Содержание к диссертации
стр.
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1. ФАРМАКОГЕНЕШЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ИСПОЛЬЗОВАНИЯ БЕТА-БЛОКАТОРОВ У
БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА. . 9
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 27
Клиническая характеристика обследованных больных 27
Методы исследования 29
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ CYP2D6 НА
СКОРОСТЬ ДОСТИЖЕНИЯ ЦЕЛЕВЫХ ЗНАЧЕНИЙ
ГЕМОДИНАМИКИ И ЧАСТОТУ РАЗВИТИЯ
ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ МЕТОПРОЛОЛА В
ПЕРИОД ТИТРОВАНИЯ ДОЗЫ У БОЛЬНЫХ ИБС ... 35
ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОПРОЛОЛА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ С «ДИКИМ» ВАРИАНТОМ CYP2D6 И НОСИТЕЛЕЙ ЕГО
«МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ 56
ГЛАВА 5. КОМПЛЕКСНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ
«МЕДЛЕННЫХ» АЛЛЕЛЕЙ CYP2D6, ВОЗРАСТА, ПОЛА, КУРЕНИЯ, ПРИЕМА АЛКОГОЛЯ НА МЕТАБОЛИЗМ МЕТОПРОЛОЛА И КАЧЕСТВО
ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ИБС 76
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 94
ВЫВОДЫ 109
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 110
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 111
Введение к работе
Актуальность исследования
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - самое распространенное заболевание в экономически развитых странах. В рамках Европейского сообщества в 2007 г. заболеваемость ИБС составила 34 на 100 тыс. населения. Встречаемость ИБС в России по данным Европейского общества кардиологов в 2007 г. колебалась от 30 до 40 тыс. человек на 1 млн. населения [23,58,63,137].
При лечении ИБС, несмотря на появление большого количества новых лекарственных средств, р-адреноблокаторы остаются препаратами первого ряда. Важное место среди этих препаратов занимает метопролол, который по результатам многочисленных исследований достоверно снижает риск развития внезапной смерти, число госпитализаций, прогрессирование сердечной недостаточности у больных стенокардией [50,68,149].
Реакция больных на метопролол индивидуальна и зависит от целого комплекса различных факторов, в том числе генетических. Среди генетических факторов, влияющих на фармакодинамику, режим дозирования, риск развития осложнений при назначении метопролола, ведущее место принадлежит изоферменту цитохрома Р-450, CYP2D6. Фармакокинетические исследования последних лет показали, что носительство так называемых «медленных» аллелей CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5 гена CYP2D6 приводит к замедлению метаболизма (3-адреноблокаторов, в том числе метопролола, накоплению его в высоких концентрациях и развитию побочных эффектов [13,20,88,173].
Однако, несмотря на большое количество работ, посвященных этой проблеме, до настоящего времени сравнительная оценка его эффективности при длительном применении у больных ИБС, имеющих нормальный вариант CYP2D6, и носителей так называемых «медленных» его аллелей, не производилась.
Важно отметить тот факт, что при оценке эффективности метопролола ориентируются преимущественно на величину ЧСС и АД, наличие побочных эффектов в виде слабости, нарушений сна, параметры ЭКГ, состояние органов дыхания [83,92,131]. В то же время, в большинстве случаев недостаточное внимание уделяется факторам не менее, а может быть и более, значимым для больных и отражающим их физическую и социальную активность, уровень психологического комфорта. Указанное выше обуславливает повышенный интерес отечественных и зарубежных ученых к показателю «качества жизни» пациентов, который служит интегральной характеристикой физической и социальной активности больного, степени его психологического комфорта [19,97,143]. Однако влияние метопролола на «качество жизни» больных ИБС с наличием мутантных аллелей CYP2D6 при длительном применении не изучалось. Отсутствует система прогнозирования вероятности развития побочных эффектов метопролола у носителей аллельных вариантов CYP2D6. Перечисленные и нерешенные проблемы длительного применения метопролола у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 обуславливают актуальность и необходимость настоящего исследования.
Цель исследования
Провести сравнительный" анализ эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.
Задачи исследования
Проанализировать влияние «медленных» аллелей CYP2D6 на скорость достижения целевых значений гемодинамики, частоту развития побочных эффектов метопролола в период титрования дозы препарата.
Разработать метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола в период подбора дозы препарата у больных ИБС с наличием аллельных вариантов CYP2D6.
Сопоставить эффективность длительного применения метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями по результатам комплексного анализа клинико-фармакологических показателей за шесть месяцев наблюдения.
Оценить влияние длительного приема метопролола на «качество» жизни больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.
Изучить влияние ингибирующих факторов на метаболизм метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и носителей его «медленных» мутантных аллелей.
Научная новизна
Впервые произведена комплексная сравнительная оценка эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его «медленными» аллелями.
Впервые установлено, что у больных с «диким» CYP2D6 содержание метопролола, количество побочных эффектов на подобранной дозе практически не меняются в течение шести месяцев, в то время как у носителей «медленных» аллелей эти показатели периодически могут возрастать на 25-30%.
Впервые предложен пригодный для практического применения метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола у носителей мутантных аллелей CYP2D6 в период титрования дозы.
Впервые установлено, что на фоне длительного приема метопролола качество жизни у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 на 20-30% выше, чем у обладателей «медленных» его аллелей.
Практическая значимость
Произведена сравнительная оценка эффективности длительного приема метопролола у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 и его медленными» алеллеями. Установлено, что при «диком» варианте CYP2D6 содержание метопролола в сыворотке крови больных ИБС, количество побочных эффектов
на оттитрованной дозе практически не меняются в течение шести месяцев, при «медленных» аллелях указанные показатели периодически увеличиваются на 20-30%. Проведенные исследования показали, что в тех случаях, когда целевые значения гемодинамики на фоне приема метопролола достигают в первые пять дней лечения, можно с высокой степенью вероятности предполагать наличие у больного «медленных» мутантных аллелей CYP2D6. Предложенный метод прогнозирования развития побочных эффектов метопролола в период подбора дозы у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 в связи с высокой надежностью может найти широкое применение в кардиологии.
Положения, выносимые на защиту
При титровании дозы метопролола 100-200 мг/сутки целевые значения показателей гемодинамики у~ носителей «медленных» аллелей CYP2D6 достигаются на 8-10 дней раньше, чем у больных с «диким» вариантом CYP2D6, однако при этом количество побочных эффектов на 20-30% выше, чем у обладателей «дикого» гена.
После подбора дозы метопролола его содержание в сыворотке и количество побочных эффектов у больных ИБС с «диким» вариантом CYP2D6 в течение шести месяцев лечения практически не меняется, в то время как у носителей «медленных» аллелей эти показатели могут периодически повышаться на 25-30%.
Рекомендуется учитывать, что достижение целевых значений показателей гемодинамики у больных ИБС в течение первых пяти дней приема метопролола с высокой степенью вероятности указывает на наличие у больных «медленных» мутантных аллелей CYP2D6.
Предложенный метод прогнозирования побочных эффектов метопролола в период титрования дозы у носителей мутантных аллелей CYP2D6 может найти широкое применение в практической кардиологии.
Внедрение результатов исследования
Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику "Тамбовской областной больницы, клинических подразделений СГМУ. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии лечебного факультета СГМУ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Третьем съезде фармакологов России (Санкт-Петербург, 2007); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); межкафедральной конференции Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2008). Основные положения диссертации изложены в 7 работах, опубликованных в центральной и местной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена-на-132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками. Библиография содержит 194 источника (96 отечественных и 98 зарубежных).
![Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс]](/i/i/4292/191202.png "Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс] Морозов Сергей Владимирович")
