Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .9
Глава 2. Материалы и методы исследования .43
Глава 3. Результаты исследований 55
Глава 4. Обсуждение 83
Выводы 93
Практические рекомендации 94
Список литературы .
Обзор литературы
Особое внимание следует уделить ХСН с сохраненной ( 50%) ФВ ЛЖ, вызывающей в амбулаторной практике наибольшие сложности. У лиц, обратившихся к терапевту или кардиологу с жалобами на дыхательный дискомфорт и утомляемость возможны как гипо-, так и гипердиагностика ХСН-СФВ, объективные критерии диагноза которой продолжают обсуждаться [109]. Традиционно ХСН ассоциируют с систолической дисфункцией ЛЖ, которую обычно оценивают по его фракции выброса. Однако у части больных признаки недостаточности кровообращения отмечают при незначительно измененной или даже нормальной систолической функции ЛЖ, о чем было сказано еще в 1983 г. Н. Echeverria [106].
Определение диастолической дисфункции подразумевает неспособность левого желудочка принимать объем крови, достаточный для поддержания адекватного сердечного выброса при нормальном среднем давлении в легочных венах (менее 12 мм рт.ст.) [88]. Сниженное наполнение ЛЖ без компенсаторного повышения давления в левом предсердии (ЛП) ведет к уменьшению ударного объема и развитию застойной сердечной недостаточности [33].
В настоящее время распространенность ХСН-СФВ в общей популяции пациентов с ХСН достигает 40-55% [86,103,104], а в нашей стране по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН -73% и более [8]. Обычно в качестве «точки разделения» используют следующие значения ФВ ЛЖ: 40 % – очевидно сниженная; 40–50 % – «серая зона»; 50 % – сохраненная ФВ ЛЖ [12]. Действующие рекомендации рабочей группы Европейского общества кардиологов (2012) рассматривают в качестве пограничных значений ФВ 45-50%. Указанный критерий выбран в связи с резким ухудшением прогноза жизни больных с ФВ 40% независимо от этиологии [76].
ХСН-СФВ имеет относительно лучший прогноз, чем ХСН с низкой ФВ: уровень годичной летальности составляет 5-12% против 15-30% соответственно [137]. Однако если смертность пациентов с ХСН с низкой ФВ ЛЖ согласно современным данным снижается, то у пациентов с ХСН-СФВ - из года в год остается на одном уровне, что может быть связано с отсутствие эффективных средств лечения ХСН-СФВ [3,47].
В то же время ряд авторов в своих работах говорят о развитии неблагоприятных исходов в равной степени как при СН с низкой, так и с сохранной ФВ ЛЖ. Так в одном из исследований больные ХСН с ФВ ЛЖ 50% имели практически одинаковую смертность по сравнению с пациентами с ФВ ЛЖ 40 % (R.S. Bhatia et al., 2006) [32]. Важный акцент учеными был сделан на большую распространенность ХСН-СФВ среди лиц пожилого возраста и женщин, страдающими ФП и артериальной гипертонией (АГ), причем перенесенный ранее инфаркт миокарда встречался у данной категории значительно реже, чем у пациентов с систолической дисфункцией. Для установления диагноза ХСН-СФВ наряду с симптомами ХСН и наличием нормальной или незначительно сниженной ФВ необходимо объективное подтверждение диастолической дисфункции: аномального расслабления, наполнения, растяжимости (податливости) или жесткости ЛЖ. Необходимо подчеркнуть, что «диастолическая дисфункция I типа», выявленная при «обычной» допплерэхокардиографии, не может рассматриваться и в качестве критерия диагноза ХСН и объяснять жалобы пациента на одышку, поскольку соответствует нормальному давлению в левых полостях сердца и является вариантом нормы для пожилых людей. Таким образом, ХСН-СФВ всегда включает диастолическую дисфункцию ЛЖ, но наличие диастолической дисфункции миокарда не всегда свидетельствует о наличии ХСН [5]. «Золотым стандартом» диагностики ХСН является катетеризация полостей сердца, позволяющая измерить давление заклинивания легочных капилляров, параметры активного расслабления и жесткости миокарда. В повседневной практике инвазивные методы неприменимы, поэтому наибольшее значение принадлежит ЭхоКГ и МНУП [118]. В 2007 г. рабочей группой Европейского общества кардиологов были предложены алгоритмы, как для верификации, так и для исключения ХСН-СФВ, которые используются и в настоящее время (рисунки 1,2) [107].
В связи с малой специфичностью симптомов ХСН, а чаще всего это одышка и/или утомляемость, и Европейские, и Российские клинические рекомендации указывают на необходимость исключения некардиальной патологии как их возможной причины, и в первую очередь – патологии дыхательной системы. Вместе с тем, на практике этим достаточно часто пренебрегают, особенно у пациентов пожилого возраста и лиц с указаниями на любую (причем не всегда подтвержденную) сердечно-сосудистую патологию, включая артериальную гипертонию, считая, что у них apriori имеется сердечная недостаточность.
Материалы и методы исследования
Согласно последним руководствам по диагностике и лечению ХСН решающим фактором, который определяет дальнейший прогноз пациента с данным заболеванием, является правильный выбор группы используемых препаратов, соответствие их принципам доказательной медицины и адекватность доз. Несоблюдение рекомендаций, в свою очередь, может усугублять течение ХСН и приводить к ее декомпенсации.
За последние 20 лет произошли существенные достижения в области фармакотерапии ХСН благодаря применению нейрогуморальных модуляторов. Тем не менее, ряд исследований показывают, что немалая часть больных, наблюдающихся в амбулаторных условиях с диагнозом «ХСН», не получает адекватного лечения. Так, результаты IMPROVEMENT (2000), SHAPE (2003) и отечественной программы «ЭПОХА-О-ХСН» (2002) демонстрируют недостаточную осведомленность врачей первичного звена о ХСН, и, как следствие этого, «недолечивание» пациентов с данным заболеванием основными группами препаратов [4,41,122,2]. Врачи общей практики чаще используют диуретики для устранения симптомов ХСН, нежели иАПФ и АРА II, а при ее декомпенсации у пациентов с синусовым ритмом - дигоксин, в то время как специалисты добавляют или увеличивают дозу АМКР [78,121]. Среди последних исследований, посвященных анализу качества лечения ХСН в амбулаторных условиях следует отметить программы OPTIMIZE-HF и FUTURE survey, в которых анализировалась медикаментозная терапия пациентов в течение 12 месяце после выписки из стационара [58,45]. По результатам первой программы (21149 пациентов с ХСН-СФВ и 20118 пациентов с ХСН с низкой ФВ ЛЖ) на момент выписки из стационара и к концу наблюдения частота назначения больным -АБ составила 78% и 86%, рекомендованных -АБ -56% и 68%, иАПФ/АРА II - 84% и 82%, варфарина -53% и 58%, статинов - 39% и 44%, АМКР - 11% и 20% соответственно.
В программе FUTURE survey также продемонстрировано увеличение частоты назначения, преимущественно, рекомендованных -АБ и АРА II, в то время как иАПФ при модификации лечения после стационара отменяли пациентам чаще чем добавляли, объясняя это возможными побочными эффектами. В этом же исследовании уделили внимание достижению целевых доз нейрогуморальных модуляторов. Так, несмотря на увеличение частоты назначения комбинации -АБ и иАПФ/АРА II почти в три раза, лишь 20% больных с низкой ФВ ЛЖ, получающих сочетание данных групп препаратов, смогли достичь целевых доз.
В другом ретроспективном исследовании (Dahlstrom U. Et al., 2009) говорится о том, что большинство пациентов с ХСН получают блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (74%) и значительно реже - -АБ (68%) с отсутствием разницы между полами и ФК ХСН, при этом лишь 37% и 31% из них получают 50% от рекомендуемой целевой дозы иАПФ/АРА II и -АБ соответственно. Причинами отказа от приема препаратов в данной программе лишь в 7% случаев для иАПФ/АРА II и в 5% - для -АБ были побочные эффекты, в остальном - неизвестные факторы, в т.ч. и отмена врачом по необъяснимой причине. Только 42% пациентов получали комбинацию иАПФ/АРА II и -АБ, и лишь 6% из них достигали 100% от рекомендуемой дозы. ЧСС 80 уд/мин была зарегистрирована у 62% больных, несмотря на прием -АБ. Из 48% пациентов с ФП, только 28% получали варфарин [48].
Соблюдение принципов лечения ХСН согласно рекомендациям является мощным предиктором уменьшения числа госпитализации на практике.
Особое внимание заслуживают пациенты с низкой ФВ ЛЖ, т.к. качественная фармакотерапия ХСН связана с улучшением прогноза данной категории больных. Тем не менее, исследования, посвященные проблемам качественного лечения пациентов с систолической дисфункцией, также сообщают о недостаточно оптимальном лечении данной патологии в амбулаторной практике.
Ученые Stork S. еt al. (2008 г.) проанализировали фармакотерапию ХСН с низкой ФВ ЛЖ в клинической практике и степень влияния ее качества на исход заболевания с помощью показателя GAI (Guideline Adherence Indicator): GAI-3 (иАПФ/АРА, -АБ, АМКР) и GAI-5 (в дополнении с диуретиками и СГ). Выяснилось, что 74% больных с низкой ФВ ЛЖ принимали иАПФ/АРА, а 63% - -АБ (в 97% случаев рекомендованные -АБ). Назначения иАПФ/АРА или АБ уменьшались с увеличением ФК ХСН по NYHA, возраста и появлением побочных действий препаратов. Большая приверженность к лечению была у пациентов, получивших рекомендации в стационаре, а также наблюдающихся амбулаторно у кардиолога. Оба показателя GAI-3 (67%) и GAI-5 (75%) продемонстрировали тесную связь с тяжестью ХСН. Применение комбинаций препаратов (GAI-3 или GAI-5) в зависимости от клинической ситуации увеличивали продолжительность жизни больных ХСН. Кроме того, возможности реализации основных принципов лечения уменьшались с возрастом и числом коморбидной патологии, в то время как пол не повлиял на качество лечения [129].
Результаты исследований
Пациентка С., 60 лет, обратилась к кардиологу поликлиники 23.12.2010 г. При первичном осмотре предъявляла жалобы на периодическое чувство нехватки воздуха при ходьбе и в покое при неблагоприятных метеоусловиях, подъемы АД до 200/100 мм.рт.ст., отеки лодыжек, эпизоды болей в области сердца колющего характера без четкой связи с физической нагрузкой, сердцебиения, общую слабость. Длительность жалоб – около 10 лет. В анамнезе: В течение 15 лет страдает артериальной гипертензией с АД макс. 200/100 мм.рт.ст. при привычном АД – 130/80 мм.рт.ст. Несколько лет по биохимическому анализу крови регистрируется дислипидемия с уровнем общего холестерина до 8 ммоль/л и липопротеидами низкой плотности – до 4 ммоль/л. В 2000 г. выявлен аутоиммунный тиреоидит.
Лекарственная терапия на момент визита: лозартан 50 мг/сут в комбинации с гидрохлротиазидом 12,5 мг/сут., нерегулярно – симвастатин 10 мг.
При объективном исследовании: степень одышки по шкале British Medical Research Council – 2 степень, по стандартизированного опроснику на ГВС – 46 баллов. ИМТ – 30 кг/м, объем талии – 88 см. АД 150/90 мм.рт.ст., ЧСС 76 уд/мин, в легких – дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют, отеков нет. SpО2 98%.
В поликлинике были проведены исследования: ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС 75 уд/мин, электрическая ось сердца горизонтальная, одиночная желудочковая экстрасистолия, сглажены з. Т в отведениях II, III, aVL, V1-V4, индекс Соколова-Лайона – 11 мм, корнельский вольтажный индекс – 6 мм;
Общий и биохимический анализы крови: гемоглобин 112 г/л, эритроциты – 4,0 х 10 /л, общий холестерин – 6,6 ммоль/л, липопротеиды низкой плотности – 2,57 ммоль/л, триглицериды – 8,8 ммоль/л, СКФ – 79,2 мл/мин, глюкоза крови – 5 ммоль/л;
Гормоны щитовидной железы: ТТГ – 4,0 мМЕ/л, СТ3 – 4,03 пмоль/л; Рентгенография органов грудной клетки: без патологии; ФВД: ОФВ1 – 116% (норма). Пациентка направлена в окружной ДКЦ, где были проведены исследования: ЭхоКГ от 21.02.11 г.: ФВ – 73%, ИКДО – 50 мл/ м, ИОЛП – 33 мл/м, ИММЛЖ – 118 кг/м, ДД ЛЖ 1 типа, нарушений локальной сократимости не выявлено; ХМ ЭКГ от 11.02.11 г.: синусовый ритм с минимальной ЧСС 51/минуту, максимальной - 130/мин. Средняя ЧСС - 72/мин. Одиночные мономорфные желудочковые экстрасистолии до 200/сут. без связи с дыхательным дискомфортом. Сегмент ST и T без диагностически значимой динамики.
Пациентка направлена в клинику кардиологии 1 ПМГМУ им. Сеченова И.М., где были проведены исследования: ЭхоКГ от 14.03.11 г.: ФВ 61%, ИКДО – 46 мл/ м, ИОЛП – 33 мл/м, ИММЛЖ – 96 кг/м, показатели диастолической функции: E/A- 1,54, E/Em – 10,5, DT - 203 мс.; NT-ProBNP – 138 пг/мл; Эргоспирометрия от 14.03.11 г. (протокол Bruce): Метаболические единицы – 6,7 (65,6,4% от ожидаемого), максимальная ЧСС – 129 уд/мин (88% от ожидаемого), VO2peak –14,2 мл/кг/мин (101%); VO2peak/ИдМТ – 20,3 мл/кг/мин; АT – 12,6 мл/кг/мин; AТ/ИдМТ – 17,9 мл/кг/мин ; BR – 63,5%; EQCO2 - 39; PETCO2 - 25,4 мм.рт.ст., VE/VCO2 slope – 49,93. Толерантность к физической нагрузке низкая. Сегмент ST и T без диагностически значимой динамики. Реакция АД на нагрузку умеренно гипертоническая. Интерпретация результатов: Показатели VO2peak, VO2peak/ИдМТ, АТ, АТ/ИдМТ в пределах нормы, что исключает сердечно-сосудистые ограничения, а также ожирение, как причину дыхательного дискомфорта. Отмечается снижение ЧСС на пике нагрузки, дыхательного резерва и повышение VE/VCO2, что характерно для ГВС. Заключение психотерапевта: тревожные расстройства.
Окончательный диагноз: Гипертоническая болезнь II стадии 3 степени очень высокого риска. Дислипидемия IIb. Аутоиммунный тиреоидит, эутиреоз.
Назначена терапия: лозартан 100 мг/сутки, гидрохлоротиазид 12,5 мг/сутки, бисопролол 5 мг/сутки, аторвастатин 20 мг/сут, ацетилсалициловая кислота 75 мг/сутки, фенебут 250 мг/сутки (1 мес.), рекомендована дыхательная гимнастика.
Заключение: Хроническая одышка данной пациентки обусловлена психогенными причинами, в т.ч. ГВС. Показатели Тканевого Допплера по ЭхоКГ в сочетании с нормальным уровнем натрийуретических пептидов позволили исключить ХСН. После коррекции терапии в динамике состояние пациентки улучшилось, одышка беспокоит меньше, цифры АД и уровень липидного спектра достигли целевых значений.
Обсуждение клинического примера Жалобы на одышку, в т.ч. при неблагоприятных метеорологических условиях, у пациентки с гипертонической болезнью с аутоиммунным тиреоидитом в анамнезе, дислипидемией и избыточной массой тела могли быть обусловлены ХСН, гипо/гипертиреозом, преходящей ишемией миокарда, ожирением или психогенными причинами. При проведении стандартного обследования в поликлинике, при имеющихся изменениях диффузного характера без признаков ГЛЖ на ЭКГ, патологии не выявлено. Больная была направлена в окружной ДКЦ для уточнения диагноза. По ЭхоКГ выявлена умеренная ГЛЖ и ДД ЛЖ 1 типа (без указаний показателей). Согласно алгоритму исключения ХСН-СФВ пациентка нуждалась в проведении ЭхоКГ с тканевым допплером, в связи с чем была направлена в специализированное учреждение. Учитывая «серую зону» отношения максимальной скорости раннего трансмитрального диастолического наполнения ЛЖ к максимальной скорости ранней диастолической волны движения фиброзного кольца митрального клапана, был определен NT-ProBNP. Отсутствие превышения границ НУП и показателей ЭхоКГ согласно алгоритму диагностики ХСН-СФВ диагноз ХСН был исключен. Для уточнения причин одышки проведен кардиореспираторный нагрузочный тест, результаты которого с учетом заключения психотерапевта, позволили сделать вывод о имеющемся ГВС, как причине одышки у данной больной. Данных за преходящую ишемию миокарда при этом получено не было.
Обсуждение
Частота назначения нами АМКР также была выше, чем в указанном исследовании, вследствие расширения показаний к их применению в последние годы, в то время как частота применения оральных антикоагулянтов, наоборот, была ниже. В OPTIMIZE-HF варфарин принимали 58% из тех, у кого были показания, что позволяет предполагать большую приверженность приему ОАК, если они назначены в стационаре.
Следует отметить, что с появлением новых оральных антикоагулянтов практически ничего не изменилось, лишь у одного пациента варфарин заменен на ривароксабан. Те же, кто ранее отказывались от приема варфарина вместо привычного аспирина, не согласились принимать и новые ОАК, несмотря на неоднократные разъяснения о преимуществах антикоагулянтной терапии. Пациенты мотивировали свой отказ опасениями осложнений или высокой стоимостью препаратов.
Поскольку убедительные свидетельства благоприятного влияния на прогноз, подтверждающие необходимость назначения нейрогуморальных модуляторов и достижения их достаточно высоких («целевых») доз, существуют лишь для ХСН с низкой ФВ ЛЖ, нами проведен анализ назначения различных групп препаратов, достижения оптимальных доз и целевой ЧСС у этой подгруппы больных. В целом и до коррекции терапии кардиологом, частота назначения иАПФ/АРАII (88%) и -АБ (78%) больным с низкой ФВ ЛЖ была выше, чем в ряде европейских исследований конца 2000-х годов [129]. Тем не менее, имелись возможности дальнейшей оптимизации терапии, поскольку после коррекции назначение иАПФ/АРАII и рекомендованных -АБ удалось довести до 98%, а АМКР (спиронолактон) – с 66% до 93%. Хотя примерно у четверти пациентов на момент включения в исследование был диагностирован IФК ХСН, все они имели в анамнезе недавний эпизод декомпенсации с госпитализацией, и спиронолактон, назначенный в стационаре, не отменяли. Значительно более редкое применение АМКР в исследованиях 2000 годов в первую очередь связано с тем, что оно до недавнего времени было рекомендовано лишь при III и IV ФК сердечной недостаточности [13]. После исследований эплеренона существенно расширены показания к применению этого класса препаратов, что отражено в последних версиях международных и российских рекомендаций по лечению ХСН [12,94]. К сожалению, в нашем исследовании в связи с высокой стоимостью эплеренон не назначали.
При достаточно высокой исходной частоте назначения иАПФ/АРАII и -АБ их дозы были недостаточными: целевые дозы принимали соответственно 19,5 и 15%, а хотя бы половину от целевых доз – чуть более половины пациентов. В результате титрации нам удалось повысить частоту достижения целевых доз иАПФ/АРАII до 51%, а как минимум 50% от целевой дозы – до 68%. Целевые дозы рекомендованных -АБ достигнуты у 44%, а дозы 50% целевых – у 68% пациентов. Более важным показателем адекватности терапии бета-адреноблокаторами является то, что ЧСС 70 при синусовом ритме и 80 уд. в мин при ФП достигнута у 83% пациентов (исходно – у 44%). Большая частота достижения ЧСС 70 уд. в мин была обусловлена, в том числе, добавлением ивабрадина у 23% пациентов с синусовым ритмом.
Комбинация иАПФ/АРАII+-АБ была назначена нами 95%, а иАПФ/АРАII+-АБ +АМКР – 88% больных. Вместе с тем, лишь в 44% случаев в конечном итоге была назначена оптимальная терапия из трех нейрогуморальных модуляторов с целевой ЧСС и целевой дозой иАПФ/АРАII, и в 49% - с дозой иАПФ/АРАII50% целевой. Несмотря на это, все вышеуказанные показатели, достигнутые в результате упорной целенаправленной титрации доз, значительно превышают результаты, полученные в ретроспективном исследовании U. Dahlstrom et al. (2009).
Недостижение целевых доз и, в единичных случаях, отмена препаратов, были обусловлены артериальной гипотонией (39,0%), бронхообструкцией (12,2%), брадикардией (17,0%), снижением СКФ (2,4%), гиперкалиемией (4,9%) и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (4,9%). Согласно данным литературы, частота коморбидной патологии, затрудняющей фармакотерапию ХСН с низкой ФВ возрастает с возрастом и тяжестью ХСН [72]. В нашей небольшой когорте пациентов факторы, ограничивающие подбор лечения, определялись независимо от возрастной группы и ФК ХСН.
В целом же на фоне терапии САД существенно снижалось, главным образом, у пациентов с ХСН с ФВ 45% за счет изначально более высоких цифр. У них же более значимо возрастал уровень калия плазмы крови. Уровень креатинина возрастал у всех пациентов, однако средние показатели калия и креатинина не превышали нормальных значений.
Помимо лекарственных препаратов, для улучшения выживаемости пациентам с ФВ 35% может быть показана имплантация кардиовертора-дефибриллятора или устройства сердечной ресинхронизирующей терапии. Среди наших пациентов у 7 имелись показания к ИКД, однако лишь в одном случае это выполнено. В 5 случаях из остальных 6 пациенты отказывались от вмешательства.
В задачи данной работы не входило изучение влияния терапии на исходы заболевания или состояние пациентов. Тем не менее, за время наблюдения, составившее в среднем 22,7+7,8 мес, можно отметить положительную динамику функционального класса ХСН после оптимизации терапии, в основном за счет перехода пациентов из III во ПФК. Умерло за этот период 9 (9,7%) пациентов. Для сравнения: в исследовании SHIFT за такой же срок умерло 17% пациентов со сниженной ФВ, получавших оптимальную терапию [130], а в исследовании ТОРСАТ за 3,3 года - 14,6% пациентов с ХСН
