Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1 Современное состояние проблемы артериальной гипертонии, в сочетании с метаболическими нарушениями, как ведущего фактора риска ССЗ .15
1.2. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии и их взаимосвязь с поражением органов-мишеней .17
1.3. Стратегия подбора антигипертензивной терапии у больных АГ в сочетании с метаболическими нарушениями
1.3.1. Блокаторы рецепторов ангеотензина II, акцент на валсартан .23
1.3.2. Антагонисты кальция, на примере амлодипина 31
1.3.3. Фиксированная комбинация валсартана и амлодипина для коррекции АГ, ассоциированной с метаболическими нарушениям .35
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования
2.1. Критерии формирования групп наблюдения и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование .39
2.2 Дизайн исследования .44
2.3 Инструментальные методы исследования .47
2.3.1 Офисное измерение АД .47
2.3.2 Контроль АД в динамике 48
2.3.3. Суточное мониторирование АД .48
2.3.4 Антропометрическое измерение 49
2.3.5. ЭхоКГ с ультразвуковым исследованием каротидных артерий .49
2.3.6 Нагрузочные пробы 51
2.3.7 Анализ пульсовой волны: измерение скорости распространения пульсовой волны и оценка жесткости сосудистой стенки 51
2.3.8 Эндотелийзависимая вазодилятация .52
2.4 Лабораторные методы исследования
2.4.1. Оценка биохимических показателей крови 52
2.4.2. Определение эндотелина-1 крови и уровня нитритов .54
2.4.3. Оценка функции почек .56
2.5. Статистический анализ 57
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Сравнительная характеристика больных с артериальной гипертонией при наличиии или отсутствии метаболических нарушений, получавших фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина .58
3.2. Оценка гипотензивной эффективности по данным офисного АД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН 61
3.3. Оценка гипотензивной эффективности по данным СМАД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН .72
3.4. Оценка взаимосвязей основных параметров в исходном периоде 80
3.5. Изучение метаболических эффектов фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у больных АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений
3.5.1. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у больных АГ в сочетании с МН и без таковых на показатели липидного спектра крови 83
3.5.2. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на показатели липидного спектра крови 85
3.5.3. Изучение динамики показателей углеводного обмена у больных АГ при наличии и отсутствии МН на фоне лечения фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и у больных АГ в сочетании с МН на фоне лечения препаратом валсартан 86
3.6. Изучение оганопротективных эффектов разных стратегий лечения на примере разных групп пациентов
3.6.1. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у больных АГ в сочетании с МН и без таковых на показатели жесткости сосудов 87
3.6.2. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на показатели жесткости сосудов 92
3.6.3. Эндотелийзависимая вазодилятация у больных АГ II степени в сочетании с МН при терапии фиксированной комбинацией валсартана с амлодипином и монотерапией препаратом валсартан 93
3.6.4. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на функцию эндотелия у больных АГ в сочетании с МН и без таковых 94
3.6.5. Изучение влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на функцию эндотелия 96
3.6.6. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на толщину интима-медиа сонных артерий у больных АГ при наличии и отсутствии МН 96
3.6.7. Влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на толщину интима-медиа сонных артерий 98
3.6.8. Влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на показатели ММЛЖ, ИММЛЖ у больных АГ при наличии и отсутствии МН .98
3.6.9. Влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан у больных АГ II степени в сочетании с МН на ММЛЖ и ИММЛЖ .99
3.6.10. Динамика изменения показателей МАУ, СКФ, уровня калия и креатинина, отражающих функциональное состояние почек на фоне выбранной терапии 100
3.7. Факторы, влияющие на достижения целевого уровня АД и показатели органопротекции при терапии фиксированной комбинацией валсартана и амлодипина и монотерапии препаратом валсартан у больных АГ с МН...104
Заключение 112
Выводы 123
Практические рекомендации 124
Список литературы .
- Патогенетические аспекты артериальной гипертонии и их взаимосвязь с поражением органов-мишеней
- Инструментальные методы исследования
- Оценка гипотензивной эффективности по данным офисного АД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН
- Эндотелийзависимая вазодилятация у больных АГ II степени в сочетании с МН при терапии фиксированной комбинацией валсартана с амлодипином и монотерапией препаратом валсартан
Введение к работе
Актуальность темы. В Российской Федерации артериальная гипертония является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем. Это обусловлено не только широким распространением заболевания (около 40% взрослого населения имеют повышенный уровень АД (Кобалава Ж.Д. и др., 2009, Шальнова С.В. 2011), но и реальной опасностью данной патологии, заключающейся в развивающихся осложнениях: АГ – важнейший фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь инфаркта миокарда, мозгового инсульта, являясь одной из основных причин смертности (Чазов Е.И. и др., 2012). В настоящем установлено, что различные компоненты МС в сочетании с АГ усиливают негативное влияние на развитие патологических процессов в почках, сердце, сосудах, головном мозге (Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2008, Чазова И.Е., 2012). Поэтому вопросы адекватного контроля АД, достижения его целевых уровней, раннее выявление органных поражений с целью предупреждения развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений АГ, особенно у лиц с МН, являются актуальными (Бойцов С.А. и др. 2010, Карпов Ю.А., 2011, Zhang H et al. 2006).
Выбор адекватной антигипертензивной терапии имеет стратегическое значение в снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ в сочетании с МН, которые относятся к группе высокого риска. Как известно, достижение целевых уровней АД является одной из важнейших задач антигипертензивной терапии, основой для максимального снижения риска осложнений (Небиеридзе Д.В. и др. 2011, Waeber B. 2001). Для профилактики неблагоприятных исходов необходимы препараты, которые, снижая АД, оказывают множественные положительные (плейотропные) эффекты, нормализующие или максимально улучшающие работу органов, пострадавших в результате АГ (Dahlоf B. et al. 2002, Rothwell P.M. et al. 2010, Sawada T. et al. 2008). Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль в развитии АГ и связанных с ней сердечно-сосудистых осложнений, назначение данного класса препаратов является патогенетически оправданным. Яркими представителями блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы являются БРА. БРА сочетают высокую антигипертензивную эффективность с мощным органопротективным действием и хорошей переносимостью (Арутюнов Г. П. 2000, Карпов Ю.А. 2011, Кисляк О.А. 2007, Стародубова А.В. и др. 2004, Barnett A.N. et al. 2004, Hermida R.C. et al. 2003, Mann J. et al. 1998, Mochizuki S. et al. 2007, Weir M.R. et al. 2007). В пересмотре Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов на основании принципов доказательной медицины определено назначение КАГТ всем больным высокого и очень высокого сердечно – сосудистого риска независимо от исходного уровня АД (Российские рекомендации, четвертый пересмотр, 2010). По современным представлениям для пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца, атеросклерозом сонных артерий, проявлениями МС предпочтительна комбинация БРА или ИАПФ с АК (Карпов Ю.А. и др. 2011, Козиолова Н.А. и др. 2011, Чазова И.Е., Мычка В.Б. 2006, Lucius R. et al. 1999, Makani H. et al. 2011, Pasternak B. et al. 2011).
В настоящее время результатами многоцентровых исследований (LIFE, RENAAL, VALUE, ЭКСТРА, ЭКСТРА-2, РЕГАТА-ЭКСТРА, ЭСКУЛАП) показано наличие антигипертензивной эффективности и хорошей переносимости БРА валсартана и АК амлодипина при АГ (Карпов Ю.А и др. 2011, Чазова И.Е. и др. 2010, Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. 2011, Небиеридзе Д.В. и др. 2011, Philipp T. et al. 2007, Trenkwalder P. et al. 2008), однако вопросы органопротективного влияния данной комбинации препаратов при АГ с МН изучены недостаточно, поэтому представляет интерес исследования фиксированной комбинации валсартана и амлодипина не только в плане антигипертензивной активности, но и влияния на состояние органов-мишеней, эндотелиальную функцию и суточный профиль артериального давления у пациентов АГ в сочетании с МН.
Цель исследования: Изучить влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние органов – мишеней, эндотелиальную функцию и суточный профиль артериального давления у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.
Задачи исследования.
-
Исследовать влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние жесткости сосудов (каротидно-феморальную скорость пульсовой волны, лодыжечно-плечевой индекс, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) и толщину интима - медиа сонных артерий у больных артериальной гипертонией при наличии и отсутствии метаболических нарушений.
2. Изучить влияние фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на степень гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.
3. Изучить динамику биохимических маркеров эндотелиальной функции (эндотелина-1 и нитритов) на фоне комбинированной терапии валсартаном и амлодипином при исследуемой патологии.
4. Оценить влияние комбинированной терапии - валсартана с амлодипином на функциональное состояние почек (уровень микроальбуминурии, скорость клубочковой фильтрации) и метаболические показатели (липидный спектр крови, уровень гликемии).
5. Сопоставить в сравнительном аспекте органопротективный и антигипертензивный эффекты фиксированной комбинации валсартана с амлодипином и монотерапии препаратом валсартан у пациентов артериальной гипертонией II степени в сочетании с метаболическими нарушениями.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка органопротективных свойств фиксированной комбинации валсартана и амлодипина – влияние на жесткость сосудистой стенки, функцию эндотелия, массу миокарда левого желудочка, уровень микроальбуминурии у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями.
Показано, что применение комбинированной терапии валсартана и амлодипина со старта лечения позволяет чаще достигать целевых значений артериального давления в отличие от монотерапии препаратом валсартан.
Проведено сопоставление выраженности органопротективных и антигипертензивных эффектов фиксированной комбинации валсартана и амлодипина и препарата валсартан.
Практическая значимость работы. Полученные результаты исследования показали благоприятное влияния фиксированной комбинации валсартана и амлодипина на состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями по данным 16 недельного наблюдения, что позволяет выработать рациональные подходы к лечению данной категории больных. Учитывая выявленный нами отчетливый клинический эффект и позитивное влияние на липидный спектр крови фиксированная комбинация валсаратна и амлодипина может быть рекомендована для длительной терапии больных АГ в сочетании с метаболическими нарушениями.
Показано, что органопротективные эффекты комбинации валсартана и амлодипина выше, чем у валсартана, что позволяет рекомендовать фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина в лечении пациентов артериальной гипертонией высокого риска, определяет перспективность его применения в терапии артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями, способствует высокой приверженности к лечению, учитывая удобство применения препарата.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Комбинированная терапия валсартаном и амлодипином у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями и без таковых позитивно воздействует на состояние жесткости сосудов (снижает каротидно-феморальную скорость пульсовой волны, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) и уменьшает толщину интима – медиа сонных артерий, вызывает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшает показатели функции эндотелия (по уровню эндотелина -1 и нитритов).
-
У больных артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями применение фиксированной комбинации валсартана и амлодипина оказывает нефропротективное влияние: снижает микроальбуминурию, повышает скорость клубочковой фильтрации.
-
Выраженность органопротективных свойств фиксированной комбинации валсартана и амлодипина выше в сравнении с препаратом валсартан (по уровню снижения каротидно-феморальной скорости пульсовой волны, сердечно-лодыжечного сосудистого индекса, микроальбуминурии, массы миокарда левого желудочка) при хорошей антигипертензивной активности обоих режимов терапии со старта у больных артериальной гипертонией II степени в сочетании с метаболическими нарушениями.
Внедрение в практику. Результаты работы используются в работе клиники Филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», учебном процессе с клиническими ординаторами на базе Тюменского кардиологического центра.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК журналах.
Апробация результатов. Материалы диссертационной работы представлены в виде стендовых докладов на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); на Московском Международном Форуме Кардиологов (Москва 2012, Москва 2013); на IV Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку и XX ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2013).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 33 таблицы и 15 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 77 отечественных и 164 зарубежных источников.
Патогенетические аспекты артериальной гипертонии и их взаимосвязь с поражением органов-мишеней
ССЗ остаются ведущей причиной смертности во всем мире, несмотря на предпринимаемые усилия по их профилактике и лечению. Одно из первых мест среди развитых стран по величине смертности от ССЗ занимает Россия [54,55] - из 142 млн человек, проживающих в России, около 42 млн страдают АГ [66,73]. В структуре смертности от заболеваний системы кровообращения традиционно преобладают ИБС (56%) и цереброваскулярные заболевания (33%). На долю АГ как непосредственной причины смерти приходится 1,8% всех ее случаев. АГ является важнейшим пусковым фактором поражений артерий миокарда, почек и головного мозга еще на этапе субклинического течения. У лиц, длительно страдающих АГ, значительно чаще развиваются ИМ и другие формы ИБС, изменения сосудов глазного дна, хроническая сердечная и почечная недостаточность. В патогенезе мозгового инсульта АГ играет особую роль, именно повышение АД является основной причиной около 70% всех типов нарушений мозгового кровообращения – ишемического, геморрагического [46,56,66]. АГ остается самым распространенным модифицируемым ФР ССЗ в России, принципиально определяющим величину сердечно–сосудистой смертности [12,73,103,121]. По материалам обследования, проведенного в рамках целевой Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность АГ среди населения в 2009 г. составила 40,8% (у мужчин 36,6%, у женщин 42,9%). Осведомленность больных АГ о наличии заболевания составляет 83,9–87,1%. Принимают антигипертензивные препараты 69,5% больных АГ, из них эффективно лечатся 27,3%, а контролируют АД на целевом уровне 23,2% пациентов [58,74].
Проблема ожирения также находится в центре внимания современной медицины и здравоохранения. Каждый четвертый житель планеты (около 1,7 млрд) имеет избыточную массу тела, или ожирение [8,33,36,38,39,51,75,127,148]. Еще в 1930–е гг. Г.Ф. Ланг указывал на связь АГ с СД, ожирением: «Гипертония наблюдается часто у лиц, которые в силу социального и экономического положения и связанных с этим привычек едят много, злоупотребляют алкоголем, много курят и ведут сидячий образ жизни. Необходимо подчеркнуть, что в большинстве случаев эти факторы действуют не в отдельности, а совместно» [32,36,53,77]. За последние 10 лет количество больных ожирением выросло на 75%, и этот рост продолжается [47,90,156]. Прогнозируется, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин [34,35,37]. Увеличение массы тела сопровождается повышением АД, сопряженным с активацией симпатического тонуса вегетативной нервной системы и РААС, с задержкой натрия и жидкости, увеличением объема циркулирующей крови, вызванных развитием резистентности к инсулину, нарушением уровней липидов плазмы в сторону атерогенной дислипидемии. Эти изменения имеют тенденцию к прогрессированию при дефиците эстрогенов, гормонов щитовидной железы. Таким образом, ожирение – один из факторов в созвездии МН, которые приводят к развитию АГ и хронической сердечной недостаточности [47,77,156].
В настоящее время ожирение в сочетании с АГ рассматривается в рамках МС (впервые в 1988 г. G. Reaven отметил [199] – сочетание различных МН и/или заболеваний, являющихся ФР раннего развития атеросклероза и его ССО и признаваемый в настоящее время экспертами Всероссийской организации здравоохранения (ВОЗ) в качестве пандемии XXI века) [35,36,37]. Позднее этот термин определен как МС [8,75,92]. Наибольшее признание получили концепция определения МС ВОЗ 1999 год [75]. Ожирение является главным симптомом при МС. У лиц с ожирением вероятность развития АГ на 50%, ИБС на 12%, ИМ на 24% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [8,33,35,34,37,47,72,75,92]. Результаты современных исследований подтверждают роль АГ и МН как ФР раннего атеросклероза и ССО [36]. Данные современной доказательной медицины однозначно свидетельствуют о том, что главным условием успешного влияния на исходы АГ является достижение целевых уровней АД. Согласно Рекомендациям ВНОК (четвертого пересмотра 2010 года) [10,48], при лечении больных АГ величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., что является ее целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и не менее чем за 4 недели. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 139-130/89-80 мм рт.ст. [22,28,48].
Однако, величина АД является важнейшим, но далеко не единственным ФР, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит как от величины АД, так и от наличия или отсутствия поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС) [4,12]. Пациенты имеющие АГ с ПОМ и (или) наличием АКС имеют высокий, либо очень высокий сердечно-сосудистый риск. В аспекте современного подхода к лечению таких пациентов важно это учитывать. В настоящее время на основании принципов доказательной медицины экспертами ВНОК всем больным высокого и очень высокого сердечно – сосудистого риска независимо от исходного уровня АД абсолютно показано назначение КАГТ даже на старте лечения. [7,10,48,57].
Инструментальные методы исследования
Определение офисных значений АД проводилось на плечевой артерии с помощью механического тонометра со стандартной манжетой по методу Короткова Н.С. Уровень АД измеряли преимущественно в утренние часы, в покое, после 10 минут отдыха, в положении больного сидя. Манжета накладывалась на плечо на уровне сердца. Проводили три последовательных измерения АД с промежутком 1-2 минуты. В расчет принимали среднее значение. На первом визите уровень АД определялся на обеих руках для выявления возможной разницы, в дальнейшем измерения проводили на той руке, где были зафиксированы более высокие показания цифр АД. Кроме того, исследуемые пациенты были заранее информированы о том, что в течении 30 минут до контроля АД не следует курить, исключается употребление крепкого чая или кофе. За целевое офисное АД принимались значения для САД 140 мм рт.ст., для ДАД 90 мм рт.ст. [48]. Исходный уровень АД офисного и ЧСС у больных с АГ при наличии и отсутствии МН принимающих фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина представлен в таблице 4.
После первого визита пациентам рекомендовалось вести дневник контроля уровня АД на протяжении всего периода проведения исследования (самоконтроль АД) для оценки эффективности назначенной АГТ. Контроль офисного АД проводился после назначения терапии через 4, 8,12 и 16 недель в аналогичных условиях.
. Суточное мониторирование АД Всем пациентам проводилось 24-часовое мониторирование АД. СМАД осуществлялось при помощи аппарата АВРМ-04 «Meditech», Венгрия. Система обеспечивала автоматическую регистрацию и сохранение в памяти прибора данных о систалическом артериальном давлении (САД) и диастолическом артериальном давлении (ДАД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) в течение суток. Процедура СМАД начиналась в период между 9 и 11 часами утра, продолжительность мониторирования составляла в среднем 24 часа. Интервал между измерениями в дневное время (с 7 до 23 ч) – 15 минут, в ночное время (с 23 до 7 ч) – 30 минут. Периоды «дня» и «ночи» устанавливались индивидуально для каждого пациента с учетом дневниковых записей и соответствовали периодам бодрствования и сна, что является важным моментом в определении суточного профиля АД.
При выполнении исследования пациенты вели обычный образ жизни. Отдельные моменты больные отражали в дневнике: физическую и умственную нагрузку, субъективные ощущения, время приема пищи, время отхода ко сну и пробуждение, качество ночного сна [63]. После обработки данных анализу подлежат следующие показатели СМАД: средние значения САД и ДАД, ЧСС, пульсовое АД (ПАД) за сутки, день, ночь, вариабельность САД (ВСАД) и вариабельность ДАД (ВДАД) в различные периоды суток, показатели нагрузки давлением (индексы времени и площади) во время бодрствования и сна, степень ночного снижения АД и его динамика в период пробуждения (величина и скорость утреннего подъема АД (ВУП САД и ДАД и СУП САД и ДАД). За целевое АД, по данным СМАД, принимались значения среднесуточного САД 130 мм рт.ст и среднесуточного ДАД 80 мм рт.ст., предложенные РНОАГ и ВНОК (2010г.) [48].
У всех больных измерялся вес в кг и рост в см. Результаты антропометрических измерений использовали для расчета индекса массы тела (ИМТ) по формуле Кетле:
Визуализация структур сердца производилась на аппарате GE "Vivid 4"с мультичастотным секторным датчиком (частота 2,5-5,0 МГц) из стандартных доступов с использованием М-, В-режимов, непрерывно-волнового, импульсного и цветного доплеров. Определялись следующие параметры:
Критерием ГЛЖ считали показатель ИММЛЖ 110 г/м для женщин и ИММЛЖ 125 г/м для мужчин [48]. Больных с признаками локальных нарушений сократимости сердечной мышцы, снижением ФВ менее 60 % (по Simpson) в исследование не включали. Исследование проводили в одной и той же лаборатории. Исходные данные представлены в таблицах 5,6.
Таблица 5. Исходные показатели ММЛЖ, ИММЛЖ и ФВ у больных с АГ при наличии и отсутствии МН, принимавших фиксированную комбинацию валсартана и амлодипина Показатели АГ с метаболическими нарушениями n=42 АГ без метаболических нарушений n=20 ММЛЖ, г 203,41±38,29 191,38±33,86 ИММЛЖ, г/м 100,93±16,97 100,53±15,01 ФВ 63,26±2,87 63,65±3,27 Примечание: данные представлены в виде M±SD Таблица 6. Исходные показатели ММЛЖ, ИММЛЖ у больных с АГ в сочетании с МН в зависимости от выбора терапии Показатели Группа 1 (n=42) Группа 3(n=20) ММЛЖ, г 203,41±38,29 180,49±31,71 ИММЛЖ, г/м 100,93±16,97 91,44±8,93 ФВ 63,26±2,87 63,75±3,04 Примечание: данные представлены в виде M±SD
Группа 1 - пациенты с АГ в сочетании с МН, получавшие терапию фиксированной комбинацией валсартана и амлодипина в дозе от 5/80 - 10/160 мг/сутки.
Группа 3 - пациенты с АГ II степени в сочетании с МН, получавшие терапию валсартаном в дозе от 80 мг/сут до 160 мг/сут. Ультразвуковое исследование общих сонных артерий Исследование потока крови в правой и левой общей сонной артерии проводилось на этом же аппарате, но использовался мультичастотный линейный датчик с частотой 7,0 Мгц. Определяли ультразвуковые признаки утолщения интимы медиа сонной артерии и наличие АСБ. В качестве нормы принимали значения ТИМ ОСА менее 0,9 мм, утолщение слоя интима-медиа - 0,9 мм - 1,3 мм, а критерием бляшки обозначена ТИМ ОСА 1,3 мм [48]. 2.3.6 Нагрузочные пробы
Всем пациентам для исключения ИБС и нарушений сердечного ритма были проведены тредмил-тест на компьютеризированной тредмил-системе «МARGUETTE HELLIGE, 2000» (фирма «HELLIGE», Германия – США) и тест чрезпищеводной электрокардиостимуляции на аппарате «Биоток – 50К» (Россия). 2.3.7 Анализ пульсовой волны: измерение скорости распространения пульсовой волны и оценка жесткости сосудистой стенки СРПВ на каротидно-феморальном участке (измерение СРПВ с помощью сфигмографической приставки АПК «Полиспектр-12», ООО «Нейрософт», г. Иваново) определяли «лодыжечно-плечевым способом». В основе этой методики лежит регистрация сфигмограмм на 4-х конечностях (с помощью манжет). СРПВ рассчитывается по формуле: СРПВ = (АЛ - АП)/Т, где АЛ – длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на голень; АП – длина сосуда от начала аорты до места наложения манжеты на плечо; Т – время между началом пульсовой волны, регистрируемой на плече и началом пульсовой волны на голени. Вычитанием расстояния от корня аорты до плеча из расстояния от корня аорты до лодыжки из конечного результата исключали время прохождения пульсовой волны по артериям мышечного типы, тем самым полученный показатель отражает СРПВ по артериям эластического типа. Жесткость сосудов определяли по следующим показателям:
Оценка гипотензивной эффективности по данным офисного АД фиксированной комбинации валсартана и амлодипина у лиц АГ при наличии и отсутствии метаболических нарушений и препарата валсартан при лечении АГ в сочетании с МН
Вся исследуемая группа (82 человека) для проведения корреляционного анализа исходных показателей была поделена на 2 подгруппы – 1-я, больные имеющие МН (62 человека) и 2-я – без МН (20 человек). При сравнении двух независимых групп использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни, при сравнении зависимых (парных) данных применяли парный t-критерий Стьюдента или критерий Вилкоксона. Качественные переменные сравнивали критерием хи-квадрат. Оценку степени связи переменных проводили с помощью коэффициента корреляции Пирсона или рангового коэффициента корреляции Спирмена, в зависимости от распределения переменных. Для построения регрессионной модели проводился пошаговый регрессионный анализ. Были проанализированы взаимосвязи между следующими показателями: CAVI - R и CAVI - L; PWV - L и PWV - R ; ТИМОСА D и ТИМОСА S; ММЛЖ; ИММЛЖ; ИМТ; МАУ мг/л; МАУ мг/сут; САДоф и ДАДоф; САД (24) (Д) и ДАД (24) (Д); ВСАД(24),(Д),(Н); ПАД; ОХС; ТГ; эндотелин; нитриты.
При проведении корреляционного анализа в группе больных АГ в сочетании с МН была выявлена положительная корреляционная связь между показателями жесткости сосудистой стенки и уровнем САДоф.: PWV - R и САДоф: r=0,451 (р=0,0001); PWV - L и САДоф: r=0,477 (р=0,0001); CAVI - R и САДоф: r=0,410 (р=0,001); CAVI - L и САДоф: r=0,409 (р=0,001). При подъеме САДоф. непосредственно увеличатся показатели PWV - R и PWV - L, отражающие СРПВ преимущественно по артериям эластического типа.
При анализе ИММЛЖ положительные корреляционные взаимосвязи выявлены также с показателями жесткости артерий: PWV - R и ИММЛЖ: r=0,450 (р=0,0001); PWV - L и ИММЛЖ: r=0,400 (р=0,001); CAVI - R и ИММЛЖ: r=0,471 (р=0,0001); CAVI – L и ИММЛЖ: r=0,428 (р=0,001). Положительная корреляционная связь обнаружена между толщиной стенки комплекса интима-медиа и параметрами жесткости сосудов, причем более выраженная слева: PWV - R и ТИМОСА D: r=0,275 (р=0,031); PWV - L и ТИМОСА D: r=0,274 (р=0,031); CAVI - R и ТИМОСА D: r=0,429 (р=0,0001); CAVI - L и ТИМОСА D: r=0,426 (р=0,001); PWV - R и ТИМОСА S: r=0,287 (р=0,024); PWV - L и ТИМОСА S: r=0,337 (р=0,007); CAVI - R и ТИМОСА S: r=0,474 (р=0,0001); CAVI - L и ТИМОСА S: r=0,474 (р=0,0001).
Положительная корреляционная взаимосвязь была получена между показателями уровня холестерина и цифрами АД как офисного САД, так и средними цифрами САД и ДАД в дневное время по СМАД, и уровнем ПАД: ОХС и САДоф.: r=0,465 (р=0,0001); ОХС и САД(24),(Д): r=0,456 (р=0,0001); ОХС и ДАД(24),(Д): r=0,424 (р=0,001); ОХС и ПАД: r=0,325 (р=0,01).
При оценке взаимосвязи параметров АД с показателями ММЛЖ и ИММЛЖ были выявлены положительные корреляционные зависимости: ИММЛЖ и САДоф : r=0,387 (р=0,002); ИММЛЖ и САД (24) (Д): r=0,386 (р=0,002); ИММЛЖ и ДАД (24) (Д): r=0,255 (р=0,046). Параметры офисных значений САД и ДАД положительно относятся к толщене комплекса интима-медиа слевой стороны: ТИМОСА S и САДоф.: r=0,347 (р=0,006) и ТИМОСА S и ДАДоф.: r=0,334 (р=0,008). ИМТ также имеет прямую связь лишь с цифрами офисного измерения АД: ИМТ и САДоф: r=0,314 (р=0,013) и ИМТ и ДАДоф: r=0,401 (р=0,01).
В группе больных с АГ без МН положительных корреляционных взаимосвязей между исходными показателями выявлено значительно меньше. Толщиной стенки комплекса интима-медиа и параметры жесткости сосудов: CAVI - R и ТИМОСА D: r=0,461 (р=0,041); CAVI - L и ТИМОСА D: r=0,548 (р=0,012); CAVI - R и ТИМОСА S: r=0,495 (р=0,026); CAVI - L и ТИМОСА S: r=0,538 (р=0,014).
Положительную корреляционную связь имели параметры жесткости сосудов и МАУ: МАУ мг/л и PWV - L: r=0,457 (р=0,043); МАУ мг/л и CAVI - L: r=0,504 (р=0,023); МАУ мг/сут и PWV - L: r=0,527 (р=0,017); МАУ мг/сут и PWV - R: r=0,504 (р=0,024).
Параметры САД по клиническим измерениям имели более сильную корреляционную зависимость от показателей ТИМ ОСА, ИММЛЖ и уровнем триглицеридов: САДоф и ТИМОСА D: r=0,491(р=0,028); САДоф и ТИМОСА S: r=0,464(р=0,04); САДоф и ИММЛЖ: r=0,562 (р=0,01); САДоф и ТГ: r=0,501 (р=0,024).
Отрицательные корреляционные зависимости выявились между уровнем эндотелина и ВСАД (24) (Д): r= -0,259 (р=0,042); между уровнем нитритов и ВДАД (24) (Н): r= -0,303 (р=0,016); между МДА и ВСАД (24) (Д): r= -0,351 (р=0,005); между МДА и скоростью утреннего подъема САД: r= -0,297 (р=0,019); а также между уровнем холестерина и ВДАД (24) (Н): r= -0,290 (р=0,022).
В дальнейшем анализе был использован пошаговый регрессионный анализ. В результате этого анализа были выделены основные факторы, которые могут оказывать влияние на уровень САДоф. и ДАДоф. К таким факторам отнесли - PWV - R и PWV - L; CAVI - R и CAVI - L; эндотелин, нитриты; ТИМ ОСА D и ТИМ ОСА S; ММЛЖ и ИММЛЖ; МАУ; ОХС и ТГ; ИМТ.
Показатели, которые коррелировали с показателем САДоф. мы внесли в регрессионный анализ. R=48,1 %. При выборке 4 переменные (PWV - L, ТИМ ОСА S, ОХС, ИМТ) имели прямую зависимость с САДоф., т.е. с повышением данных показателей увеличивается уровень САДоф. Таким образом можно предположить, что рост данных показателей повлечет подъем САДоф. В результате проведенного анализа - первая зависимая переменная выбрана – САДоф.
Эндотелийзависимая вазодилятация у больных АГ II степени в сочетании с МН при терапии фиксированной комбинацией валсартана с амлодипином и монотерапией препаратом валсартан
Для достижения главной цели лечения больных АГ – максимального снижения риска развития ССО, в том числе фатальных, – во всех случаях необходимо достигать целевого уровня АД [48,71,198]. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр) [10] в результате лечения больных величина АД по данным офисных измерений должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является в настоящее время целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений, что особенно актуально для пациентов с высоким и очень высоким риском ССО. Важно помнить, что результаты современных исследований подтверждают роль АГ и МН, как ФР раннего атеросклероза и ССО [53,172]. Доказано, что в течение первых 4 недель необходимо снизить АД до уровня 140/90 мм рт. ст. и ниже, а в дальнейшем, при условии хорошей переносимости, до 130–139/80–89 мм рт. ст. [48,71,198]. Для достижения указанных уровней АД часто бывает недостаточно назначения единственного антигипертензивного препарата. В одном из последних исследований [30] показано, что только у 50% больных АГ 1-й степени при отсутствии ССО возможно достижение целевого АД на фоне монотерапии. При АГ 2 и 3-й степени и наличии ПОМ, ассоциированных клинических состояний, СД и МС в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 и даже 3 антигипертензивных препаратов. Помимо всего перечисленного, КАГТ должна обладать органопротективным эффектом: вызывать регресс ГЛЖ, уменьшать ремоделирование сосудов, снижать альбуминурию, положительно влиять на эндотелиальную функцию [30,181,216]. Данной категории пациентов применение КАГТ целесообразно на старте лечения. Она предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с разными механизмами действия. Очевидными преимуществами КАГТ при назначении препаратов с разными механизмами действия является повышение эффективности лечения и надежное достижение целевого АД, а также улучшение профиля переносимости за счет снижения количества побочных эффектов лекарственных средств, и конечно возможность более быстро повлиять на регресс ГЛЖ и сосудистое ремоделирование [71]. Применение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке обладает неоспоримым преимуществом по сравнению с произвольной комбинированной терапией двумя и более антигипертензивными препаратами. Это простота назначения и процесса титрования дозы антигипертензивного препарата, которая повышает приверженность к лечению; потенцирование антигипертензивного эффекта лекарственных препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличение процента пациентов, отвечающих на назначение лекарственной формы за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной нейтрализации; уменьшение стоимости лечения [48,71]. Пациентам с АД160/100 мм рт. ст., имеющим высокий и очень высокий риск ССО, полнодозовая комбинированная терапия должна быть назначена уже на старте лечения [10].
В наше исследование были включены 84 человека, с установленным ранее диагнозом АГ II-III степени (мужчин – 51 человек (60,7%), женщин – 33 человека (39,3%), у которых в подавляющем большинстве имелся высокий риск ССО, что оправдывало выбор КАГТ. Из них для дальнейшего исследования было отобрано 62 человека в возрасте 30-60 лет (средний возраст пациентов 46,74±8,84 лет) с АГ II-III степени в сочетании с МН (ИМТ составил 34,69±3,95 кг/м) и 20 человек в возрасте 30-60 лет (средний возраст пациентов 46,15 ± 9,71 лет) с АГ II-III степени без МН (ИМТ 26,79±2,08 кг/м). 2 пациента выбыли из исследования в связи с появлением отеков на нижних конечностях после 2 недель приема комбинации валсартана и амлодипина (что составляет 2,4 %). Все пациенты сопоставимы по основным клиническим критериям: возрасту, половому составу, офисному уровню АД, состоянию функции почек и печени. Был проведен анализ групп пациентов с АГ в сочетании с МН и без МН с учетом основных ФР, помимо наличия АГ, в частности, пол, ожирение, дислипидемия, отягощенная наследственность, вредные привычки (курение). В этих группах перед началом коррекции АД оценивалось состояние органов-мишеней.
В ряде исследований была представлена взаимосвязь контроля АД и коррекции ГЛЖ и/или изменений состояния артерий у больных АГ [30,172]. В нашем исследовании такой закономерности получено не было. Это может указывать на то, что регресс поражения сердца и сосудов при АГ зависит не только от частоты достижения целевого уровня АД, но и от скорости его достижения [30]. Например, в известном исследовании VALUE было найдено, что достижение целевого уровня АД в течение 6 месяцев, а не через 4 недели, приводило как к увеличению риска развития общей смертности, фатальных и нефатальных инсультов, так и к развитию терминальной стадии поражения органов-мишеней [30,147,241]. Тем не менее, в нашем исследовании динамика ИММЛЖ, ТИМ ОСА, жесткости артериальной стенки была связана с тактикой и выбором антигипертензивной терапии со старта не учитывая частоту и скорость достижения целевого уровня АД (полученные результаты носили достоверный характер). Без сомнения, в настоящее время эффективность гипотензивной терапии оценивается также с точки зрения влияния на пораженные органы-мишени и профилактики сердечно-сосудистых событий. В нашей работе проведена оценка влияния фиксированной комбинации валсартан и амлодипин на регресс гипертрофии ЛЖ и сосудистое ремоделирование в группе больных с АГ в сочетании с МН, а также в сравнительном аспекте проанализировано воздействие монотерапии валсартаном на эти показатели при лечении больных с АГ II степени в сочетании с МН.
