Введение к работе
Актуальность. Эпидемиологические исследования, выполненные в России в конце XX века, показали, что артериальная гипертензия (АГ) - одно из самых распространенных заболеваний среди взрослого населения (Оганов Р.Г., 1999; Гуревич М.А., 2005). В возникновении и прогрессировании гипертонической болезни (ГБ) в последние годы большое значение придается нарушению функции эндотелия (Гель-цер Б.И. и соавт., 2004; Rubio A.R., 2003; Harvey PJ. et al., 2005). При АГ увеличивается продукция эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, что вызывает повышение АД и ремоделирование сердечно-сосудистой системы (Harrison D.G., 2000; Reckelhoff J., Fortepiani L., 2004).
Известно, что частота артериальной гипертензии у женщин в постменопаузе значительно выше, чем в пременопаузе (Staessen J. et al., 1989). Поскольку менопауза характеризуется резким снижением уровня эстрогенов, можно предположить, что подъем артериального давления в постменопаузе может быть в какой-то степени обусловлен снижением продукции эстрадиола. В последние десятилетия получены экспериментальные данные о влиянии женских половых гормонов на показатели, принимающие участие в регуляции артериального давления (Караченцев А.Н., Кузнецова И.В., 2003; Sader М.А., Celermajer D.S., 2000; Dubey R.K et al., 2002). Доказано, что эстрадиол и прогестерон снижают общее периферическое сопротивление ар-териол при помощи эндотелийзависимых и эндотелийнезависимьгх механизмов воздействия на сосудистый тонус (Dubey R. et al., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Низкий уровень эстрогенов и прогестерона может, наряду с другими факторами, приводить к эндотелиальной дисфункции и способствовать развитию ГБ или ухудшать течение этого заболевания в постменопаузе. Вместе с тем, клинических работ по изучению функционального состояния эндотелия у здоровых и больных ГБ женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе практически нет.
Исходя из того факта, что дефицит женских половых гормонов вызывает дисфункцию эндотелия, можно предположить, что применение препаратов, содержащих эстрогены, может улучшать функциональное состояние эндотелия и способствовать снижению артериального давления у женщин с ГБ в постменопаузе. Терапия эстрогенами в пери- и постменопаузе рекомендуется женщинам с выраженными проявлениями климактерического синдрома (Сметник В.П., 2001; Гуревич М.А., 2005). Однако, до настоящего времени вопрос о том, может ли заместительная гормональная терапия (ЗГТ) применяться у больных с климактерическим синдромом и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, остается открытым (Грацианский Н.А., 2003; Grady D. et al., 2002).
Данные о влиянии ЗГТ на уровень артериального давления немногочисленны и противоречивы (Мартынов А.И и др., 2004; Wren B.G., Routledge D.A., 1981; PEPI, 1995; Sorensen H.B. et al., 2000; Marlies E. et al., 2003). Противоречивость этих данных, по-видимому, обусловлена различным химическим составом ЗГТ, а также способом ее применения (Franco V., Oparil S., 2002; Mueck A., Seeger H., 2004). Существует точка зрения, что лишь аналоги натурального эстрадиола и прогестерона могут оказывать гипотензивное действие у больных АГ (Dubey R. et al., 2002).
До настоящего времени не существует стандартов лечения женщин с ГБ в постменопаузе. Тактика лечения больных ГБ определяй^ Ни ІйШй3) уровнем АД, но и
і» if*»
наличием факторов риска, поражений органов-мишеней и наличием ассоциированных клинических состояний (Российские рекомендации, 2004). Среди параметров, определяющих прогноз у больных АГ, особое значение придается ремоделированию сердечно-сосудистой системы, в частности, развитию гипертрофии левого желудочка и утолщению стенок артерий (Шляхто Е.В. и др., 2002; Mensah G.A. et al., 2003). Эффективность препаратов для лечения больных АГ оценивается не только в зависимости от антигипертензивного действия, но и определяется их влиянием на структурно-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы (Российские рекомендации, 2004). В Европейских рекомендациях по АГ (2003) предлагается начинать лечение гипертонической болезни либо с монотерапии в низких дозах, либо с комбинированной низкодозовой терапии. В постменопаузе доказана высокая эффективность комбинированной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и диуретиками в обычных терапевтических дозах (Маслова Н.П., Баранова Е.И., 2000).
Влияние заместительной гормональной терапии в сочетании с антигипертен-зивной низкодозовой комбинированной терапией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и диуретиком на функцию эндотелия, структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у женщин с ГБ и климактерическим синдромом в постменопаузе практически не изучено.
Цель исследования. Охарактеризовать функциональное состояние эндотелия и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе и оценить влияние низкодозовой комбинированной антигипертензивной терапии периндоприлом и ин-дапамидом, а также заместительной гормональной терапии на эти показатели. Задачи исследования.
-
Изучить показатели, характеризующие функциональное состояние эндотелия: уровень эндотелина-1, гомоцистеина, фактора фон Виллебранда, эндотелиоцитемии и степень расширения плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.
-
Сопоставить показатели, характеризующие функцию эндотелия, у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.
-
Оценить структурно-функциональные параметры миокарда и толщину комплекса интима-медиа сонных артерий у пациенток с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе и сопоставить эти показатели у здоровых и больных гипертонической болезнью женщин в репродуктивном периоде и в постменопаузе.
-
Изучить влияние антигипертензивной низкодозовой терапии периндопри-лом/индапамидом и ее сочетанием с заместительной гормональной терапией 17р-эстрадиолом и дидрогестероном на показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.
-
Оценить антигипертензивный эффект, влияние на структурно-функциональные параметры миокарда и толщину комплекса интима-медиа сонных
артерий низкодозовой терапии периндоприлом/индапамидом и ее сочетания с заместительной гормональной терапией у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.
Основные положения, выносимые на защиту.
Пациенткам с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе свойственна эндотелиальная дисфункция, о чем свидетельствует более значимое нарушение эндотелийзависимой вазодилатации артерий, более высокий уровень гомоцистеинемии и концентрации в крови эндотелина-1 по сравнению с аналогичными показателями у больных в репродуктивном периоде.
У женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе терапия низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида, наряду с отчетливым антигипертензивным эффектом, увеличивает эндотелийзависимую ва-зодилатацию артерий и способствует снижению концентрации гуморальных факторов, характеризующих эндотелиальную дисфункцию.
Сочетание заместительной гормональной терапии трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном с низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида у больных с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе устраняет гипергомоцистеинемию, улучшает диастолическую функцию левого желудочка, в большей степени способствует улучшению функции эндотелия и оказывает более значимый антигипертензивный эффект.
Научная новизна. Установлено, что у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе уровень эндотелина-1 и гомоци-стеина в крови выше, а парадоксальная вазоконстрикторная реакция при пробе с реактивной гиперемией встречалась чаще, чем у здоровых женщин и больных гипертонической болезнью в репродуктивном периоде.
Доказано, что заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном увеличивает антигипертензивный эффект низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида (по данным суточного монитори-рования АД) и нормализует соотношение раннего и позднего диастолического заполнения левого желудочка у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе.
Установлено, что заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола с дидрогестероном оказывает положительное воздействие на показатели, характеризующие функцию эндотелия, у женщин с гипертонической болезнью и климактерическим синдромом в постменопаузе: эта терапия приводит к снижению уровня эндотелина-1 и гомоцистеина, а также к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии.
Практическая значимость. У женщин с гипертонической болезнью и проявлениями климактерического синдрома в постменопаузе обоснована целесообразность применения низкодозовой комбинации периндоприла и индапамида в сочетании с заместительной гормональной терапией трансдермальной формой 17(3-эстрадиола и дидрогестероном.
Фиксированная низкодозовая комбинация периндоприла и индапамида улучшает показатели, характеризующие функцию эндотелия, и не оказывает влияния на параметры электролитного баланса и уровень глюкозы в крови.
Заместительная гормональная терапия трансдермальной формой 17р-эстрадиола и дидрогестероном в сочетании с низкодозовой комбинацией периндоприла и индапамида улучшает диастолическую функцию левого желудочка и липидный профиль.
Апробация работы. Материалы исследования представлены в виде докладов и обсуждены на заседаниях Санкт-Петербурского общества кардиологов (СПб., 2004, 2005), на Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (СПб., 2004), на XIV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Париж, 2004) и на XV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2005).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный и лечебный процесс кафедры факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациенток и методов исследования, двух глав собственных исследований и обсуждения их результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 57 отечественных и 166 иностранных источника. Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и содержит 21 таблицу и 16 рисунков.
