Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литераруры 9
1.1. Патогенетические аспекты артериальной гипертонии 9
1.2. Роль абдоминального ожирения в патогенез е артериальной гипертонии 14
1.3. Нарушения тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением 18
1.4. Клинические эффекты диуретиков в лечении артериальной гипертонии 22
Глава 2. Материал и методы исследования 28
2.1. Общая характеристика больных 28
2.2. Методы исследования 30
Глава 3. Результаты исследований 35
3.1. Исходное состояние пациентов с АГ и АО 35
3.1.1. Клинические и антропометрические показатели больных 35
3.1.2. Липидный профиль и ПОЛ плазмы крови 36
3.1.3. Липидный состав, ПОЛ и антиоксидантная активность тромбоцитов 37
3.1.4. Нарушение тромбоцитарного гемостаза у больных АГ с АО 40
3.1.5. Показатели суточного мониторирования артериального давления у обследуемых больных 48
3.1.6. Результаты эхокардиографического исследования у больных АГ с АО по данным эхокардиографии 50
3.2. Воздействие гидрохлортиазида на состояние больных АГ с АО 51
3.2.1. Влияние гидрохлортиазида на клинические и антропометрические показатели больных 51
3.2.2. Липидный профиль и ПОЛ плазмы крови на фоне према гидрохлортиазида 52
3.2.3. Липидный состав, ПОЛ и антиоксидантная активность тромбоцитов больных на фоне гидрохлортиазида 53
3.2.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных на фоне приема гипотиазида 57
3.2.5. Влияние гидрохлортиазида на показатели суточного мониторирования АД у больных АГ с А.О 65
3.2.6. Результаты эхокардиографические показатели у больных АГ с АО на фоне гидрохлортиазида 67
3.3. Воздействие спиронолактона на состояние больных АГ с АО 68
3.3.1. Влияние спиронолактона на клинические и антропометрические показатели больных 68
3.3.2. Липидный профиль и Пол плазмы крови больных на фоне спиронолактона ..69
3.3.3. Липидный состав, ПОЛ и антиоксидантная активность тромбоцитов больных на фоне спиронолактона 71
3.3.4. Тромбоцитарный гемостаз больных АГ с АО, принимавших спиронолактон.75
3.3.5. Влияние гипотензивной терапии спиронолактоном на суточный профиль АД у больных АГ с АО 83
3.3.6. Эхокардиография у больных АГ с АО принимавших спиронолактон 85
3.4. Влияние индапамида на состояние больных АГ с АО 87
3.4.1. Антропометрические показатели больных АГ с АО принимавших, индапамид 87
3.4.2. Липидный профиль, ПОЛ и антиоксидантная защита плазмы крови больных на фоне индапамида 88
3.4.3. Липидный состав, ПОЛ и антиоксидантная защищенность тромбоцитов у больных АГ с АО на фоне индапамида 89
3.4.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО на фоне индапамида 93
3.4.5. Влияние терапии индапамидом на суточный профиль АГ с АО 102
3.4.6. Динамика эхокардиографических показателей у больных АГ с АО на фоне индапамида 104
3.5. Влияние индапамида на состояние больных АГ с АО и НТГ 106
3.5.1. Динамика клинических и антропометрический показателей больных АГ с АО и НТГ на фоне лечения индапамидом 106
3.5.2. Липидный профиль, ПОЛ и антиоксидантная защита плазмы крови у больных АГ с АО и НТГ на фоне индапамида 107
3.5.3. Липидный состав, ПОЛ и антиоксидантная защита тромбоцитов на фоне индапамида 109
3.5.4. Тромбоцитарный гемостаз у больных АГ с АО и НТГ на фоне индапамида 112
3.5.5. Состояние суточного профиля АД у больных АГ с АО и НТГ на фоне индапамида 121
3.5.6. Динамика показателей эхокардиографии у больных АГ с АО и НТГ принимавших ндапамид 124
Глава 4. Обсуждение 126
Заключение 139
Выводы 141
Практические рекомендации 142
Список принятых сокращений 174
Список литературы 176
- Патогенетические аспекты артериальной гипертонии
- Нарушения тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением
- Исходное состояние пациентов с АГ и АО
- Липидный профиль и Пол плазмы крови больных на фоне спиронолактона
Введение к работе
В последние годы среди населения России продолжает увеличиваться распространенность артериальной гипертонии (АГ), достигая весьма широкой распространенности (40-50 %) в популяции [Бурсинов А.В.2004]. АГ может существовать у больных в качестве единственного заболевания, однако, последнее время в клинической практике все чаще отмечаются случаи сочетания ее с рядом других патологических состояний. Их присоединение носит, не редко, не случайный характер, вследствие имеющейся общности патогенетических процессов и взаимозависимости возникающих изменений, влияющих на прогноз течения заболеваний. Среди таких сочетаний наиболее часто встречается одновременное наличие у пациента АГ и абдоминального ожирения (АО) [Симоненко В.Б и др. 2004].
Согласно современным представлениям основными причинами высокого уровня неблагоприятных исходов широко распространенной в нашей стране АГ с АО является тромботическая окклюзия мозговых и коронарных артерий [Гогин Е.Е.2003] тромбоэмболии и тромботические инфаркты органов. При этом АО способствует прогрессированию АГ и ухудшению его течения. Это объясняется тем, что изменения, наблюдающиеся, при абдоминальном ожирении воздействуют на многие патогенетические механизмы АГ [Изможерова О.И. 2005]. Увеличение массы жировой ткани сопровождается увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. При этом изменения, наблюдающиеся при абдоминальном ожирении в частности развитие инсулинорезистентности и селективной лептинорезистентности, вызывают увеличение активности симпатической нервной системы [Мельниченко Г.А. 2001]. В результате происходит усиление сосудистого тонуса и повышение общего периферического сосудистого сопротивления [Гогин Е.Е. 2003]. Повышение АД при АГ с АО также способствует нарушение функций почек, задержка натрия в организме и другим неблагоприятным изменениям [Мартынов А.И. 2002].
В тоже время, не изучены изменения тромбоцитарного гемостаза при сочетанием лечении диуретиками - тиазидными, калий сберегающими, тиазидоподобными больных АГ с АО. Не оценены возможности тиазидных, калийсберегающих, тиазидоподобных диуретиков по способности воздействовать на адгезивно-агрегационную активность кровяных пластинок с различными индукторами и их сочетаниями в условиях in vivo и in vitro. Не проводилась сравнительная оценка тиазидных, калий сберегающих, тиазидоподобных диуретиков на морфологические изменения тромбоцитов при их активации в просвете сосудов у данной категории больных. Не выяснено состояние ПОЛ и активности антиокислительных ферментов в тромбоцитах больных АГ с АО, принимающих тиазидные, калий сберегающие и тиазидоподобные диуретики. Не исследована динамика тромбопластинообразования, и липидного состава мембран в тромбоцитах больных АГ с АО, при назначении тиазидных, калий сберегающих и тиазидоподобных диуретиков. Ранее не производилась сравнительная оценка среди наиболее распространенных диуретиков по способности воздействия на динамику общего агрегационного потенциала у лиц с АГ и АО. Не найдена наиболее предпочтительная группа диуретиков в плане коррекции первичного гемостаза у данной категории пациентов и не выяснены ее возможности у больных с АГ, АО и НТГ. В связи с этим были сформулированы цель и задачи настоящего исследования.
Патогенетические аспекты артериальной гипертонии
АГ остается одной из наиболее актуальных проблем клинической медицины, что связано с широкой ее распространенностью, нередко несвоевременной диагностикой, недостаточно эффективным лечением и, вследствие этого, большой вероятностью неблагоприятного прогноза вплоть до летального исхода [17]. Так, по данным стандартизованного исследования С.А. Шальновой, распространенность АГ (артериальное давление-АД 140/90 мм. рт.ст.) [92].
Известны разные клинические формы АГ: злокачественная и доброкачественная, климактерическая и юношеская, кризового течения и ночная, церебральная и кардиальная, гипер - и гипорениновая, сопротивления и объема [29]. В последние годы описаны некоторые варианты первичной АГ, например "гипертония на рабочем месте", диагностируемая методом суточного мониторирования АД (СМАД) [83], упоминаемый еще в прошлом веке[52]. Ей подвержены лица с высокой психоэмоциональной нагрузкой на рабочем месте при наличии возможно генетической предрасположенности. Центральным звеном патогенеза этой гипертонии является активация САС и РААС [28, 64].
При АГ происходит увеличение ударного объема и общего периферического сопротивления. Вазоконстрикцию и, следовательно, увеличение периферического сопротивления вызывает активация двух нейрогуморальных систем-РААС и симпатической нервной системы, при этом их активация является взаимостимулирующей. Увеличение симпатических влияний, кроме того, приводит к росту частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда, что, в свою очередь, обусловливает возрастание ударного объема. Влияние РААС осуществляется посредством активации рецепторов к ангиотензину. В настоящее время различают два вида этих рецепторов. Активация ангиотензин 1-рецепторов приводит к вазоконстрикции, пролиферации, реабсорбции натрия, повышению выработки альдостерона и вазопрессина и др. Последствием активации ангиотензин П-рецепторов являются дифференциация клеток, репарация тканей, торможение апоптоза [56,60].
В патогенезе АГ особое значение придается активации тканевой РААС, которая обусловливает формирование гипертрофии миокарда левого желудочка, клубочковой гипертонии, гипертрофии гладкой мускулатуры сосудов[ 10,82]. Активация ангиотензиновых рецепторов приводит также и к активации симпатической нервной системы, обусловливая увеличение выработки норадреналина [56]. Взаимодействие этих двух нейрогуморальных систем осуществляется как путем активации центральных симпатических ганглиев в головном мозге, так и путем увеличения высвобождения норадреналина из пресимпатических нервных окончаний. В свою очередь, норадреналин активирует а-рецепторы кровеносных сосудов. К последствиям симпатической активации относят прогрессирующую АГ, метаболические нарушения, повышение агрегационной способности тромбоцитов [56].
Доказано, что уровень инсулина натощак является важным предиктором развития АГ, особенно у лиц с ожирением или с сахарным диабетом или дислипидемией [63]. При этом обнаружена взаимосвязь между инсулинорезистентностью и симпатической активностью. Помимо участия в развитие АГ, гиперинсулинемия связана с нарушением фибринолиза и гиперкоагуляцией [56]. При этом, ИР возможно, является ключевым, но не единственным механизмом влияния ожирения на СНС [142,143,182,194].
При уменьшении концентрации инсулина в плазме снижается метаболизм глюкозы в нейронах головного мозга и как следствие снижается активация симпатических центров стволовой части мозга. И наоборот, активация СНС усиливается в ответ на повышенное содержание инсулина в плазме при избыточном потреблении пищи. Поэтому, стимулируя СНС, инсулин включается в регулирование энергетического расхода. На клеточном уровне ИР отвечает за сохранение триглицеридов в жировой ткани и гликогена в скелетных мышцах.
ИР и связанная с ней ГИ стимулирует СНС, увеличивая обмен веществ, восстанавливая энергетический баланс. ГИ и симпатическая стимуляция, действуя на уровне почек, увеличивают сердечный выброс и тем самым предрасполагают к развитию АГ. Активность СНС подтверждается при исследовании суточной мочи на содержание норадреналина, причем оно оказывается повышенным при абдоминальном ожирении и увеличенном индексе ОТ/ОБ [18,93,106,165,212].
При АГ, могут быть нарушение, ионного обмена. В результате ионного сдвига происходит модификация мембранных белков: Ыа+-К+-АТФазы, Ыа+-Са2+-АТФазы и др. Эти изменения приводят к уменьшению скорости сокращения миофибрилл. При экспрессии фетального изофермента Ма+-К+-АТФазы-фермента, который играет одну из ведущих ролей в поддержании клеточного гомеостаза, изменяются кинетические свойства целого ряда ферментов, что ведет, к изменению ответа на фармакологические вмешательства. Клетки, выделенные у больных с ГЛЖ способны к более выраженному увеличению концентрации Са + в ответ на гуморальный стимул. В миокарде больных АГ выявлено увеличение концентрации рецепторов к антагонистам Са2+, что отражает повышение плотности каналов, по которым Са2+ проникает в клетку [96,99,102]. Увеличение внутриклеточной концентрации кальция и рН цитоплазмы в совокупности является фактором, инициирующим синтез ДНК, опосредующим ростовые влияния на клетку [49,72]. Са2+- важный вторичный мессенджер. Мишенью для его ионов является семейство внутриклеточных Са + -связывающих белков-кальмодулин, тропин С, витамин D-зависимый кальцийсвязывающий белок, белок S10, парвальбумин 84. Существует ряд моделей функционирования Са -мессенджерной системы. Практически все они описывают передачу информации от поверхности клетки во внутриклеточное пространство с использованием двух различных путей передачи клеточного сигнала. Первый-кальмодулинзависимый механизм, который активируется при увеличении концетрации Са2+ внутри клетки и отвечает за первичные фазы клеточного ответа, второй - регулируется протеинкиназой С и активируется как при увеличении Са , так и при повышении содержания ДАГ в плазматической мембране - он отвечает за вторичную, длительную фазу. Механизм повышения концентрации внутриклеточного кальция происходит при образовании на плазматической мембране гормонрецепторного комплекса активируется, фермент фосфолипаза С, гидрализирующий полифосфаинозитиды плазматической мембраны. В результате этого образуются ИФЗ и ДАГ, ДАГ активирует протеинкиназу С, ИФЗ, стимулирует мобилизацию кальция из депо, которым-в тромбоцитах является эндоплазматическая сеть. Образование гормонрецепторного комплекса активирует каналы, в результате чего внеклеточные ионы кальция проникают в цитоплазму [8,71,114,131,150,].
Инсулин действует на механизм транспорта ионов и может стимулировать повышение АД, изменяя внутриклеточное содержание электролитов [166,210].
Инсулин стимулирует обмен Na+/H+ в клетках. Запуск этого обмена ведет к увеличению внутриклеточного содержания Na+ и уменьшению концентрации Н+. Изменения Na+/H+ тесно связаны с обменом кальция и клеточным ростом. Повышение концентраций внутриклеточных Na и Са увеличивает чувствительность гладких мышц сосудов к вазопрессорному действию норадреналина, ангиотензина и NaCl [65,197].
При повышении внутриклеточной концентрации кальция ослабляется прямое сосудорасширяющее действие инсулина на артериолы и клетки гладких мышц артериол становятся чувствительными к вазопрессорному действию ангиотензина II и норадреналина, что проявляется повышением АД[222,223].
Нарушения тромбоцитарного гемостаза при артериальной гипертонии с абдоминальным ожирением
Тромбоциты образуются путем фрагментации мегакариоцитов и циркулируют в крови у человека до 10 дней. Они являются безъядерными клетками крови, которые, имеющими множество функций и сложный метаболизм [90]. Тромбоциты служат источником циркулирующих хемокинов, цитокинов и факторов роста, секретируют протеины, фибриноген, фактор Виллебранда, 4-й тромбоцитарный фактор, тромбоглобулин, которые хранятся в белковых гранулах тромбоцитов. Плотные гранулы накапливают более мелкие молекулы - Са2+, АДФ, АТФ, биогенные амины (серотонин, катехоламины и др.) [78]. Активированные тромбоциты могут синтезировать простагландины из арахидоновои кислоты, высвобождающейся из фосфолипидов мембраны тромбоцитов и подвергающейся действию циклооксигеназы и тромбоксансинтаз.
В мембране тромбоцитов локализовано большое количество рецепторов: специфические рецепторы к коллагену, тромбину, АДФ, катехоламинам, серотонину, тромбоксану Аг, фактору активации тромбоцитов, Fc-фрагменту иммуноглобулинов, компонентам комплемента, инсулину, эндотелину, адренорецепторы) и рецептороподобных протеинов, связывающих и удерживающих на поверхности кровяных пластинок комплексы факторов свёртывания, участвующих в клеточной адгезии [70,75].
Реакции, протекающие в тромбоцитах, достаточно сложны, но независимо от исходного стимула приводят к развитию универсального ответа - агрегации [94].
В настоящее время установлено, что тромбоциты в циркулирующей крови здорового человека находятся в интактном состоянии. Не активное состояние является результатом равновесного функционирования сложной системы активирующих и ингибирующих влияний на тромбоциты [94].
После повреждения сосуда адгезия является первой реакцией на обнаженные участки эндотелия. При взаимодействии эндотелия с компонентами крови стимулируется высвобождение тромбоцитов и образуется целый ряд белков адгезии, факторов роста и свертывания, в том числе фактор Виллебранда, тромбоцитарный фактор-4, тромбоцитарный фактор роста, фибриноген, фактор роста фибробластов, которые усиливают пролиферацию гладкомышечных клеток фибробластов [137,199,225].
Для обеспечения необходимой остановки тока крови в поврежденных сосудах, адгезия тромбоцитов приводит к развитию агрегации тромбоцитов, также к агрегации тромбоцитов приводит их связь с фибриногеном при участии АДФ, адреналина, коллагена, тромбина и фактора Виллебранда и фибриногена с рецепторами одного тромбоцита, а затем, перекрестной связи их с рецепторами других тромбоцитов. Одним из следствий активации тромбоцитов является модификация комплекса мембранных гликопротеиновых рецепторов IIb-ІІІа, находящиеся на мембранах, которые после активации связывают фибриноген [70].
Если количество индуктора недостаточно для стимуляции метаболизма арахидоновой кислоты и секреторного процесса и вызывает только первичную агрегацию тромбоцитов, то через несколько минут после контакта клеток с агрегантом происходит частичная диссоциация связанного с пластинками фибриногена и дезагрегация [94]. Если количество индуктора достаточно высоко, развивается процесс секреции, с выделением из тромбоцитов АДФ, серотонина, метаболитов арахидоновой кислоты, соединяющимися с соответствующими рецепторами плазматических мембран кровяных пластинок. Это обуславливает, активацию сократительного процесса в тромбоцитах, приводя к их сближению в агрегатах с уплотнением последних [94].
Обратимая агрегация тромбоцитов возникает при малых концентрациях стимуляторов агрегации с участием внеклеточных ионов кальция или магния, а необратимая - при высоких концентрациях агонистов. Последняя связана" с высвобождением из тромбоцитов метаболитов арахидоновой кислоты, особенно эндопероксидаз и тромбоксанов [78,].
Выброс из тромбоцитов БАВ, особенно тромбоксана А2, снижает деформируемость эритроцитов, приводит к образованию сладжа, активирует коагуляционный гемостаз [2,20]. Провоцирующими условиями для начала агрегации могут быть нейрогуморальные изменения стрессорного характера, гипоксия, активация протеолитических систем крови и ПОЛ [21]. Тромбоциты выполняют особую роль в системе регуляции агрегатного состояния крови, являясь основным клеточным триггером в изменении агрегатного состояния и формирования тромбов. Вторичные дисфункции тромбоцитов в виде нарушений реакций адгезии, агрегации и высвобождения имеют место при любых нарушениях в системе регуляции агрегатного состояния крови, обусловленных наличиехМ острых и хронических заболеваний различного характера [25,26].
Согласно современным представлениям основными причинами высокого уровня неблагоприятных исходов широко распространенной в нашей стране АГ является тромботическая окклюзия мозговых и коронарных артерий [12,226] тромбоэмболии и тромботические инфаркты органов. Было подтверждено, что у больных АГ с АО основой этих осложнений является активация тромбоцитов через различные механизмы. Доказано, что отсутствие адекватного снижения АД увеличивает смертность от инфаркта и инсульта при АГ, являясь следствием нарушений активности тромбоцитов [171].
В ряде исследований показано, что тромбоциты больных АГ отличаются нарушением регуляции Рг-адренорецепторов [187], высоким содержанием катехоламинов [41], повышенной активностью гликопротеинов ПЬ/Ша [66] и увеличением чувствительности к АДФ, арахидоновой кислоте [168], адреналину [130], и в меньшей степени к коллагену [90,112]. Так, по данным проспективного исследования PROCAM, проведенного среди мужчин 40-60 лет повышенный риск развития ССЗ у больных с АГ зависел от дисбаланса в системе гемостаза [155].
В многочисленных исследованиях показано, что АГ сопровождается изменением агрегации тромбоцитов, выявлено наличие при АГ гиперкоагуляции, гипофибринолиза и гиперфункции тромбоцитов [144,169]. При АГ отмечена тенденция к активации тромбоцитов, что связано с изменением биомеханических условий их функционирования. Происходит активация ферментных систем тромбоцитов, повышается их агрегация, изменяются их функциональные свойства, что в итоге существенно повышает риск тромботических осложнений. Это связано с повышенным содержанием кальция и магния в цитоплазме тромбоцитов [131], увеличением рН, возрастанием чувствительности тромбоцитов к АТФ и арахидоновой кислоте [168], дисфункции со стороны pV адренгрецепторов тромбоцитов [119].
В ряде исследований было установлено, что у потомков лиц с повышенным АГ, уровень АД имеет положительную корреляционную связь с усилением агрегации тромбоцитов под действием эндотелина-1 на фоне воздействия норадреналина [77,127].
В последнее время спонтанная агрегация тромбоцитов, наряду с общеизвестными факторами риска атеротромбоза (курение, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение диастолического АД, гипергликемии) выделяется как независимый фактор риска [135,192]. Основанием для этого послужили результаты многоцентрового проспективного исследования НАРARG [101,110,145,154,178].
Исходное состояние пациентов с АГ и АО
При взятии в исследование у больных отмечались характерные жалобы и изменения в объективном, статусе соответствующие артериальной гипертонии и абдоминальному ожирению.
Антропометрические измерения прошли 107 больных АГ с АО и 24 человека вошедшие в контрольную группу. Данные антропометрических показателей представлены в табл. 2
Условные обозначения: Р-достоверность различий группы больных и лиц контрольной группы, - достоверность не получена.
Установлено что, ОТ в группе больных был выше составляя, в среднем 114,0±5,67см, против 78,0±1,12см в контрольной группе, при ОБ, достоверно не отличающемся от контроля. Отношение ОТ/ОБ у лиц с АГ и АО составил 1,29 ±0,005, что подтверждало у них наличие абдоминального (центрального) типа ожирения.
Масса тела пациентов (105,2±5,22кг) также превышала показатели контрольной группы, (73,1±2,15 кг). ИМТ у лиц с АГ и АО достигал 36,7±2,19 кг/м2 против 21,2±2,17 кг/м в контроле.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии абдоминального ожирения у обследованных больных с артериальной гипертонией.
Проведенное исследование показало, что уровень ОХС (5,21±0,02 ммоль/л), ХС ЛПВП (1,41±0,003 ммоль/л), ХС ЛПНП (2,83±0,03 ммоль/л), ХС ЛПОНП (0,97±0,02 ммоль/л) хотя и превышали контрольные значения, находились еще в пределах нормы. Уровень ОЛ (7,62±0,02 г/л) был выше контроля, но не достиг уровня гиперлипидемии. При этом у больных было выявлено достоверное повышение ПОЛ плазмы (ТБК - активные продукты у них составили 5,10±0,02 мкмоль/л, против в контроле-3,52±0,06 мкмоль/л). Также картина отмечена и для уровня АГП в плазме больных -2,82±0,002 Д253/ІМЛ (в контроле 1,45±0,001 Д253/ІМЛ.). Найденная активация ПОЛ в плазме и тромбоцитов у больных АГ с АО стала возможной в результате ослабления антиоксидантной активности плазмы (27,0±0,07%), по сравнению со здоровыми (33,0±0,12%).
Таким образом, в организме больных намечалась проатерогенная ситуация, грозя развитием субклинического атерогенеза сосудов.
В тромбоцитах больных АГ с АО выявлено снижение содержания ОФЛ до 0,38±0,002 мкмоль/109тр при увеличении уровня ХС до 0,85±0,003 мкмоль/109тр.
При анализе фосфолипидного состава мембран тромбоцитов установлен достоверный дисбаланс фракций фосфолипидов в кровяных пластинках во многом обусловленный нарушениями их жирнокислотного состава. Так, у больных отмечено увеличение уровня арахидоновой кислоты до 15,8±1,0%, и снижение линолевой кислоты 11,4±0,55%, по сравнению с контрольным уровнем (15,0±1,4% и 12,1±0,71 соответственно). При этом в тромбоцитарных фосфолипидах лиц с АГ и АО установлено достоверное увеличение содержания насыщенных жирных кислот.
У обследованных лиц с АГ с АО уровень МДА в тромбоцитах достоверно превышал норму в 1,87 раза, составляя 1,22±0,03 нмоль/109тр, что свидетельствовало об активации в них свободнорадикального окисления. Уровень стимулированного МДА тромбоцитов составил 7,70±0,02 нмоль/109 тр., при его выделения 6,48± 0,02 нмоль/109тр, превышая контрольные значения. Уровень содержания АГП в тромбоцитах, также был выше контроля, составляя 3,02±0,03 Д253/Ю тр, что стало возможным вследствие депрессии активности внутритромбоцитарной антиокислительной системы, подтверждающейся регистрацией ослабления активности антиокислительных ферментов кровяных пластинок-СОД-1300,0±4,93 МЕ/109тр (в контрольной группе 1550,0±4,03 МЕ/109тр.) и каталазы -7500,0±29,3 МЕ/109тр (в контроле 9900,0±19,4 МЕ/109тр.).
Таким образом, на фоне нарушения соотношении ХС/ОФЛ и фосфолипидного баланса тромбоцитов у больных АГ с АО развилось ослабление антиоксидантной активности тромбоцитов, способствовавшее увеличению в них первичных и вторичных продуктов ПОЛ.
У больных АГ с АО отмечены признаки активации первичного гемостаза. АААТ у больных (46,0±0,22%) достоверно превышала контрольные значения-45,2±0,21%. При этом длительность кровотечения у больных была укороченной по сравнению с контролем (128,3 1,090), составляя у больных АГ с АО 75,9±0,05с. У пациентов отмечено увеличение активности тромбопластина 11,9±0,04с при времени его образования 2,7±0,006 мин (табл. 6). У больных было отмечено значительная лабилизация фосфолипидов, (ИТА превышал нормативные значения в 1,32 раза) указывающая на процесс активации кровяных пластинок. Исследование агрегационной активности тромбоцитов было проведено у всех пациентов с АГ и АО при взятии их в исследование и подтвердило предположение об активации у них тромбоцитарных функций.
Применение различных индукторов коллагена, тромбина, адреналина, ристомицина, АДФ, перекиси водорода, а также их сочетаний в стандартных концентрациях позволило исследовать функцию кровяных пластинок в ответ на действие естественных стимуляторов, присутствующих в кровотоке больных АГ с АО. Аналогичные исследования агрегации тромбоцитов с теми же индукторами в аналогичных дозах проведены у 24 практически здоровых людей, составивших группу контроля. Полученные данные представлены в табл.
Липидный профиль и Пол плазмы крови больных на фоне спиронолактона
В течение всего курса терапии спиронолактон не оказал влияния на концентрацию в плазме ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП, что обеспечило неизменность уровня ОХС составившего через 16 нед. лечения 5,06±0,04 ммоль/л. При этом, спиронолактон не влиял на суммарное содержание липидов в крови (ОЛ 7,58±0,02г/л) и соотношение в ней ОХС/ОФЛ оставшееся на прежнем уровне. Вместе с тем, на фоне проведенной терапии содержание ТБК активных продуктов плазмы и АГП снизилось к ее завершению до уровня 3,90±0,02 мкмоль/л и 1,76±0,03 Дгзз/Імл соответственно. При этом антиоксидантная активность плазмы через 16 нед. лечения возросла с 24,0±0,002 % до29,6±0,03% .
ПОЛ плазмы у больных АГ с АО на фоне спиронолактона представлено на рис. На фоне проведенной терапии спиронолактоном больных АГ с АО оценивалось содержание липидов, уровня ПОЛ и антиоксидантной защиты в тромбоцитах (табл.26).
В результате проведенной терапии в тромбоцитах больных не отмечена динамика содержания ХС и ОФЛ, составивших к концу лечения 0,88±0,002 мкмоль/109тр и 0,34±0,04 мкмоль/109тр соответственно.
При этом у пациентов, принимавших спиронолактон не было, выявлено изменений соотношений фосфолипидных фракций мембран тромбоцитов. Установлено, что к концу 16 нед. лечения полиглицерофосфотиды кровяных пластинок составляли 1,50±0,8% от суммы фосфолипидов, фосфатидилэтаноламин 28,4±0,18% от суммы фосфолипидов, фосфатидилхолин 43,4±1,6 % от суммы фосфолипидов, сфингомиелин 14,4±0,37% от суммы фосфолипидов, фосфатидилинозит 3,02±0,09% от суммы фосфолипидов, фосфатидилсерин 8,1±0,52% от суммы фосфолипидов, лизолецитин 1,39±0,16% от суммы фосфолипидов. Их уровень не менялся и после отмены проводимого лечения. Одновременно с этим выяснено, что спиронолактон не способен оказать влияние на жирнокислотный состав мембран
тромбоцитов в течение всего периода лечения. Отмена препарата не сопровождалась статистически значимой динамикой содержания оцениваемых жирных кислот в составе ОФЛ мембран тромбоцитов.
В результате лечения содержание АГП в тромбоцитах достоверно снизилось, достигнув к 16 нед. 2,32±0,02 Дг5з/10утр, при одновременном уменьшении в них базального и стимулированный МДА, составивших к концу терапии 0,98±0,07 нмоль/109 тр и 7,29±0,02 нмоль/109 тр, соответственно. К моменту завершения лечения спиронолактоном зарегистрировано достоверное сокращение секреции МДА тромбоцитами с 6,59±0,04 нмоль/109тр до 6,31±0,02 нмоль/109тр. Это стало возможным вследствие усиления антиоксидантной активности тромбоцитов на фоне лечения за счет роста активности СОД и каталазы 1380,0±2,90 МЕ/109тр., и 8800,0±9,62 МЕ/109тр, (Р 0,01).
Таким образом, у больных АГ с АО, применение спиронолактона достоверно тормозит активированное внутритромбоцитарное ПОЛ, повышая активность антиоксидантных ферментов тромбоцитов.
ПОЛ тромбоцитов у больных АГ с АО на фоне спиронолактона представлено на рис.12 с. Одновременно с этим ИТА, характеризующий лабильность тромбоцитарных фосфолипидов снизился до 31,0±0,02 %. Положительная динамика ИТА во многом обусловила снижение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов достигшей к концу курса лечения -40,0±0,07%. Снижение АААТ указывало на замедление исходно ускоренной AT со всеми индукторами и их сочетаниями, подтверждаемое последующими исследованиями (табл.29).
Исходно нарушенная у больных агрегационная активность тромбоцитов в процессе лечения претерпела достоверную позитивную динамику. Так к концу уже 4 нед. применения спиронолактона у больных зарегистрировано торможение AT усиливающееся к 16 нед. терапии. У пролеченных больных раньше всего тромбоциты реагировали на коллаген, несколько медленнее на АДФ и ристомицин (29,3±0,02с, 35,2±0,08с и 39,4+0,03с, соответственно). Более замедленно еще развивалась AT с Н2О2 (41,1 ±0,01с) и тромбином (50,0±0,04 с). Самая поздняя AT у больных, принимавших 16 нед. спиронолактон, наступала под влиянием адреналина (87,4±0,02с). При сочетании индукторов AT замедлялась в равной степени при всех примененных комбинациях агонистов, приближаясь после 16 недель лечения к контролю. АДФ+коллаген 23,5±0,02с, АДФ+тромбин 22,7±0,06с, коллаген+тромбин 22,4±0,06с, АДФ+коллаген+тромбин 16,0±0,06с, АДФ+адреналин+коллаген 19,0±0,04с, АДФ+коллаген+тромбин+адреналин 15,2±0,04с. Однако, ни в одном случае AT не удалось привести к уровню здоровых людей.
Таким образом, спиронолактон способен оказывать положительное действие на агрегационную активность тромбоцитов у больных АГ с АО, однако его действие недостаточно для нормализации данного процесса.
Это обуславливало снижение у пациентов суммы циркулирующих активных форм тромборцитов до 26,0±0,06 % и уровня малых и средних и больших агрегатов до 12,0 ±0,08 и 2,0±0,07на 100 свободно лежащих тромбоцитов. Отмена препарата способствовала нарастанию ВАТ через 4 нед. до уровня близкого исходному.
Таким образом, у больных АГ с АО 4 месяца принимавших спиронолактон тромбоцитарные функции способны достоверно улучшаться, однако не достигают контрольных значений, при этом отмена препарата приводит к утрате достигнутых положительных результатов.
![Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс]](/i/i/4602/208658.png "Эффективность комплексной немедикаментозной и медикаментозной терапии в оптимизации лечения артериальной гипертонии у больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом [Электронный ресурс] Полуянова Наталья Валентиновна")
