Содержание к диссертации
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЬГИССЛЕДОВАНИЙ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С, ИМЕЮЩИХ НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ТРАНСАМИНАЗ, ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С, ИМЕЮЩИХ НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ТРАНСАМИНАЗ, ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ И АПОПТОЗНАЯ АКТИВНОСТЬ ГЕПАТОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С, ИМЕЮЩИХ НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ТРАНСАМИНАЗ, ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОЦЕНКА ЭНДОСКОПИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА И ПРОЯВЛЕНИЙ ДИСПЕПСИИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ГЕПАТИТОМ С, ИМЕЮЩИХ НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ТРАНСАМИНАЗ, ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ФАРМАКОТЕРАПИИ л
Стр.
ГЛАВА 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ 108
ВЫВОДЫ 126
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 127
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ 128
СПИСОК УПОТРЕБЛЯЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней в настоящее время приобретает все большее значение в работе практического врача. Это связано с тем, что в реальных условиях клиницисту приходится встречаться, как правило, не с одним, а с несколькими заболеваниями у одного и того же пациента, которые отягощают течение каждого из них (А.А. Крылов, 1987).
Болезни опорно-двигательного аппарата по количеству регистрируемых в России случаев занимают третье место после болезней органов дыхания и сердечно-сосудистой системы в общей структуре хронических заболеваний и второе место по количеству дней временной нетрудоспособности. Согласно данным министерства здравоохранения Хабаровского края за 2002 год общая заболеваемость в этой группе составила 109,6 на 1000 взрослого населения. Этот показатель выше общероссийского (95,5). Среди многочисленной группы болезней опорно-двигательного аппарата одно из ведущих мест по распространенности и частоте инвалидизации лиц молодого и трудоспособного возраста отводится остеоартриту (деформирующему остеоартрозу), который уступает только остеопорозу и синдрому болей в спине (Л.В. Беневоленская с соавт., 1988; Л.И. Алексеева, 2000; В.А. Насонова, 2000). В международной классификации болезней X пересмотра в главе «Артрозы» (шифр Ml 5-М 19) термин "остеоартрит" (ОА) использован как синоним термина "артроз" или "остеоартроз".
Клиническое течение ОА имеет хронический характер, что требует непрерывной многолетней терапии для улучшения качества жизни (КЖ) больного (А.А. Новик, 1999; P. Enck, 1999). Общепринятая программа лечения этого заболевания в течение последних десятилетий заключается в сочетанном применении двух основных классов лекарственных средств - нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и так называемых базисных, первые из которых на протяжении многих лет остаются препаратами выбора (P.M. Brooks, 1991; D.N. Butin et al., 1998). В последние годы исследователи особое внимание уделяют ингибиторам циклооксигеназы - 2 (ЦОГ-2) в связи с их относительной гастроинтестинальной безопасностью в сравнении с неселективными ингибиторами ЦОГ (В.А. Насонова и соавт., 1996; Е.Л. Насонов с соавт., 1998; Ю.С. Ландышев с соавт., 1999; G.A. Fitzgerald et al., 2001).
Кардинальный симптом ОА - боль в суставах является характерным клиническим симптомом хронической HCV-инфекции, однако суставной синдром при хроническом гепатите С (ГС) в отличие от ОА не сопровождается развитием деструктивных изменений хряща и носит реактивный характер (Т.М. Игнатова, 1998; Н.А. Мухин и соавт., 2000).
ОА и ГС являются важными и эпидемиологически взаимно не связанными проблемами современного здравоохранения, однако в тех случаях, когда практикующие врачи выявляют ГС у больного ОА или наоборот, они, как правило, вынуждены решать терапевтическую дилемму. С одной стороны, эти больные нуждаются в длительной терапии НПВП, многие из которых гепатотоксичны (A. Lerche, 1987; S. Ferreiio et al., 2000; G. Merlani et al., 2000; С Litalien, 2001), с другой - имеются данные, что хронические вирусные инфекции, а также противовирусная терапия могут утяжелять течение ОА (А.В. Змызгова, 1999; Т. Poynard, 2000; J.R. O'Dell, 2002). Согласно данным В.В. Власова (2001); J.M. Crawford et al. (1999), у 3-5% больных ОА при клиническом обследовании выявляется ГС, который характеризуется высоким уровнем заболеваемости, хронизации, тяжестью осложнений, приводящих к инвалидизации и летальности (К.-П. Майер, 1999; И.В. Шахгильдян, 2001; J.H. Hooftiagle, 1997).
Персистенция вируса ГС сохраняется многие годы, поражение печени варьирует от минимальной до среднетяжелой форм гепатита или цирроза печени. ГС выявляется у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) (D.F. Schafer et al., 2000). Прогноз заболевания определяется скоростью формирования цирроза печени и темпами фиброзирования печеночной ткани. Особенностью ГС является его латентное течение (А.И. Хазанов, 1998; К.В. Жданов с соавт., 1999; В.Т. Ивашкин, 2000; К.-Л. Майер, 2000; G.R.. Foster, 1999; M.G. Ghany, 2003). Минимальная клиническая симптоматика заболевания и отсутствие цитолиза часто ассоциируются с выраженными морфологическими изменениями в печени, развитием фиброза (А.С. Логинов и соавт., 1998; В.В. Серов и соавт., 1998; К.-П. Майер., 1999; П.Е. Крель, 2001; F. Moreno, 1994; A. Rosini, 1995).
В основе фиброгенеза печени при ГС (S.L. Friedman, 2000; D.C. Rockey, 2000; М. Pinzani, 2002) и деградации экстрацеллюлярного матрикса суставного хряща и субхондральной кости при ОА (Е.С. Цветкова, 1997; Е.Л. Насонов, 2000; J. Martell-Pellettier et al., 1999; J. DiBattista, 2000; M.B. Goldring, 2000) лежит ряд тесно взаимодействующих между собой биохимических и иммунологических реакций, связь между которыми осуществляется большим числом гуморальных медиаторов (Л.В. Ковальчук с соавт., Т. Kambayashi, 1995), среди которых особое место занимают провоспалительные цитокины. Многие из них (TNF-a, TGF-P, IL-1) индуцируют экспрессию ЦОГ-2-гена, приводящего к активации тканевых ингибиторов протеиназ, что, в свою очередь приводит к повышенной продукции ЦбГ-2. С одной стороны, этот изофермент запускает каскад воспалительных реакций, обуславливающих клинические проявления ОА, а, с другой, - при прогрессировании фиброзных изменений в печени повышается экспрессия ЦОГ-2, максимальная активность которой достигается при выраженный диспластических процессах, в частности, при ГЦК (G. Shiota et al., 1999). Таким образом, ЦОГ-2 принимает участие в поддержании роста трансформированных опухолевых клеток. В ра ботах Н. Koga et al. (1999); М. Kondo et al. (1999); P. Malfertheiner et al. (2000); K.Q.J. Hu et al. (2002) показано, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с ГЦК с противоопухолевой целью вызывает регрессию диспластических изменений в печени за счет ингибирования экспрессии этого фермента.
В имеющейся литературе мы не встретили данных* касающихся использования селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных ОА при сочетании этой патологии с ГС. В то же время выбор оптимального препарата из группы ЫПВП у больных ОА в сочетании с ГС создает определенные трудности вследствие наличия побочных эффектов как со стороны печени, так и со стороны слизистой оболочки желудка (СОЖ) (М.Г. Шубич, 1997; Е.Л.Насонов, 2000; Е.Л. Никонов с соавт., 2001; А.А. Шептулин, 2001; В.Т.Ивашкин, 2002; S. Ferreio et al., 2000). Таким образом, вопросы лечения первичных форм ОА у больных ГС с нормальными показателями сывороточных трансаминаз остаются малоизученными и дискуссионными.
Цель и задачи исследования
Цель исследования - изучить влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение ГС с нормальными значениями трансаминаз и морфологическое состояние печени у больных первичными формами ОА.
Исходя из этого, в исследовании решались следующие задачи:
Оценить клиническую эффективность, безопасность и КЖ у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.
Сопоставить клинико-лабораторные и морфологические изменения в печени у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.
Изучить динамику морфофункционального состояния печени у больных ОА в сочетании с ГС в сопоставлении с клинической симптоматикой, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон А и рибавирин)., а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.
4. Оценить эндоскопические изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и проявления диспепсии у больных ОА в сочетании с ГС, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом. ,
Научная новизна работы
Получены новые данные о влиянии комбинированной противовирусной терапии (интрон А и рибавирин) в сочетании с селективными ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом на характер морфологических изменений в ткани печени при ГС с нормальным уровнем трансаминаз у больных первичными формами ОА.
Проведена оценка изменений пролифератив,ной и апоптозной активности гепатоцитов у больных ОА в сочетании с ГС при нормальных значениях трансаминаз, получающих только комбинированную противовирусную терапию (интрон А и рибавирин), а также в сочетании с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом и монотерапию этим препаратом.
Проведена оценка влияния терапии селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон А и рибавирин) на процессы фиброгенеза в печени.
Практическая значимость работы
Предложены лечебные рекомендации по ведению больных первичными формами ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальный уровень трансаминаз.
Метод оценки КЖ с использованием .опросника SF-36 позволяет определить эффективность лечения и характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на течение ГС у больных с ОА и может быть рекомендован для более широкого применения в, клинической практике.
Установленный нами характер влияния селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба на процессы фиброгенеза в печени позволяет рекомендовать его для применения у больных первичными формами ОА при наличии у них ГС с нормальными показателями трансаминаз.
Включение в схему комбинированной терапии ГС (нитрон А и рибавирин) у больных ОА селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба позволяет улучшить клиническую переносимость комбинированной терапии и показатели КЖ.
Иммуногистохимические методы исследования пролиферативной и апоптозной активности гепатоцитов позволяют оценить антифиброзные эффекты препаратов при лечении больных с хроническими вирусными поражениями печени.
Реализация результатов работы
Лечение больных первичными формами ОА в сочетании с ГС при нормальном уровне трансаминаз в Краевых гепатологическом и ревматологическом центрах Краевой клинической больницы №1 им. профессора СИ. Сергеева, поликлинике УИН Министерства юстиции России по Хабаровскому краю, больнице «ДВОМЦ Минздрава России». Результаты исследований и выводы диссертации, а также практические рекомендации используются в учебном процессе на кафедре гастроэнтерологии и клинической лабораторной диагностики Института повышения квалификации специалистов здравоохранения Хабаровского края, в лекционных курсах и на практических занятиях со студентами, клиническими интернами, клиническими ординаторами Дальневосточного Государственного медицинского университета, врачами - терапевтами, ревматологами и гастроэнтерологами.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных ГС с нормальными значениями трансаминаз при наличии сопутствующего ОА отсутствует корреляция между лабораторными показателями активности печеночного процесса и выраженностью фиброзных изменений при морфологическом исследовании.
Включение селективного ингибитора циклооксигеназы-2 целекоксиба в схему терапии хронического гепатита С с нормальными значениями сывороточных трансаминаз (интрон А и рибавирин) у больных остеоартритом улучшает клиническую переносимость комбинированной противовирусной терапии и показатели качества жизни при оценке физического здоровья.
У больных ОА в сочетании с ГС, имеющих нормальные значения трансаминаз, длительно принимающих селективные ингибиторы ЦОГ-2 в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон А и рибавирин) отмечается более выраженная регрессия некрозо-воспалительных изменений в паренхиме печени, чем у таких же больных, получающих только противовирусную терапию.
Использование селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в виде монотерапии и в сочетании с комбинированной противовирусной терапией (интрон А и рибавирин) снижает активность процессов фиброгенеза в печени при наличии у больных ГС.
