Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Тромбоэмболические осложнения у больных мерцательной аритмией 13
1.1.1. Оценка риска инсульта и тромбоэмболии при фибрилляции предсердий 16
1.1.2. Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий 19
1.2. Современные основы терапии пероральными непрямыми антикоагулянтами 20
1.2.1. Фармакоэпидемиология потребления антикоагулянтов для приёма внутрь в мире 20
1.2.2. История открытия фениндиона: химическая структура, основные свойства 24
1.2.3. Другие стороны влияния фениндиона на организм 28
1.2.4. Механизм действия непрямых антикоагулянтов 30
1.2.5. Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами 32
1.2.6. Дозирование пероральных непрямых антикоагулянтов 36
1.2.7.Осложнения при лечении непрямыми антикоагулянтами 38
1.2.8.Тактика врача при передозировке пероральных антикоагулянтов 39
1.3. Персонализированная фармакотерапия 40
1.3.1 Персонализация применения ЛС 43
1.3.2. Фармакогенетический метод 44
1.3.3. ЦитохромР450 2С9 44
1.3.4. Витамин К-эпоксид редуктаза 45
1.4. Компьютерное прогнозирование особенностей биотрансформации лекарственных препаратов 47
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Дизайн исследования 51
2.2. Клиническая характеристика больных 52
2.3. Методы исследования. Определение MHO, носительства полиморфных маркёров генов СYP2C9 и VKORC1 58
2.4. Компьютерный прогноз взаимодействия фениндиона с цитохромами Р450 63
2.5. Фармакоэпидемиологический анализ продаж антикоагулянтов для приёма внутрь 65
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 65
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Фармакоэпидемиологический анализ антикоагулянтов для приёма внутрь за период с 2006 по 2010 гг 67
3.2. Сопоставление наличия в генотипе пациентов полиморфных маркёров генов CYP2C9 и VKORC1 с уровнем подобранной дозы фениндиона 73
3.3. Сопоставление наличия в генотипе пациентов полиморфных маркёров генов CYP2C9 и VKORC1 с развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции и кровотечением при применении фениндиона 79
3.4. Клиническая эффективность и безопасность применения фениндиона у больных с фибрилляцией предсердий: скорость достижения терапевтической гипокоагуляции, побочные эффекты 83
3.5. Компьютерное предсказание взаимодействия фениндиона с изоформами цитохрома Р450 94
Заключение 98
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
Благодарности 119
- Тромбоэмболические осложнения у больных мерцательной аритмией
- Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами
- Фармакоэпидемиологический анализ антикоагулянтов для приёма внутрь за период с 2006 по 2010 гг
- Компьютерное предсказание взаимодействия фениндиона с изоформами цитохрома Р450
Введение к работе
Актуальность темы
Пероральные непрямые антикоагулянты играют одну из главных ролей в первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений у больных фибрилляцией предсердий. Фениндион в настоящее время является одной из немногих доступной и, что не менее важно, финансово не затратной альтернативой варфарину. Но данный класс препаратов обладает серьёзным побочным эффектом: при приёме этих лекарственных средств нередко развиваются кровотечения, в том числе в 1-6% случаев – с летальным исходом. [Козлова Т.В., 2003 г.]. Поэтому разработка точных быстрых и безопасных алгоритмов подбора дозы непрямых антикоагулянтов представляет собой одну из важнейших проблем современной клинической фармакологии.
Большинство пероральных непрямых антикоагулянтов метаболизируются преимущественно изоформой 2С9 (CYP2C9) системы цитохрома Р450. У европеоидов наиболее клинически значимы аллельные варианты CYP2C9*2 (144Cys359Ile) и CYP2C9*3 (144Arg359Leu), наличие которых в генотипе ведёт к снижению метаболической активности цитохрома CYP2C9 на соответственно на 30% и 80%. [Середенин, С. Б., 2004, Kamali F., 2006]
Согласно результатам многих исследований, вторым по значимости геном, связанным с механизмом действия кумаринов, является локус, кодирующий первую субъединицу белкового комплекса - витамин К-эпоксид редуктазы (VKORC1). В ряде работ показано, что у европейцев с необходимостью применения низких доз кумаринов ассоциирован ряд однонуклеотидных полиморфизмов гена VKORC1 [В. Л. Загорская и соавт, 2008; P. R. Benusiglio et al.,2007; G. D'Andrea et al., 2005; J. Oldenburg et al., 2007]. Подобные работы проводились французскими учёными в 2011 г. и с производными индандиона, в частности флуиндионом, и было выявлено значительное влияние полиморфных маркёров генотипа VKORC1 на метаболизм этого препарата, в то время как полиморфизмы CYP2C9 и CYP4F2 генотипов оказались менее определяющими [K. Lacut, E. Ayme-Dietrich, L Gourhant et al., 2011]. В январе 2012 года появились также данные о влиянии фенотипа CYP1А2 на метаболизм флуиндиона [, Delavenne X, et al., 2012].
В РФ из ряда индандионовых препаратов зарегистрирован и применяется только фениндион. На российской популяции пациентов в отношении этого препарата фармакогенетических исследований ранее не выполнялось.
Цель исследования:
определить влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования и антикоагулянтное действие фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.
Задачи исследования:
1) Оценить место фениндиона в структуре потребления антикоагулянтов для приема внутрь в России по данным продаж в DDD в период с 2006 по 2010гг.
2) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий.
3) Оценить ассоциацию между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий.
4) С помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации с участием изоферментов цитохромов Р-450 ( исследование in silico), обосновать полученные данные по влиянию полиморфизма CYP2C9 на антикоагулянтое действие фениндиона.
Научная новизна. Впервые в РФ проведена комплексная оценка ассоциации между носительством генотипов по полиморфным маркерам генов CYP2C9, VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при применении этого препарата.
Впервые установлено отсутствие влияния полиморфных маркеров гена CYP2C9 на выбор терапевтической дозировки фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также развитием эпизодов чрезмерной гипокоагуляции, кровотечений при его назначении. Впервые доказана сопряженность между носительством генотипов по полиморфным маркерам гена VKORC1 и особенностями дозирования фениндиона у пациентов с фибрилляцией предсердий: в ряду генотипов GG>GA>AA подобранная доза достоверно снижается. Впервые клинические данные, полученные путём наблюдений и лабораторных исследований, подтверждены с помощью метода компьютерного прогнозирования путей биотрансформации фениндиона с участием изоферментов цитохромов Р-450.
Практическая значимость. По результатам исследования предполагается, что пациенты, носители АА аллели VCORC1, в процессе профилактики тромбоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий требуют меньшей стартовой и поддерживающей дозы фениндиона. Также выявлено отсутствие связи метаболизма фениндиона с CYP2C9, что может повлиять на терапевтический выбор фениндиона среди непрямых антикоагулянтов в случае необходимости применения их комбинации с лекарственными средствами-субстратами цитохрома Р450 2С9 больным с фибрилляцией предсердий.
Апробация работы.
Основные результаты доложены и обсуждены совместной межкафедральной научно-практической конференции сотрудников кафедры внутренних болезней № 1, кафедры внутренних болезней № 2 медицинского факультета, кафедры клинических дисциплин Института последипломного медицинского образования, кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России от 15.09.2011г.
Личный вклад автора.
Автору принадлежит ведущая роль в проведении исследования на всех его этапах, лечебной, диагностической, исследовательской работы с пациентами и статистической обработке результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично была проведена лечебно-диагностическая работа, аналитическая и статистическая обработка полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: постановке задач, способы их решения, обсуждение результатов в научных публикациях, практические рекомендации.
Публикации.
По материалам работы опубликовано 14 печатных работ в журналах и сборниках материалов конференций из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.
Положения, выносимые на защиту.
1. Фениндион занимает второе место в структуре потребления антикоагулянтов для приема внутрь в России по данным продаж в DDD в период с 2006 по 2010 гг.
2. Носительство генотипов по полиморфным маркёрам гена CYP2C9 у больных с фибрилляцией предсердий не влияет на выбор терапевтической дозировки фениндиона и развитие эпизодов гипокоагуляции, геморрагических осложнений при его применении.
3. Носительство генотипов по полиморфным маркёрам гена VCORC1 влияет на дозирование фениндиона и не связано с развитием эпизодов гипокоагуляции и геморрагических осложнений при употреблении его.
4. Компьютерное моделирование с помощью программы GUSAR 2010.1 прогнозирует особенности биотрансформации фениндиона (не является
субстратом CYP2C9) , что объясняет отсутствие влияния полиморфных маркёров CYP2C9 на антикоагулянтное действие данного препарата.
Структура и объём диссертации.
Диссертация изложена на 119 страницах машинописи и состоит из введения, трёх глав - обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения и выводов. Работа иллюстрирована таблицами и рисунками. Библиографический указатель включает 143 литературных источника, в том числе 49 – отечественных авторов и 94 - зарубежных.
Тромбоэмболические осложнения у больных мерцательной аритмией
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенной устойчивой сердечной аритмией, которая имеется у 1-2% людей от общей численности населения. Более 6 млн европейцев страдают от этой аритмии, и ее распространенность, по предварительным оценкам, по крайней мере, удвоится в течение следующих 50 лет [58].
К сердечно-сосудистым заболеваниям, протекающим с фибрилляцией предсердий, относят ИБС, артериальную гипертензию, митральные пороки сердца, кардиомиопатии, врожденные пороки сердца, патологию синусового узла, опухоли сердца, констриктивныи перикардит и др. Высокая частота ФП отмечается при пролапсе митрального клапана, легочном сердце, идиопатической дилатации правого предсердия [93].
Среди осложнений фибрилляции предсердий (ФП) наиболее частыми и опасными для жизни являются тромбоэмболические осложнения и, прежде всего, мозговой инсульт. Риск развития мозгового инсульта и транзиторной ишемической атаки (ТИА) при неревматической ФП составляет около 5%, в некоторых подгруппах - до 8-12 %. Наиболее высокий риск названных осложнений отмечают в течение 1 года после развития ФП, после восстановления синусового ритма, при митральном пороке, особенно. стенозе [14, 4].
Причем высокий риск развития инсульта не зависит существенно от выраженности клинических проявлений заболевания и сохраняется даже при асимптомной ФП [62]. Ишемические инсульты при ФП часто заканчивается смертельным исходом, а те пациенты, которые выживают, имеют больший процент инвалидности и чаще страдают от рецидивов, чем пациенты с другими причинами инсульта. В результате, риск смерти от ФП-связанных инсультов выше в два раза, а стоимость ухода за больными увеличивается в 1,5 раза. Следует отметить, что течение ишемического инсульта может быть «немым» (бессимптомным), о чем свидетельствуют данные многих исследований. Так, в The Framingham Offspring Study магниторезонансную томографию выполнили 2040 пациентам без клинических признаков инсульта. Повторное обследование через год выявило характерные для перенесенного инсульта изменения у 10,7% обследованных пациентов, причем преимущественно «немой» инсульт ассоциирован с ФП.
Omran Н. с соавторами [104] считает, что пациенты с мерцательной аритмией имеют более высокий риск развития системных тромбоэмболии по сравнению с больными с трепетанием предсердий. Тромбоэмболия сосудов головного мозга проявляется ишемическими инсультами: сосудов спинного мозга - параличами и расстройствами чувствительности; сосудов почек или селезёнки - инфарктами этих органов; венечных артерий сердца - инфарктом миокарда; сосудов брыжейки - картиной острого живота; периферических артерий - ишемией тканей с угрозой гангрены конечности. Острая непроходимость магистральных артерий конечностей характеризуется исчезновением пульса и снижением температуры кожи дистальнее участка окклюзии, острой болью в поражённой конечности и нарушениями кожной чувствительности,- побледнением кожи, сменяющимся цианозом, отёком ишемизированных тканей, нарушением функции конечности и развитием в последующем её гангрены.
До 25% инсультов, связанных с ФП, могут быть последствиями уже существующих цереброваскулярных заболеваний, развиваться за счет тромбоэмболии других сердечных источников или атероматозных изменений проксимального отдела аорты [27].
Существует ряд факторов, которые способствуют тромбообразованию при ФП:
-спонтанный эхо-контраст - эхокардиографический феномен дымоподобного завихрения, определяемый в полостях сердца при снижении скорости кровотока. Этот гемореологический феномен может представлять собой эхокардиографическии эквивалент местной коагулопатии и имеет значение в клинике, однако значение этого явления для проспективной стратификации риска тромбоэмболии, помимо клинической оценки риска, до сих пор не определено. По другим данным, у таких больных тромболитические осложнения наблюдаются в 2,6 раза чаще;
-артериальная гипертензия (АГ). Выявлены корреляции между наличием АГ и развитием инсульта у больных с фибрилляцией предсердий;
-для развития тромбоэмболических осложнений имеют значение: большие размеры и дисфункция левого предсердия, постинфарктный кардиосклероз, систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка, пожилой и старческий возраст, предсердные аневризмы, сниженная функция ушка левого предсердия, атеросклеротическое поражение аорты, гипертрофия левого желудочка, пролапс митрального клапана, сердечная недостаточность, наличие желудочкового пейсмекера и др. Больные молодого возраста с ФП без структурных изменений имеют низкий риск развития тромбоэмболии [4].
Данные литературы свидетельствуют о том, что образование тромбов возможно через 48-72 часа после возникновения ФП. Наличие стаза крови, дисфункции эндотелия и повышения свертываемости крови, а также ряд анатомических особенностей ушка левого предсердия (его узкая конусовидная форма, неровность внутренней поверхности, обусловленная наличием гребенчатых мышц и мышечных трабекул) - это факторы, увеличивающие риск тромбообразования.
Есть и факторы, препятствующие тромбообразованию - это наличие митральной и трикуспидальной регургитации, которая механически препятствует стазу крови [96].
Основы контроля лечения непрямыми антикоагулянтами
При приёме НАК более четырёх дней, а особенно при продолжительном и интенсивном их применении, необходимы постоянный контроль эффективности их действия и коррекция терапевтической дозы. В настоящее время общепринятым в мире методом контроля НАК является тромбиновое время или протромбиновое время - ПВ (одностадийное), выражаемое в секундах, в процентах или в единицах MHO. Способ определения ПВ был предложен впервые A.J. Quick и соавторами в 1937 г. [118] и впоследствии был многократно модифицирован. При помощи протромбинового теста определяется время, необходимое для образования сгустка фибрина после добавления в декальцифицированную плазму тканевого тромбопластина (тканевого фактора) и кальция. Тромбопластин представляет собой фосфолипопротеиновый экстракт из тканей животных и содержит тканевой фактор и фосфолипид, необходимые для активации фактора X фактором VII [118].
ПВ чувствительно к изменениям активности факторов II, VII, X, но плохо отражает изменения активности фактора IX. В первые дни от начала приёма кумаринов ПВ отражает динамику изменений фактора VII, так как он первым подвергается влиянию КАК и только позже, обычно через 4-5 дней, начинают снижаться концентрации и других зависимых от витамина К факторов свёртывания.
Проблема установления эффективной дозы НАК и её поддержание на терапевтическом уровне, согласно клинической ситуации, осложняется тем, что разные лаборатории для определения ПВ используют различные методы, инструменты и аппаратуру, а главное - реагент тромбопластина разной активности и различного происхождения. Комплекс этих обстоятельств в значительной степени затрудняет получение сравнимых с другими лабораториями результатов, отвечающих современным требованиям контроля качества анализов и международным правилам по стандартизации этих тестов [9].
До сих пор значительно варьирует источник получения тромбопластина (мозг человека, мозг кролика, лёгкие и плацента человека, но чаще рекомбинаптный продукт) и вид животных (кролик, крупный рогатый скот, обезьяны, человек). Различные тромбопластины неодинаково отражают вызванные НАК изменения протромбинового комплекса, что в свою очередь, значительно снижает надёжность подбора доз НАК и достижение оптимального терапевтического эффекта. Поэтому в конце 70-х годов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) для стандартизации тромбопластиновых реагентов предложила использовать Международный референтный препарат тромбопластина и новую статистическую модель для калибрования тромбопластинов - международный индекс чувствительности (МИЧ, или ISI - international sensitivity index), который на упаковке реагента обязан проставить изготовитель [18].
При контроле лечения НАК необходимо применять только калиброванные тромбопластины, так как различия в их чувствительности существенно влияют на результаты протромбинового теста, которые принято оценивать с помощью показателя MHO - международного нормализованного отношения или индекса (INR - international normalized ratio) [142].
1.В зависимости от комплекса обстоятельств (доступность качественных сертифицированных реагентов, финансы, технологическое обеспечение лаборатории) возможны три уровня лабораторных анализов ПВ по возрастающей надёжности результатов. Первый, - определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием любого тромбопластинового реагента. В таком случае для контроля качества анализов используется набор цитратных плазм от здоровых людей, не принимающих лекарств, влияющих на компоненты свёртывания крови. Такой контрольный материал используется не больше недели и заменяется другим набором путём «накладки» результатов определения ПВ обоих наборов в течение 1-2 дней. Результаты выражаются в секундах с обязательным указанием нормальных значений или как соотношение (индекс) ПВ больного к ПВ контрольной плазмы (набора). Надёжность анализов наименьшая и зависит от тщательности приготовления пулов контрольных плазм и точности выполнения всех других технологических манипуляций. Каждая лаборатория вырабатывает свои нормальные и терапевтические значения, поэтому сравнение с другими лабораториями почти невозможно. Метод приемлем лишь в исключительных случаях и не может быть рекомендован для широкого применения, хотя раньше был единственным даже в больших лабораториях.
2.Определение ПВ ручным способом или полуавтоматическим анализатором с использованием коммерческого реагента тромбопластина с известной активностью и контрольных коммерческих плазм. Результаты выражаются, как и в первом случае, в секундах, процентах или по соотношению (индексу). Надёжность анализов выше. Но даже в этом случае каждая лаборатория самостоятельно устанавливает границы нормальных и терапевтических значений, зависящих от метода измерения, типа оборудования и реагентов. Метод может быть использован более широко, но не является абсолютно надёжным и сравнимым.
3. Определение активности протромбинового комплекса, или MHO полуавтоматическим или автоматическим анализатором с использованием коммерческого тромбопластина с обозначенным на каждой изготовленной партии (лот) реагента МИЧ и нормальных и патологических коммерческих контрольных плазм. Результаты анализов выражаются так же в секундах или в процентах, но чаще всего, как это рекомендует международная стандартизация и ВОЗ, в единицах MHO.
Расчёт MHO выполняется вручную или автоматически по следующей формуле: -IVLM.U \і АОпациента і - референтной плазмы/
В соответствии со значениями MHO, различают 3 уровня интенсивности гипокоагуляции: высокий ( 3,0), средний (от 2,0 до 3,0) и низкий ( 2,0). В 2000 г. VI Согласительной конференцией по противотромботической терапии Американской коллегии торакальных врачей произведён пересмотр диапазона терапевтических значений MHO и показаний для применения НАК [96], которых целесообразно придерживаться. Когда MHO завышено, возникает риск кровотечений (НЛР), когда MHO имеет низкий уровень, присутствует риск тромбоэмболии (недостаточная эффективность).
На результаты протромбинового теста может влиять оборудование, применяемое для определения времени образования сгустка (тип коагулометра). Оценка результатов протромбинового теста с помощью MHO позволяет контролировать эффективность и безопасность применения НАК.
Элиминация из плазмы витамин К-зависимых факторов свёртывания под действием НАК происходит с различной скоростью, что обусловлено временем их обновления и синтеза, то есть так называемым периодом их полураспада: фактор II - 72 ч, фактор VII -6 ч, фактор IX - 24 ч, фактор X -48 ч, белок С - 12 ч, белок S - 24 ч, белок Z - 60 часов [112]. Знание сроков и продолжительности ингибирования этих факторов необходимо для понимания правильного ведения лечения НАК (ввод в гипокоагуляцию) при переходе на другие антикоагулянты или другие дозы (поддержание гипокоагуляции и защита от тромбообразования). Первым под влияние кумаринов попадает фактор VII, позднее начинают снижаться концентрации и других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или иногда тромбоза в период перехода, например, от гепаринов на НАК [91].
При пероральном приёме НАК хорошо абсорбируются в пищеварительном тракте. После попадания в кровь они на 97% соединяются с белками, метаболизируются в печени и выделяются в виде активных метаболитов через мочевыводящую систему. Меньшая часть выходит в неизменённом виде из пищеварительного тракта с фекалиями.
Фармакоэпидемиологический анализ антикоагулянтов для приёма внутрь за период с 2006 по 2010 гг
Рынок России представлен 5 МНН антикоагулянтов для приёма внутрь. К ним относятся: варфарин, фениндион, аценокумарол, дабигатран, ривароксабан. После почти 60 лет применения OAK, механизм действия которых опосредован антагонизмом к витамину К, два новых OAK с различными механизмами действия были одобрены к применению в 2008 г. в Канаде, Европе (в т. ч. в России) и Австралии для профилактики тромбоэмболии у пациентов, перенесших операцию по поводу замены тазобедренного или коленного суставов. Оба препарата в настоящее время изучаются в крупных клинических исследованиях с участием больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особый упор делается на профилактику системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Кроме того, OAK проходят испытания среди больных острым коронарным синдромом и для профилактики ВТЭ. В ходе дальнейшего исследования с помощью ATC/DDD-методологии был проведен анализ потребления изучаемых препаратов (табл. 3.1.1). Анализ данных таблицы 3.1.1 показал, что в 2007 г. по отношению к 2006 г. показатели DDDs увеличились на 3592948,77 для варфарина и на 150372 для фениндиона. Эти же показатели уменьшились у аценокумарола на 56440. Такая тенденция наблюдалась для варфарина и фениндиона до 2009 г. включительно. В 2009 г. по сравнению с 2007 г. потребление варфарина выросло на 8801292,48, фениндиона - на 553194 DDDs. При сравнении потребления OAK за 2010 г. по отношению к 2009 г. установлено, что потребление варфарина и фениндиона несколько уменьшилось - на 5710881,62 и 417648 DDDs соответственно.
Как видно из полученных данных, в период с 2006 г. до 2010 г. значительно возросли продажи установленных среднесуточных доз варфарина на 11793159,63 и фениндиона на 285918 DDDs. Несмотря на внедрение новых антикоагулянтов для приёма внутрь - дабигатарана и ривароксабана, - фениндион не потерял своей актуальности. Значительно снизилось потребление аценокумарола на фармацевтическом рынке, так как препарат не поступал в РФ. В 2010 г. DDDs этого препарата составил 144529,12, что на 221360 меньше, чем в 2006 г.
Для сравнительного анализа объемов потребления антикоагулянтов для приёма внутрь высчитывалась также доля каждого из ЛС, которая определялась в процентах от их общего количества средних поддерживающих доз (DDD) за год [61]. Самую большую часть и по праву, первое место среди OAK занимает варфарин. Его показатель вырос на 4,1% за 5 лет, начиная с 2006 г., и составил 91,2%. Это, вероятно, связано с большой доказательной базой этого препарата в отношении профилактики тромбозов и тромбоэмболии. Прямое сравнение между приемом аспирина и варфарина было проведено в девяти исследованиях, показавших, что последний значительно эффективнее, с сокращением относительного риска на 39%. Бирмингемское исследование по ведению пожилых пациентов с ФП (Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged - BAFTA) показало, что варфарин (при достижении целевого MHO 2-3) был на 52% лучше аспирина в дозе 75 мг/сут в снижении первичной конечной точки - фатальных или инвалидизирующих инсультов (ишемических или геморрагических), внутричерепных кровоизлияний или клинически значимых артериальных эмболии, при этом не выявлена разница риска большого кровотечения при лечении варфарином или аспирином [91]. Это согласуется с данными небольшого исследования Warfarin versus Aspirin for Stroke Prevention in Octogenarians with AF (WASPO), в котором было значительно больше побочных эффектов (в том числе серьезных кровотечений) при использовании аспирина (33%), чем варфарина (6%, р = 0,002). Однако второе место стойко сохранил за собой фениндион. Доля его среди OAK за период с 2006 по 2010 гг. снизилась незначительно, на 3,2%. Это свидетельствует о важной роли фениндиона как единственной адекватной и, что немаловажно, экономически доступной альтернативе варфарину. Аценокумарол практически уступил место новым OAK, в частности, дабигатрану. В 2010 г. массовая часть составила 0,4% для каждого из этих препаратов. В сравнении с показателем 2006 г. показатель аценокумарола снизился на 1,4%.
Как известно, потребление лекарственных средств включает: использование их в стационарных отделениях, т. н. госпитальном секторе, продажа их в розницу, получение по дополнительному лекарственному обеспечению (ДЛО) - обеспечение необходимыми лекарственными средствами по рецептам врача (фельдшера) граждан, имеющих право на государственную социальную помощь в виде набора социальных услуг. Рассмотрим потребление антикоагулянтов для приёма внутрь отдельно для каждой категории. В табл. 3.1.2 представлен уровень потребления в количестве DDD с 2006 по 2010 гг. в розничном секторе продаж. Первое место неизменно среди OAK занимает варфарин, доля его составляет от 77,4% в 2006 г. до 92,19% в 2010 г. За рассматриваемый период наблюдался неуклонный рост продаж суточных доз этого препарата, на 18746046,61 число DDD в 2010 г. по сравнению с 2006 г. Но второе место устойчиво продолжает занимать фениндион, несмотря на некоторое снижение использования за последние 2009 и 2010 гг. С 2006 по 2008 гг. наблюдалось некоторое повышение продаж этого препарата, на 540210 DDDs, однако за 2009 и 2010 гг. происходит снижение этого показателя на 663894 DDDs, что может быть связано с отсутствием рекламных кампаний этого препарата и одновременно активной пропагандой варфарина. Однако, в 2010 г. по сравнению с 2006 г. потребление фениндиона уменьшилось незначительно, на 123654 DDDs.
Продажи аценокумарола сильно упали за период с 2006 по 2010 гг. на 216600 DDDs. Уже в 2006 г. он составлял всего лишь 3,1% от продаж всех OAK, а в 2010 г. его доля - всего 0,5%.
Компьютерное предсказание взаимодействия фениндиона с изоформами цитохрома Р450
Вероятно, процесс биотрансформации фениндиона происходит с участием «альтернативных» изоферментов цитохрома Р450. Как следует из вышеописанного, экспериментальный поиск фармакогенетических перспектив оказался дорогостоящим и мало результативным. Чтобы избежать этого в будущем мы предприняли попытку обращения к методам компьютерного прогнозирования субстратной специфичности цитохромов Р450.
Ранее российскими исследователями была создана база данных (БД) по взаимодействию ксенобиотиков с цитохромами Р450, содержащая более 2000 записей структурных формул веществ и информацию об их взаимодействии с различными изоформами цитохрома Р450 человека в качестве субстратов и ингибиторов [136]. На основе информации, содержащейся в БД, было составлено 10 обучающих выборок по субстратам и ингибиторам изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4 цитохрома Р450 (табл. 3.5.1).
На основе обучающих выборок с помощью программы GUSAR [116], были построены консенсус-модели взаимосвязей структура-активность (качественные модели) для прогноза факта взаимодействий веществ с той или иной изоформой цитохрома Р450. Для описания химических структур в программе GUSAR используются дескрипторы атомных окрестностей -многоуровневые и количественные (MNA и QNA), а для построения моделей - самосогласованная регрессия [12].
Всего для каждой обучающей выборки было построено по 100 моделей. Для отбора наиболее точных моделей применялась процедура многократного разделения выборки на обучающую и тестовую в пропорции 80% и 20% и был произведен подсчет точности по AUC с использованием процедуры скользящего контроля с исключением по одному (табл. 3.5.2).
Средняя точность прогноза для отобранных моделей составила 0,94, что свидетельствует о том, что построенные при помощи программы GUSAR модели могут быть использованы для прогноза взаимодействия ксенобиотиков с основными метаболизирующими лекарства изоформами цитохрома Р450 человека.
С использованием компьютерных моделей для предсказания взаимодействия молекул с изоформами 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и ЗА4 цитохрома Р450 был осуществлён компьютерный прогноз принадлежности фениндиона к субстратам или ингибиторам указанных выше изоформ. В результате прогноза предсказана принадлежность фениндиона к субстратам CYP1A2. Компьютерное прогнозирование субстратной специфичности цитохромов не только подтверждает данные об отсутствии влияния системы CYP2C9 на метаболизм фениндиона, но ведёт научный поиск в верном направлении, предсказывая принадлежность препарата к субстратам CYP1A2.
![Маркеры воспаления при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией, их прогностическая значимость [Электронный ресурс]](/i/i/4421/189601.png "Маркеры воспаления при фибрилляции предсердий у пациентов с артериальной гипертонией, их прогностическая значимость [Электронный ресурс] Тарасова Ольга Анатольевна")
