Введение к работе
Актуальность проблемы
Легочная гипертензия (ЛГ) – тяжелое заболевание, которое характеризуется прогрессирующим повышением легочного сосудистого сопротивления, развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибелью пациентов. В последние годы исследователи уделяют большое внимание патологическим состояниям, которые приводят к повышению давления в легочной артерии. Это связано с неясностью этиологии и патогенеза, многообразием клинических форм легочной гипертензии, ее поздней диагностикой, трудностями терапии и неутешительным прогнозом данного состояния: продолжительность жизни при ЛГ сопоставима с таковой при ряде онкологических заболеваний. Распространенность ЛГ составляет от 2.4 до 15, а по последним данным - от 15 до 50 человек на 1 миллион взрослого населения (Humbert et al., 2006; Peacock et al., 2007). Хотя в последние годы отмечается отчетливая тенденция к росту распространенности ЛГ в пожилом возрасте, среди пациентов преобладают лица молодого трудоспособного возраста.
До настоящего времени процессы, играющие ключевую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ, изучены не полностью. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия с дисбалансом вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов и вазоконстрикции. (Rubin et al., 2005) Освобождение хемотаксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышечных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием - тромбоксана и ингибитора тканевого активатора плазминогена - трансформирует состояние легочного сосудистого русла из обычного в прокоагулянтное и способствует развитию тромбоза in situ. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. При этом патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки и различные типы клеток – эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции усиливается образование компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин. Воспалительные клетки и тромбоциты также играют существенную роль в развитии ЛГ. В плазме крови больных с ЛГ повышены уровни провоспалительных цитокинов, в тромбоцитах нарушается метаболизм серотонина. (Herve P. et al. 1999).
Роль провоспалительных и противовоспалительных факторов и маркеров интенсивности воспалительного ответа в формировании синдрома ЛГ изучена недостаточно. Практически нет данных о роли хемокинов, ростовых факторов и молекул клеточной адгезии. Мало изучено значение клеточного и гуморального компонента иммунного статуса. До сих пор при различных формах ЛГ не проводилось сравнительного исследования состояния систем, регулирующих тонус легочных сосудов (ренин-ангиотензин–альдостероновой [РААС], симпатоадреналовой [САС]), при различных формах ЛГ, степени их вовлеченности в патогенез этих форм, ни, тем более, их взаимосвязи с воспалительной компонентой повреждения сосудов у данных больных. Это касается веществ, непосредственно секретируемых измененным эндотелием и оказывающих как повреждающее (эндотелин-1, тромбоксан), так и возможное протективное влияние при ЛГ (система натрийуретических гормонов, оксид азота, простациклин), а также их взаимосвязи с воспалительным компонентом повреждения сосудов. (Voelkel N. et. al. 2007).
Недостаточность имеющихся данных, отсутствие ясной картины патологических процессов при различных формах ЛГ повлекли за собой необходимость уточнить механизмы, участвующие в воспалительном поражении сосудов легких, а также поддерживающие и противостоящие развитию данного состояния. Все вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения проблемы патогенеза различных форм ЛГ в сопоставлении с клинической картиной заболевания.
Цель исследования: сравнительное изучение роли воспалительных механизмов в патогенезе различных форм легочной гипертензии.
Задачи исследования.
-
Изучить связь между тяжестью клинического состояния и особенностями развития заболевания, функциональными и морфологическими характеристиками сердечно-легочной системы при идиопатической ЛГ (ИЛГ) и при вторичной ЛГ (ВЛГ), развившейся на фоне системной склеродермии (СС), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА).
-
Оценить выраженность воспалительного ответа, в том числе, уровни различных групп цитокинов, хемокинов, молекул клеточной адгезии (фракталкин, VCAM и др.), ростовых факторов, компонентов системы комплемента) у пациентов с ИЛГ и с ВЛГ.
-
Изучить иммунный статус по показателям клеточного и гуморального иммунитета, функционального состояния фагоцитов, уровню различных классов иммуноглобулинов в указанных группах больных.
-
Оценить степень дисфункции эндотелия по уровню эндотелина-1, тромбоксана В2, 6-кетопростагландина F1 (метаболита простациклина) и оксида азота (NO) при различных формах ЛГ.
-
Исследовать функциональное состояние систем нейрогуморальной регуляции кровообращения по показателям РААС (ренин, ангиотензин I, ангиотензин II, активность ренина плазмы), САС (адреналин, норадреналин) и системы натрийуретических гормонов у пациентов указанных групп.
-
Исследовать взаимодействие клинических проявлений, маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции и показателей функционального состояния РААС, САС и системы натрийуретических гормонов у больных с различными формами ЛГ для уточнения их роли в развитии ЛГ.
Научная новизна: в результате выполнения данной работы получен ряд новых приоритетных результатов. Разработано новое научное направление в кардиологии и смежной с ней области иммунологии: исследовано состояние иммунной и нейрогуморальной систем регуляции в патогенезе различных форм ЛГ. В настоящей работе с новых позиций и на основе комплексного подхода с привлечением самых современных методов исследования впервые дана сравнительная развернутая характеристика широкого спектра воспалительных и иммунологических маркеров, включая провоспалительные и противовоспалительные цитокины, хемокины, маркеры интенсивности воспаления, ростовые факторы и молекулы клеточной адгезии, у пациентов с идиопатической и вторичной ЛГ. Изучено соотношение и взаимодействие факторов, оказывающих повреждающее и защитное действие на сосудистое русло легких, включая состояние функции эндотелия, ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатоадреналовую системы и натрийуретические пептиды.
Впервые детально исследовано состояние клеточного и гуморального иммунного статуса и его роль в патогенезе различных форм ЛГ. Получены новые данные о гетерогенных особенностях клинических проявлений болезни, включая показатели гемодинамики, переносимость физической нагрузки и другие параметры, в зависимости от биохимических и иммунологических характеристик и особенностей воспалительного процесса при различных формах ЛГ.
Результаты исследования позволяют говорить о значимой роли воспаления в патогенезе ЛГ и значении пусковых воспалительных механизмов в развитии патобиологических изменений сосудистой стенки малого круга кровообращения и связанных с ними функциональных характеристиках клинического состояния больных ЛГ. Результаты работы позволяют уточнить важные звенья патогенеза и их особенности при различных формах ЛГ и предложить направления разработки новых подходов к их лечению.
Практическая значимость: в результате проведенных нами исследований получена новая информация о роли воспалительных факторов формировании ЛГ, их значимости в ремоделировании легочного сосудистого русла и миокарда при данной патологии. Показано, что пациенты с различными формами ЛГ имеют различный иммунологический статус, что в дальнейшем позволит уточнить диагностические алгоритмы ЛГ и разработать новые подходы к лечению её форм. Обосновано значение исследования ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой систем и натрийуретических пептидов для оценки состояния сердечной недостаточности при ЛГ. Предложено обоснование для определения уровня тромбоксана и простациклина для оценки уровня дисфункции эндотелия. Обосновано практическое использование комплекса воспалительных, иммунологических и иных маркеров как для диагностики ЛГ (фракталкин, ИФН-g), так и для дифференциальной диагностики различных форм ЛГ (IL–1, IL–6, ФНО-а и NT–proBNP).
Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в практику научной деятельности отдела системных гипертензий НИИ кардиологи им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития, секции ВНОК по легочной гипертензии, а также в региональных центрах по изучению легочной гипертензии (Казань, Ростов-на-Дону, Волгоград, Новосибирск).
Апробация работы. Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета НИИ клинической кардиологи им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития 29 июня 2010 г. Работа рекомендована к защите. Результаты работы доложены и обсуждены на следующих российских и международных конференциях и конгрессах: Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008, 2009, 2010 г.г.); Российском национальном конгрессе пульмонологов (Москва, 2006 г., Казань, 2007г.); Конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Ташкент, 2005 г.); I Евразийском конгрессе кардиологов (Астана, 2009 г,); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010 г.); Российском съезде терапевтов (Москва, 2008, 2009 гг.); Всероссийским конференциям по артериальной гипертонии (Москва, 2006, 2008, 2010 гг.; Казань, 2007 г., Волгоград, 2009 г.); Всероссийской конференции «Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» и сессии ФГУ РКНПК (Москва, 2010 г.); 16-м, 18-м и 19-м Европейских съездах по гипертензии (Мадрид, 2006; Берлин, 2008; Милан, 2009 гг.), съездах Американского общества гипертензии (Нью-Йорк, 2007; Нью-Орлеан, 2008 г.).
Публикации. Результаты проведенной работы отражены в 30 научных публикациях ( 13 статей и 17 тезисов, 15 из них за рубежом).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на ___ страницах машинописного текста, иллюстрирована ____ таблицами и ____ рисунками. Список литературы включает ____ источников (___ отечественных, ____ зарубежных). Вклад соавторов отражен в публикациях по теме диссертации. Всем коллегам автор выражает благодарность за участие в совместных работах.
Похожие диссертации на Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии
