Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 12
ГЛАВА 2. Материалы и методы. 43
2.1. Дизайн исследования 43
2.2. Общая характеристика больных 46
2.3. Методы исследования больных 47
2.4. Методы статистической обработки результатов исследования. 50
ГЛАВА 3. Результаты исследования 51
3.1. Переносимость метопролола и причины исключения из исследования 51
3.2 .Данные обследования пациентов до терапии метопрололом 52
3.2.1. Показатели толерантности к физической нагрузке, ФК и гемодинамические показатели до лечения метопрололом 52
3.2.2. Показатели сегментарной сократимости желудочков по данным РВГ до лечения метопрололом 54
3.3..Динамика исследуемых показателей на фоне терапии метопрололом за 6 месяцев наблюдения 56
3.3.1. Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и ЭХО-КГ показателей на фоне лечения метопрололом 56
3.3.2. Динамика показателей систолической и диастолической функции желудочков по данным РВГ на фоне терапии метопрололом . 58
3.3.3. Динамика сегментарной сократимости желудочков на фоне терапии метопрололом 60
3.4. Динамика исследуемых показателей у больных в зависимости от этиологии ХСН на фоне терапии метопрололом за 6 месяцев наблюдения 62
3.4.1. Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и Эхо-КГ показателей на фоне терапии метопрололом у пациентов с ИБС и ДКМП 63
3.4.2. Динамика систолических и диастолических показателей желудочков по данным РВГ у больных с ИБС и ДКМП на фоне терапии метопрололом 64
3.4.3. Динамика сегментарной сократимости желудочков у больных ИБС и ДКМП на фоне терапии метопрололом 65
3.5. Динамика показателей ремоделирования на фоне терапии метопрололом за 6 месяцев наблюдения при наличии и отсутствии в фоновой терапии ИАПФ 69
3.5.1. Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и ЭХО-КГ- показателей на фоне терапии метопрололом у больных в зависимости от фоновой терапии 70
3.5.2. Динамика систолической и диастолической функции желудочков по данным РВГ на фоне терапии метопрололом у больных в зависимости от фоновой терапии 72
3.5.3 Динамика исследуемых показателей у больных ИБС и ДКМП в зависимости от фоновой терапии на фоне лечения метопрололом 74
3.6. Дальнейшая динамика показателей ремоделирования за месяцев наблюдения 78
ГЛАВА 4.Обсуждение.
Выводы 101
Практические 102
Рекомендации
Список 103
Литературы
- Показатели толерантности к физической нагрузке, ФК и гемодинамические показатели до лечения метопрололом
- Динамика показателей систолической и диастолической функции желудочков по данным РВГ на фоне терапии метопрололом
- Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и Эхо-КГ показателей на фоне терапии метопрололом у пациентов с ИБС и ДКМП
- Динамика сегментарной сократимости желудочков у больных ИБС и ДКМП на фоне терапии метопрололом
Введение к работе
В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем здравоохранения во всем мире. Распространенность клинически выраженной сердечной недостаточности в популяции составляет не менее 2 %, а в старшей возрастной группе (возраст более 65 лет) ХСН встречается у 6-10 % обследованных и является самой частой причиной госпитализаций. Особое значение ХСН обусловлено ее крайне неблагоприятным прогнозом: летальность больных ХСН достигает 20-30 % по данным Европейского Общества кардиологов [54, 56]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этого заболевания, более половины пациентов умирает в течение 5 лет с момента постановки диагноза, а среди больных тяжелой ХСН половина умирает уже в течение первого года. Своевременная диагностика, подбор наиболее адекватной терапии, замедление прогрессирования и улучшение дальнейшего прогноза является задачей многих современных исследований.
Современная нейрогуморальная концепция патогенеза ХСН определила важную роль нейрогуморальных модуляторов (в частности, бета-блокаторов (ББ)) в терапии ХСН. В крупных многоцентровых исследованиях была доказана способность метопролола, карведилола и бисопролола улучшать прогноз, достоверно снижать общую и сердечнососудистую смертность и уменьшать число госпитализаций у пациентов со II-IV классом ХСН (по NYHA) [89, 120, 21, 9]. Также было показано благоприятное влияние ББ на процессы ремоделирования левого желудочка и глобальную сократимость миокарда. Регионарная сократимость, однако, была изучена недостаточно. По мнению многих авторов, возможность воздействия на ремоделирование и, соответственно, эффект лечения нейрогуморальными модуляторами, в том числе ББ, зависит от наличия и объема жизнеспособного миокарда.
Во многих исследованиях неоднократно предпринималась попытка
изучить влияние ББ, в частности метопролола, на толерантность к
физической нагрузке у больных ХСН. Полученные результаты оказались противоречивы [123, 90].
По-прежнему недостаточно изученным остается вопрос о влиянии длительной терапии ББ на диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ), тогда как диастолическая дисфункция практически всегда сопутствует нарушению систолической функции ЛЖ. Многие авторы считают, что именно диастолические расстройства ответственны за тяжесть декомпенсации сердечной деятельности и выраженность клинических проявлений ХСН [138].
В связи с существенным значением правых отделов сердца в
механизмах компенсации и прогрессирования ХСН исследование
систолической и диастолической функции правого желудочка (ПЖ)
представляется важным для оценки клинического состояния и прогноза
больных. В ряде исследований показано, что при застойной ХСН функция
ПЖ в большей степени связана с толерантностью к физической нагрузке,
чем функция ЛЖ [10, 160, 98]. Именно со снижением фракции выброса (ФВ)
ПЖ ниже 40 % связывают переход больных в IV ФК [133]. В то же время у
больных с ХСН с низкой ФВ ЛЖ и резко сниженной толерантностью к
физической нагрузке сохраненная функция ПЖ является надежным
предиктором выживания [160]. Возможности Эхо-КГ не позволяют
полностью визуализировать ПЖ, поэтому для изучения его функции
представляется целесообразным применение радионуклидной
вентрикулографии (РВГ). Вопрос о влиянии длительной терапии ББ на функцию правого желудочка остается мало изученным, так как исследований в этой области проведено не было.
Таким образом, остается ряд неизученных вопросов в сфере
применения ББ у больных ХСН. По-прежнему, не изучено влияние терапии
ББ на диастолическую функцию и регионарную сократимость миокарда ЛЖ.
Противоречивыми остаются данные о влиянии ББ на толерантность к
физической нагрузке у больных ХСН на фоне ИБС и ДКМП. Не определены
зависимости между показателями систолической и диастолической функции ЛЖ и толерантностью к физической нагрузке. Практически не проведено исследований, которые бы отражали роль правого желудочка в развитии ХСН и влиянии на его функцию терапии ББ.
В настоящее время применение ББ входит в стандарт терапии у больных ХСН. Последние исследования доказали, что ББ превосходят другие нейрогуморальные модуляторы (ИАПФ, ингибиторы рецепторов ангиотензина, спиронолактон) по влиянию, как на смертность, так и на показатели ремоделирования [105, 141]. Вместе с тем их применение рекомендовано только в добавлении к ИАПФ. Однако существует большая группа больных, которые не переносят или имеют противопоказания к приему ингибиторов АПФ. У ряда пациентов, особенно с выраженной тахикардией, возможно, более целесообразно начинать терапию нейрогуморальными модуляторами не с ИАПФ, а с ББ. В связи с этим, вопрос о возможности назначении таким пациентам ББ в качестве препаратов первого выбора для терапии ХСН остается достаточно актуальным. Несколько проведенных исследований показали, что прием ББ не только в сочетании с ИАПФ, но и без них приводит к обратному развитию ремоделирования ЛЖ, чего не наблюдается при приеме ИАПФ без ББ [105, 141]. Уменьшение выраженности ремоделирования ЛЖ сопровождается снижением частоты госпитализаций и смертности при ХСН..
Одним из препаратов, убедительно улучшающих прогноз и
самочувствие больных с ХСН, является селективный ББ метопролола
сукцинат в таблетках с контролируемым высвобождением. Его
эффективность и безопасность у больных ХСН была доказана в ряде
исследований, в частности в крупном рандомизированном исследовании
MERIT-HF. Под влиянием длительной терапии метопрололом смертность от
сердечно-сосудистых причин снизилась в среднем на 38 %, от
прогрессирующей сердечной недостаточности - на 49 %, а риск внезапной
смерти снизился на 41%. Таким образом, в отличие от обычной формы
метопролол в таблетках с контролируемым высвобождением способен достоверно снижать смертность от любых и сердечно-сосудистых причин у больных ХСН.
В настоящее время до конца не изученными остаются механизмы положительного влияния препарата на процессы ремоделирования, диастолическую функцию левого желудочка и другие аспекты, определяющие плохой прогноз пациентов с ХСН. Исследование этого вопроса поможет глубже понять взаимосвязи между различными параметрами систолической и диастолической функции левого и правого желудочка на фоне терапии метопрололом и, возможно, позволит расширить возможности использования препарата для лечения больных ХСН.
Цель исследования: изучить влияние длительной терапии метопролола сукцинатом на показатели ремоделирования, систолическую и диастолическую функцию левого и правого желудочков у больных с хронической сердечной недостаточностью
Задачи:
Оценить влияние длительной терапии метопрололом на функциональный класс (ФК) ХСН и физическую работоспособность больных
Изучить особенности ремоделирования правого и левого желудочков, их взаимосвязь и динамику на фоне терапии метопрололом
Изучить динамику регионарной сократимости желудочков и оценить ее взаимосвязь с показателями глобальной сократимости
Сопоставить динамику показателей систолической и диастолической функции желудочков под влиянием терапии метопрололом у больных с ХСН ишемической и неишемической этиологии
5. Сопоставить влияние терапии метопрололом без ингибиторов АПФ и в комбинации с эналаприлом на показатели ремоделирования, систолической и диастолической функции желудочков
Научная новизна
Впервые изучено влияние длительной терапии метопрололом на различные аспекты ремоделирования: показатели сократимости и диастолической функции правого и левого желудочков с помощью РВГ в сочетании с исследованием толерантности к физической нагрузке у больных ХСН.
Впервые оценена регионарная сократимость миокарда левого и правого желудочков на фоне длительной терапии метопрололом у больных ХСН и определена ее связь с показателями глобальной сократимости.
Впервые оценены гемодинамические эффекты и влияние на ремоделирование длительной терапии метопрололом без ингибиторов АПФ у больных ХСН.
Практическая ценность исследования
Показано, что у больных с ХСН в стабильном состоянии при непереносимости ИАПФ возможно назначение метопролола без них, поскольку такая терапия безопасна и ее эффекты в отношении толерантности к физической нагрузке и показателей ремоделирования и функции желудочков сходны с эффектами комбинированной терапии метопрололом с ИАПФ.
Установлено, что статистически значимые изменения ремоделирования и толерантности к физической нагрузке выявляются через 3 месяца после начала терапии метопрололом, что важно для оценки эффективности терапии.
Показано, что у больных с ХСН необходимо комплексное изучение
глобальной и регионарной сократимости с помощью РВГ, поскольку этот
метод позволяет четко визуализировать и оценивать показатели сократимости и диастолической функции левого и, особенно, правого желудочка.
Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Апробация диссертации: Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании Кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета, Кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППО, Отдела кардиологии НИЦ и клиники кардиологии ММА им. И. М. Сеченова 30 декабря 2003 года. Материалы исследования были представлены на 1 Российской научно-практической конференции «В грядущем столетии к новому качеству жизни больных ишемической болезнью сердца» (Москва, 2000), Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2003).
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 35 отечественных и 131 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками и 24 таблицами.
Показатели толерантности к физической нагрузке, ФК и гемодинамические показатели до лечения метопрололом
Кроме того, эффективность карведилола изучалась в крупном плацебо-контролируемом исследовании CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction) у 1959 пациентов в остром периоде инфаркта миокарда и фракцией выброса не более 40%. Было показано, что добавление карведилола к стандартной терапии ИАПФ и диуретиками более выражено, но недостоверно, снижало общую и сердечно-сосудистую смертность. Достоверных различий в обеих группах больных при оценке первичной конечной точки не наблюдалось [119].
В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BEST (Beta-blocker Evaluation Survival Trial) изучалась эффективность и безопасность буциндолола (бекстра) у 2800 больных с ХСН III-IV ФК и ФВ не более 35%, находящихся также на стандартной терапии [127]. Предполагалось, что исследование будет длиться в течение 18 месяцев. Однако исследование было досрочно прекращено, так как не было отмечено значительного снижения смертности при лечении буциндололом. При анализе результатов было выяснено, что препарат вызывал недостоверное снижение общей смертности (примерно на 10%) и достоверное снижение смертности от сердечно-сосудистых причин (12,5%). Общее число случаев смерти и трансплантации снизилось на 10,3%, что недостоверно отличалось от контрольной группы.
Проведенные исследования убедительно доказывают, что три ББ (карведилол, ретардная форма метопролола сукцинат и бисопролол), будучи добавленными к стандартной терапии, улучшают отдаленный прогноз жизни у больных ХСН, снижая как смертность от прогрессирования ХСН, так и повышенный риск внезапной сердечной смерти, если препараты используются в аккуратно титруемых дозах от самых маленьких до максимально переносимых, на которые отвечает пациент. Чтобы получить ответ на вопрос, в какой мере влияние ББ на отдаленный прогноз у больных ХСН определяется их фармакологическими свойствами, было проведено многоцентровое рандомизированное исследование COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial), цель которого заключалась в прямом сравнении эффективности и переносимости карведилола и метопролола при длительной терапии больных ХСН. Достоверных различий в эффекте двух препаратов получено не было, хотя авторы отмечали более существенное воздействие карведилола на одну из конечных точек- смертность от любых причин [100]. Нужно отметить, что в данном исследовании, использовалась короткодействующая форма метопролола, охарактеризованная с клинической точки зрения не самым лучшим образом. Изучив данные, полученные из разных исследований, было обнаружено, что эффекты бета-блокаторов несколько различны в зависимости от этиологии ХСН. Некоторые авторы показали, что прогноз у больных ХСН ишемической этиологии несколько хуже, чем у пациентов, в анамнезе которых дилатационная кардиомиопатия [23]. Однако, следует отметить, что среди пациентов с ДКМП больше людей в возрасте до 50 лет, а также людей, которые чаще обращаются за кардиологической помощью [77]. В US Carvedilol Programme благоприятный эффект карведилола на выживаемость больных не зависел от этиологии ХСН. Процент смертности у них был примерно одинаков. Напротив, в исследованиях MERIT-HF и CIBIS-II было показано, что выживаемость у больных с ХСН неишемической этиологии практически не изменилась. Интересно, что в первом исследовании OBIS было отмечено, что препарат практически не оказывает влияния на смертность больных с ХСН ишемической этиологии, тогда как несколько улучшает выживаемость больных с ХСН неишемической этиологии. Объяснений к таким результатам пока получено не было. По-прежнему противоречивыми остаются данные относительно влияния ББ на толерантность к физической нагрузке у больных ХСН. По результатам Никитина и др. длительная терапия метопрололом приводила к достоверному повышению толерантности к физической нагрузке у больных ХСН неишемической этиологии [157]. В исследовании MDC также было продемонстрировано небольшое увеличение толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН неишемической этиологии на фоне терапии метопрололом [123]. Похожие результаты получены и у ряда других авторов [123, 40]. В то же время, недавно завершившая серия исследований с применением карведилола не подтвердила благоприятного влияния длительной неселективной бета-адреноблокады на способность больных ХСН различной этиологии к выполнению физической нагрузке [9, 90]. Похожие результаты были продемонстрированы в исследовании ANZ [9] и МОСНА [16]. Можно было бы предположить, что повышение толерантности к физической нагрузке обусловлено селективной блокадой бетаї-рецептров. Однако в исследовании PRECISE длительная терапия карведилолом вызывала повышение толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН [90]. То же показал Krum et аі. .в своих наблюдениях у больных с тяжелой ХСН [68].
Кроме того, многими исследователями было отмечено, что улучшение клинического состояния пациентов не всегда совпадает с улучшением гемодинамических показателей. По мнению ряда авторов, такие гемодинамические параметры как ЧСС, ФВ, АД, слабо коррелируют с симптомами заболевания, поэтому их улучшение может существенно не влиять на толерантность к физической нагрузке и качество жизни пациентов [58]. В связи с этим, механизм благодаря которому ББ снижают смертность так до конца и не установлен.
Динамика показателей систолической и диастолической функции желудочков по данным РВГ на фоне терапии метопрололом
Больной Е., 56 лет, наблюдался в клинике кардиологии с диагнозом ИБС, постинфарктный кардиосклероз с нарушением ритма: пароксизмальная форма мерцательной аритмии, хроническая аневризма ЛЖ, ХСН II ФК и II А стадии. Больной поступил с жалобами на усталость, одышку, возникающую при средних физических нагрузках, перебои в работе сердца. При осмотре отмечалась пастозность голеней. При аускультации в легких дыхание жесткое, хрипов нет, тоны сердца приглушены, аритмичны, ЧСС 78 уд/мин, АД 120/70 мм рт ст. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. При радионуклидной вентрикулографии было выявлено: КДО ЛЖ - 206 мл, КСО ЛЖ- 136 мл, ФВ - 34%, УО ЛЖ- 70 мл, МСН - 129 %/сек, МСИ - 123 %/сек, ССИ - 87 %/сек, наполнение за 1/3 диастолы - 17%. При суточном мониторировании ЭКГ: средняя суточная ЧСС - 79 уд/мин, единичные суправентрикулярные экстрасистолы. Расстояние, пройденное за 6 минут, составило - 480 м. Пациент получал терапию мочегонными, ИАПФ, кордароном, антиагрегантами и метопрололом. Доза метопролола сукцината к 6 месяцу составила 100 мг в сутки.
К 12 месяцу терапии самочувтевие больного улучшилось, ФК уменьшился до I, пациент стал хорошо переносить средние физические нагрузки. Расстояние, пройденное за 6 минут, увеличилось до 650м. Динамика показателей РВГ к году наблюдения была следующей: КДО ЛЖ увеличился до 328 мл, КСО ЛЖ увеличился до 216 мл, ФВ ЛЖ осталась на уровне 34%, УО возрос до 111 мл. Скоростные показатели изменились следующим образом: снизились максимальная скорость наполнения снизилась до 91 %/сек, средняя скорость изгнания до 85%/сек, несколько увеличилась максимальная скорость изгнания с 123 %/сек до 148 %/сек. Показатель наполнения за 1/3 диастолы уменьшился с 17 %до 11%. При суточном мониторировании отмечено снижение средней ЧСС с 78 до 65 в минуту. фоновой терапии ИАПФ Для оценки возможности лечения пациентов метопрололом без ингибиторов АПФ больные были разделены на две группы в зависимости от фоновой терапии. У 30 пациентов (70%) (группа «Эналаприл+метопролол») в терапию входил эналаприл на протяжении не менее 6 месяцев до включения и в ходе исследования. 13 человек (30%) (группа «Метопролол») не принимали ингибиторы АПФ до включения и в течение первых 6 месяцев исследования. У 5-ти из 13-ти пациентов этой группы отмечалась непереносимость минимальных доз различных ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (у 4-х - клинически выраженная артериальная гипотония, у 1-го больного с хронической почечной недостаточностью - значительное нарастание креатинина). Группу «Эналаприл+метопролол» составили 30 пациентов в возрасте от 35 до 76 лет (средний возраст 59,9±8,5 лет) с ХСН 1-ІЙ стадий и I-IV ФК, из них 7 женщин и 23 мужчины. Средний ФК ХСН составил 2,43±0,71. Группу «Метопролол» составили 13 пациентов в возрасте от 50 до 78 лет (средний возраст 61,1± 9,6). Средний ФК составил 2,54 ±0,50. Характеристика обеих групп представлена в таблице № 17. Группы достоверно различались по соотношению больных с наличием синусового ритма и мерцательной аритмии. По остальным показателям группы не имели статистически значимых отличий. За 6 месяцев наблюдения в обеих группах имелось достоверное улучшение ФК СН. В группе «Эналаприл+Метопролол» улучшили ФК 18 человек (60%). В группе «Метопролол» клиническое улучшение достигнуто у 9 человек (69 %). Ухудшения состояния у пациентов не отмечалось. Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и Эхо-КГ показателей представлена в таблице № 18. Таблица № 18. Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и ЭХО-КГ показателей у двух групп пациентов на фоне терапии метоп рол ол ом за 6 месяцев наблюдения По исходным показателям группы не имели статистически значимых различий. В обеих группах наблюдалось достоверное снижение суточной ЧСС и увеличение ФВ ЛЖ. Существенной положительной динамики КДО и КСО ЛЖ выявлено не было, хотя тенденция к уменьшению объемов (особенно в группе «Метопролола») имелась. Статистически значимых различий между динамикой показателей обеих групп не выявлено. Изменение функционального класса сопровождалось достоверным приростом толерантности к физической нагрузке. В группе «Эналаприл+Метопролол» количество пройденных метров за время шестиминутного теста возросло на 16 % (67 м) за 3 месяца наблюдения и на 23 % (96 м) за 6 месяцев наблюдения, в группе «Метопролол» - на 22 % (90 м) и 31 % (129 м) соответственно. Статистически значимых различий между степенью изменения толерантности к физической нагрузке не выявлено. Динамика толерантности к физической нагрузке представлена на диаграмме №5.
Динамика ФК, толерантности к физической нагрузке и Эхо-КГ показателей на фоне терапии метопрололом у пациентов с ИБС и ДКМП
ХСН по-прежнему является одной из основных проблем здравоохранения многих стран. Особое значение ХСН обусловлено ее неблагоприятным прогнозом: по данным Европейского Общества кардиологов, смертность больных с ХСН достигает 20-30 % [54]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этого заболевания, более половины пациентов умирает в течение 5 лет с момента постановки диагноза, а среди больных тяжелой ХСН половина умирает уже в течение первого года. Поэтому важной задачей многих современных исследований является идентификация пациентов повышенного риска смерти, совершенствование методов прогнозирования течения, заболевания и оптимальный? выбор терапии для конкретного пациента.
В последние два десятилетия общепринятой стала нейрогуморальная модель патогенеза [152]. Согласно этой модели ключевую роль в развитии ХСН играет гиперактивация двух основных компонентов прессорного звена системы нейрогормональной регуляции - ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой (САС). Поэтому влияние на эти два компонента было признано определяющим в лечении больных ХСН. Ингибиторы АПФ рекомендованы Европейским обществом; кардиологов к применению в качестве препаратов первого выбора в лечении больных ХСН [54]. А после завершения таких крупных многоцентровых исследований как US Carvedilol Heart Failure, CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS бета-блокаторы также стали прочным дополнением к стандартной терапии сердечными гликозидами, ИАПФ и мочегонными. В этих исследованиях изучалось влияние терапии ББ на выживаемость, смертность и дальнейший прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Была доказана способность метопролола, карведилола и бисопролола улучшать прогноз, достоверно снижать общую и сердечно сосудистую смертность и уменьшать число госпитализаций у пациентов со II-IV классом ХСН (по NYHA) [120,21, 19]..
Многие современные препараты, используемые в длительной терапии ХСН (ИАПФ, ББ, спиронолактон, амиодарон), по данным многоцентровых исследований, позволяют существенно снижать смертность этих пациентов. Вместе с тем, не всегда ясно, воздействие на какие механизмы позволяет добиваться этого эффекта. В частности, несмотря на активное изучение механизмов действия ББ, многие из них продолжают относиться к области предположений.
По данным многих исследований [61, 57, 12, 2, 145], существует ряд предикторов, ухудшающих прогноз у больных с ХСН. К ним относятся: ИМ в анамнезе, ФВ ЛЖ 40%, значительная дилатация камер сердца, ФВ ПЖ менее 40%, выраженная диастолическая дисфункция (особенно рестриктивный тип), увеличение ЧСС, потенциально опасные аритмии.
Основную массу пациентов (91%), вошедших в наше исследование, составили больные с ХСН средней тяжести (преимущественно II и III ФК) и умеренно сниженной ФВ ЛЖ (средняя ФВ 30,3±8,5%). В нашем исследовании за 12 месяцев наблюдения умерло 3 пациента, что составило 5,4 %. В исследовании MERIT-HF годовая смертность больных II ФК на фоне приема метопролола составила около 7,2 % (средняя ФВ составила 28%) [120] .Таким образом, в нашем исследовании данные относительно смертности пациентов были несколько ниже, чем данные, полученные в крупных многоцентровых исследованиях. В нашем случае это может быть обусловлено несколько меньшей тяжестью больных, оптимальной терапией, патронажем, а также госпитализациями при ухудшении состояния.
При лечении конкретного больного снижение смертности хоть и является одной из основных целей, однако, это не может служить ориентиром в процессе лечения. В связи с этим на практике нам необходимы некие критерии эффективности проводимой терапии. Во многих клинических исследованиях было доказано, что повышение ЧСС в покое всегда ассоциируется с плохим прогнозом для жизни [59, 84, 62, 65, 66]. При анализе подгрупп исследования SAVE St John Sutton и коллеги [114] отметили, что у пациентов с дисфункцией левого желудочка ЧСС была важным предиктором смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько эпидемиологических исследований также показали, что повышенная частота сердечных сокращений в покое коррелирует с высокой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний [35, 63, 51, 50, 111].
Тахикардия является одним из симптомов хронической сердечной недостаточности. Известно, что ББ обладают способностью снижать ЧСС благодаря способности блокировать повышенную активность САС и снижать повышенный уровень норадреналина. В крупном многоцентровом исследовании MERIT-HF метопролол вызывал достоверное снижение ЧСС на 14 ударов в минуту [120]. Похожие данные были получены и в US Carvedilol Programme [89]: здесь карведилол вызывал достоверное снижение ЧСС на 12,6 ударов в минуту. В нашем исследовании метопролола сукцинат также достоверно снижал ЧСС на 10%, что составило 9 ударов в минуту. Несколько меньшее снижение ЧСС в нашем исследовании могло быть обусловлено несколькими причинами. Во-первых, в наше исследование мы включали больных как с тахикардией, так и с нормальным уровнем ЧСС, поскольку у нас повышенный уровень ЧСС не был критерием включения, тогда как в исследование MERIT-HF могли быть рандомизированы больные с ЧСС не менее 80 ударов в минуту. Во-вторых, исходя из вышеупомянутого, доза метопролола в нашей работе была 75±41 мг в сутки, тогда как в исследовании MERIT-HF средняя доза метопролола была 159 мг в сутки. Следует также отметить, что в нашей работе метопролол не оказывал существенного влияния на уровень АД, что также согласуется с данными таких исследований как MERIT-HF и US Carvedilol Programme. Таким образом, нами было получено достоверное уменьшение уровня ЧСС у больных с ХСН без существенного изменения уровня АД.
Динамика сегментарной сократимости желудочков у больных ИБС и ДКМП на фоне терапии метопрололом
В нашем исследовании как комбинированная терапия метопролола сукцинатом и эналаприлом, так и терапия метопрололом без ИАПФ приводили к существенному и практически одинаковому росту фракции выброса левого желудочка (+16% и +15% соответственно), при отсутствии значимого изменения КДО и тенденции к уменьшению КСО левого желудочка в обеих группах. Терапия метопрололом не уступала комбинированной терапии и по влиянию на функциональный класс ХСН и толерантность к физической нагрузке по данным теста 6-минутной ходьбы.
Поскольку пациентов включали в ту или иную группу не случайным образом, а в зависимости от того, принимали ли они до исследования ингибиторы АПФ, то, хотя группы и были сравнимы по возрасту, функциональному классу ХСН и фракции выброса левого желудочка пациентов, некоторые различия между ними были. С одной стороны, в группе терапии метопрололом без ИАПФ было 5 больных с непереносимостью ингибиторов АПФ, и больше была доля пациентов с фибрилляцией предсердий, а эти факторы ассоциированы с более тяжелой сердечной недостаточностью и худшим прогнозом, С другой стороны, в этой группе была больше доля пациентов с ДКМП, а у них возможно более существенное увеличение фракции выброса на фоне терапии, чем у больных с ИБС [88, 15]. По мнению ряда авторов это связано с тем, что возможность воздействия на ремоделирование и, соответственно, эффект лечения нейрогуморальными модуляторами, в том числе ББ, зависит от наличия жизнеспособного миокарда [142, 94].
Для того чтобы исключить влияние этиологических факторов, мы проанализировали динамику показателей ремоделирования и функции желудочков по данным радионуклидной вентрикулографии раздельно для пациентов с ДКМП и ИБС. Действительно, эффекты как терапии метопрололом без ИАПФ, так и комбинированного лечения, были различными в зависимости от этиологии ХСН.
У пациентов с ДКМП в обеих группах в одинаковой степени: уменьшались объемы, существенно улучшались показатели систолической и диастолической функции как левого, так и правого желудочков.
У больных ИБС при обоих вариантах терапии наблюдалась тенденция к увеличению КДО и КСО левого желудочка, причем у пациентов, не принимавших ингибиторы АПФ, увеличение объемов было более значительным/Существенного изменения ФВ не было, а У О возрастал. В отличие от пациентов с ДКМП, у которых повышение У О было обусловлено ростом сократимости, у пациентов с ИБС оно было связано с увеличением диастолического наполнения левого желудочка. Этому могло способствовать удлинение диастолы при снижении ЧСС. В пользу последнего предположения говорит отмеченное в группе комбинированной терапии увеличение КДО и наполнения ЛЖ за 1/3 диастолы при снижении скорости наполнения ЛЖ. В группе терапии метопрололом без ИАПФ КДО левого желудочка увеличивался еще в большей степени, однако несколько возрастала и скорость его наполнения. Такая разница в динамике диастолических показателей левого желудочка между двумя группами больных с ИБС могла быть обусловлена тем, что у пациентов, леченных ингибиторами АПФ, в отличие от не леченных ранее нейрогуморальными модуляторами, возможности уменьшения жесткости миокарда были исчерпаны.
У больных ИБС в группе комбинированной терапии объемы и ФВ правого желудочка изменялись параллельно показателям левого желудочка (КДО, КСО и УО несколько увеличились, а ФВ недостоверно возросла). В группе терапии метопрололом без ИАПФ, напротив, объемы правого желудочка уменьшались, а ФВ возрастала, в отличие от показателей левого желудочка. Это могло отражать снижение конечного диастолического давления в ЛЖ и, соответственно, в малом круге кровообращения, в связи с улучшением диастолического расслабления ЛЖ. Таким образом, результаты лечения в течение 6-ти месяцев показали, что терапия метопролола сукцинатом без ингибиторов АПФ у больных ХСН как ишемической, так и неишемической природы, безопасна и эффективна. Вместе с тем, добавление ингибиторов АПФ в последующие 6 месяцев сопровождалось дополнительной положительной динамикой объемов и ФВ левого желудочка, что может свидетельствовать о преимуществах комбинированной терапии перед монотерапией ББ, как это было показано и в исследованиях карведилола. Заслуживает внимания тот факт, что у ряда пациентов, ранее не переносивших ингибиторы АПФ из-за артериальной гипотонии, лечение метопрололом, сопровождавшееся увеличением ударного объема желудочков, позволило через 6 месяцев добавить к терапии препараты этой группы. Это подтверждает предположение о целесообразности назначения ББ до ингибиторов АПФ хотя бы у части пациентов с ХСН. Следует добавить, что, независимо от наличия или отсутствия положительного влияния на ремоделирование и нарушения ритма сердца, длительная терапия метопрололом сукцинатом в нашем исследовании сопровождалась улучшением самочувствия пациентов и существенным возрастанием их физической работоспособности.
