Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1. Дисфункция эндотелия в патогенезе артериальной гипертензии 12
1.2. Артериальная гипертензия как центральное звено сердечнососудистого континуума
1.3. Микробиологическая характеристика наиболее обсуждаемых в кадиологии инфекционных агентов
1.4. Роль внутриклеточной инфекции в развитии сердечно-сосудистых заболеваний
ГЛАВА II. Материал и методы 31
2.1. Клиническая характеристика обследованных групп 31
2.2. Методы исследования 34
2.2.1. Общеклинические методы исследования 35
2.2.2. Специальные методы исследования 37
2.3. Методы статистической обработки результатов 45
ГЛАВА III. Результаты проведенных исследований 46
3.1. Результаты клинических исследований 46
3.1.1. Факторы воспаления и показатели метаболического статуса у больных АГ
3.1.2. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных АГ 48
3.1.3. Результаты исследования суточного профиля АД у больных АГ
3.2. Функция эндотелия и ее связь с факторами сердечно-сосудистого риска 61
3.2.1. Оценка эндотелиальной функции по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина 61
3.2.2. Связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска 65
3.3. Результаты микробиологических исследований 70
3.3.1. Частота выявления микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций среди здоровых лиц и больных ЭГ 70
3.3.2. Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций 77
3.3.3. Связь микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций с сердечно-сосудистыми факторами риска 80
3.4. Интегральная модель влияния факторов сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и течение артериальной гипертензии с учетом вклада инфекционного компонента 83
ГЛАВА IV. Обсуждение результатов исследования 89
Выводы 99
Практические рекомендации 101
Список литературы 1
- Артериальная гипертензия как центральное звено сердечнососудистого континуума
- Общеклинические методы исследования
- Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных АГ
- Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций
Введение к работе
- з Актуальность исследования.
Артериальная гипертензия (АГ) - одна из ведущих причин временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения Ее доля в структуре сердечно-сосудистой смертности России и стран СНГ составляет 14% и, несмотря на успехи здравоохранения, имеет отчетливую тенденцию к росту (Шальнова С. А. и др., 1999). Большое значение в развитии АГ отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД), проявляющейся снижением дилатации сосудов и нарастанием вазоконстрикции, активацией системы цигокинов и нарушением тромборезистентности сосудистой стенки (Lee A.J., 1997; Lip G., 2000).
Основными механизмами развития АГ считаются длительно существующая гемодинамическая перегрузка артерий, гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем. (Комаров Ф.И., 1999). К настоящему времени все более становится очевидным, что большинство перечисленных глеханизмов реализует свое патологическое влияние именно через ЭД (Задионченко B.C. и др , 2002; Гельцер БИ и др.. 2003). Нарушению функции эндотелия также способствует гиперхоле-стеринемия (Плавинский С. Л., 1999), гипергликемия (Шустов СБ. и др.. 2001), курение (Калямина О. И. и др., 1998), повышенное содержание кате-холаминов и иммунных комплексов (Хмельницкий О. К., Нагорнев В. А., 1998), старение (Taddei S. и др., 1997), менопауза (Быстрова М.М. и др., 1999). Свойства эндотелия изменяются под воздействием и целого ряда других «не классических» патологических факторов риска, к числу которых относятся внутриклеточные инфекции (Ардаматский Н.А. и соавт.. 1998; Buja L., Willerson J., 1994; Сига Т., 1998).
В докладе экспертов научного общества по изучению АГ Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям артериальная гипертензия определена как величайшая в истории неинфекционная пандемия (ДАГ-1. 2000) Вместе с тем, учитывая весьма убедительные данные, полученные в последние
4 годы, о взаимосвязи внутриклеточной инфекции и считавшихся ранее «неинфекционными» ИБС и атеросклерозом, это утверждение следует подвергнуть сомнению, поскольку патогенетическая близость ИБС и АГ очевидна (Беленков ЮН., 2002;Ольбинская Л.И., 2002).
Объектами наибольшего внимания стали Chlamydophila pneumoniae и Cytomegalovirus Именно они рассматриваются в качестве главных претендентов на роль новых факторов сердечно-сосудистого риска (Поляк М С , 1999. Яковлев В М и др., 2000; Juvonen J et al., 1997). В последние два десятилетия появились публикации о наличии таковой связи с достаточно большой группой внутриклеточных инфекций, включающих вирус простого герпеса, вирусы гриппа, гепатита А и В, Helicobacter pylori и некоторые другие патогенны (Воробьев А. А. и др., 2003; Fabricant С. G., 1978).
Вместе с тем, данные о возможной роли хламидий и вирусов в патогенезе АГ единичны и отличаются заметной противоречивостью Тогда как одни исследователи свидетельствуют о связи АГ с маркерами внутриклеточных инфекций (Cook P.J. et al., 1998; Pitiriga V. С et al., 2003), другие не находят подтверждения этому (Nishimura М., et al., 2001). Неоднозначная информация о вкладе инфекционно-воспалительного фактора в формирование АГ, отсутствие достоверных данных о возможных аспектах влияния инфекционных агентов на функцию эндотелия и другие механизмы развития АГ и послужили основанием для данного исследования.
Цель исследования
Изучить связь маркеров Chlamydophila pneumoniae (CLPN), Chlamydophila psitaci (CLPS), Chlamydia trachomatis (CLTR), Toxoplasma gondii (TG), Virus herpes 1 и 2 типов (HSV), Epstein-Barr virus (EBV) и Cytomegalovirus (CMV) с функцией эндотелия и факторами сердечно-сосудистого риска у больных АГ.
Задачи исследования
1. Исследовать ряд показателей метаболического статуса (липидного и углеводного обмена), сьпюгхггочный уровень маркеров воспаления (про-
.5 воспалительные цитокины и белки острой фазы), особенности внутрисер-дечной гемодинамики и суточного профиля АД, а также частоту выявления стандартных факторов сердечно-сосудистого риска среди пациентов, страдающих АГ 1-2 степени и здоровых лиц.
2 Изучить состояние функции эндотелия у больных АГ и здоровых лиц по вазомоторному ответу плечевой артерии на реактивную гиперемию и прием нитроглицерина, а также связь функции эндотелия с факторами сердечно-сосудистого риска и маркерами воспаления.
3. Оценить частоту выявления маркеров внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psitaci, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, а также их сочетаний среди здоровых и больных АГ.
4 Проанализировать корреляционные связи внутриклеточных инфекций, а также их ассоциаций с известными факторами риска АГ, маркерами воспаления, характеристикам внутрисердечной гемодинамики и суточного профиля АД, показателями метаболического статуса и функцией эндотелия
5. Выделить наиболее значимые факторы, достоверно влияющие на развитие АГ у мужчин молодого возраста, и оценить вклад микст-инфицированности в структуре главных компонент, характеризующих здоровых и больных АГ.
Научная новизна исследования.
Впервые методами ПЦР, ИФА и РИФ, а также культуральным методом (С. pneumoniae) проанализирована частота выявления микробиологических маркеров семи латентных внутриклеточных инфекций (С. pneumoniae, С. psitaci, С. trachomatis Toxoplasma gondii, Herpes Simplex virus - 1,2, Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus) и их ассоциаций среди больных АГ и здоровых лиц На основании комплексного изучения субъективного и объективного состояния обследованных, эндотелий-зависимой и эндотелий-независимой вазодилатации, ряда показателей метаболического статуса, маркеров воспаления, состояния внутрисердечной гемодинамики, суточного
профиля АД, фрагментов генома патогенов и гомологичных AT у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, установлена значимая связь ЭД с маркерами внутриклеточных инфекций. Выявлено, что влияние отмеченных возбудителей на течение и прогрессированне АГ опосредуется через го-вес і ные факторы сердечно-сосудистого риска. Показано, что частота выяв-1ЄКИ5- ЭД три АГ зависит от суммарной патогенной нагрузки, что определяет клиническую значимость микст-инфицирования.
Практическая ценность результатов исследования.
Результаты проведенного исследования позволили составить комплексное представление об особенностях влияния факторов сердечнососудистого риска и эндотелиальной дисфункции на развитие и прогрессированне ГБ с учетом вклада инфекционного компонента, что является основой для дальнейшего изучения механизмов гемодинамической перестройки при становлении АГ.
Достоверная связь маркеров таких внутриклеточных инфекционных агентов как Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Virus herpes 1 и 2 типов, а также Epstein-Barr virus с факторами сердечно-сосудистого риска и эндотелиальной дисфункцией у больных АГ, обуславливает необходимость их обследования на наиболее распространенные патогены, актуальные для практической кардиологии.
Молодые мужчины, серопозитивные по 3 и более внутриклеточным агентам и с нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией по результатам теста с реактивной гиперемией, должны включаться в группу риска развития гипертонической болезни.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
У молодых мужчин, страдающих АГ, наблюдается значимое увеличение частоты выявления стандартных ФР АГ: отягощенной по АГ наследственности, психо-эмоционального перенапряжения, дислипопро-теидемии, повышенного уровня белков острой фазы и про-воспалительньгх цитокинов, морфо-функциональных изменений в сердце и патологических вариантов
. 7 суточного профиля АД У них же в крови значимо чаще определяются маркеры внутриклеточных инфекций Chlamydophila pneumoniae, Toxoplasma gondii, Epstein-Barr Virus и Virus herpes 1 и 2 типов, а также сочетание трех и более инфекций (выводы 1, 3).
2. Латентная внутриклеточная инфекция Chlamydophila pneumoniae у мужчин молодого возраста, страдающих АГ, оказывает значимое влияние на функциональное состояние эндотелия наряду с такими ФР, как отягощенная по АГ наследственность, психо-эмоциональное перенапряжение, дислипо-протеидемия, диастолическая дисфункция ЛЖ и повышенный уровень про-воспалительных цитокинов. В иерархии факторов, влияющих на развитие эндотелиальной дисфункции при АГ, инфекционный фактор имеет достоверный самостоятельный вклад, уступая по значимости стандартным сосудистым факторам риска (выводы 2, 4, 5).
Реализация и внедрение полученных результатов работы.
Результаты исследования используются в научной и диагностической работе кафедры и клиники военно-морской и общей терапии Военно-медицинской академии, в лекционных циклах и семинарских занятиях для курсантов 3, 6 курса, а также слушателей факультета последипломного и дополнительного образования.
Апробация и публикация материалов исследования.
Основные положения работы доложены: на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях» (Санкт-Петербург, 2001); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Санкт-Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Кардиология - XXI век» (Санкт-Петербург, 2001), заседании кардиологического общества имени Ланга (Санкт-Петербург, 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов' "От исследований к стандартам лечения" (Санкт-Петербург, 2003), Санкт-Петербургской медицинской Ассамблеи «Врач-Провизор-Пациент- 2004» (Санкт-Петербург, сентябрь 2004), 5
научно-практической конференции «Проблемы образования и здравоохранения в 21 веке» (Москва, октябрь 2004 г).
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 21 рисунком. Структура работы: диссертация состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственных результатов проведенных исследований и их обсуждения), а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 44 отечественных и 114 зарубежных источников
Артериальная гипертензия как центральное звено сердечнососудистого континуума
Влияние локальных регуляторных механизмов на тонус сосудов впервые было обнаружено A.Schretzenmen и соавт. в 1933 году. Авторы сообщали, что при увеличении кровотока через магистральные артерии происходила их дилятация, не связанная с воздействием симпатической нервной системы или других известных в то время химических медиаторов. В 1980 году R. Furchgott и J. Zawadzki установили, что ацетилхолин вызывает вазодилатацию только при интактном эндотелии. В последующем, наряду с плазменными субстанциями (кинины, простагландин-Е, адреналин, альдостерон и др.), регулирующими сосудистый тонус были выявлены эндотелиальные факторы (оксид азота (NO), эндотелины, тромбоксан А2, простациклин и др.). При этом механизм влияния эндотелиальных медиаторов, в отличие от плазменных, носил преимущественно паракринный характер (Palmieri G. et.al.,1997) .
Под эндотелиальной дисфункцией (ЭД) в настоящее время понимают нарушение равновесия между эндотелий-зависимыми медиаторами, регулирующими сосудистый тонус, гемостаз, транспорт липидов и иммунологическую реактивность (Vita J.A.,2002).
Эндотелиальные клетки обладают универсальной реактивностью, посредством синтезируемых эндотелием медиаторов осуществляется ответ сосудистой стенки на гуморальные (ренин-ангиотензин-альдостероновая, брадикинин-кининовая системы и др.) и механические воздействия (напряжение сдвига на эндотелии). По данным Н. Drexler и соавт. (1997) в цитоскелете эндотелиоцитов находятся рецепторы, способные преобразовывать механические стимулы и вызывать релаксацию сосудов посредством индукции NO-синтетазы и накопления NO (Rubanyi G.M., 1991). В то же время различные эндотелиальные факторы обладают разными физиологическими эффектами.
Так, оксид азота является мощным редактирующим агентом (Luscher T.F. et al., 1990), тормозит агрегацию тромбоцитов (Radomski M.W. et al., 1987) и пролиферацию гладко-мышечных клеток (Scott-Burden Т. et al., 1993). Пептиды из семейства эндотелинов являются наиболее мощным эндогенным вазоконстрикторами из открытых к настоящему времени (Levin E.R,1995). Активация рецепторов 1 типа к эндотелину, находящихся на поверхности гладкомышечных клеток сосудистой стенки, приводит к активному входу кальция в клетки, что вызывает сужение сосудистой стенки и пролиферацию ее мышечного слоя (Haynes W.G, et al.,1998). С другой стороны, активация рецепторов 2 типа к эндотелину, находящихся на эндотелиоцитах, приводит к высвобождению простогландинов и оксида азота, что инициирует транзиторную вазодилятацию (AbassiZ.A et al., 2001). Нарушенная функция эндотелия рассматривается как одно из центральных звеньев патогенеза АГ и ее осложнений. Связь эндотелиальной дисфункции с гипертонической болезнью прослеживается при исследовании плечевой артерии (Panza J.A. et al., 1990), коронарных артерий (Zeiher A.M. et al., 1993) и даже капилляров кожи (Rossi et. al.,1997). Эти данные свидетельствуют о генерализованном характере ЭД при ГБ. Нарушение функции эндотелия связано с такими факторами риска ЭГ, как курение (Celermajor D.S. et al., 1993), избыточная масса тела (Sorensen К.Е. et al., 1994) и эмоциональное перенапряжение (Ghiadoni L. et al., 2000). По мнению ряда авторов (Stewart D.J., 1995; Ganz P., 2003), дисфункция эндотелия первична по отношению к АГ. В эксперименте ЭД у крыс с синдромом инсулинорезистентности предшествует АГ (Katakam P.V. et al., 1998). При этом J.A. Angus и соавт. (1997) считают, что уменьшение высвобождения NO не единственный путь, с помощью которого ЭД участвует в формировании АГ.
Авторы рассматривают возможность активной локальной секреции эндотелина 14 1 или нарушений его утилизации в качестве основной причины инициации АГ. A. Serraf и соавт. (1999) представили данные о воспалительном происхождении ЭД, ассоциированной с инфильтрацией субинтимы артерий лимфоцитами и макрофагами. Weis М. и соавт. (2004) связывают развитие зндотелиальной дисфункции с латентной внутриклеточной инфекцией. Показано, что персистирование CMV ассоциировано со снижением активности диметиларгинин диметиламиногидролазы, фермента участвующего в метаболизме асимметричного диметиларгинина (эндогенного ингибитора NO-синтазы). Таким образом, в эндотелии нарушается синтез оксида азота, повышается уровень супероксид аниона, что влечет за собой развитие локального оксидативного стресса и вазоконстрикторную реакцию сосудистой стенки. Эндотелий рассматривается в качестве органа-мишени при развитии бактериемии. Grandel U. и соавт.(2003) в экспериментах in vitro обнаружили, что бактериальные токсины не разрушают эндотелиальные клетки, а приводят в утрате их функции. Более того, помимо прямого цитотоксического эффекта, инфекционные агенты чрезмерно усиливают лейкоцитарный ответ организма на инвазию, что посредством цитокинов приводит к развитию зндотелиальной дисфункции. На иммуноопосредованные механизмы развития зндотелиальной дисфункции при геморрагической лихорадке Эбола указывают Geisbert T.W. и соавт.(2003).
Общеклинические методы исследования
Первые сообщения о возможном участии инфекционных агентов в развитии атеросклероза появились в 70 годах XX века и сначала касались только вирусов: Cytomegalovirus и Virus herpes, частицы которых были обнаружены в атеросклеротически измененных сосудах человека (Adam Е. et al., 1987; Hajjar D.F., 1991). В 1973 году C.Fabricant и соавт. выявили, что герпетические вирусы в инфицированной клетке индуцируют эндогенный синтез холестерина (ХС), что приводит к его избыточному накоплению в клетке и нарушению ее деятельности. Данные сведения исследователи подтвердили в успешном эксперименте по моделированию атеросклероза у животных путем заражения вирусом простого герпеса.
Поводом к интенсивному поиску связи ИБС с внутриклеточной инфекцией послужили данные о росте числа сердечно-сосудистых заболеваний после эпидемии респираторного хламидиоза в Сиэтле (США, 1967 год) и Финляндии (1978 год). Впервые предположение о роли Chlamydophila pneumoniae в возникновении и развитии атеросклероза было высказано группой финских ученых во главе с Pekka Saikku из Национального института здравоохранения в Хельсинки в 1988 году. Авторы обнаружили корреляцию 24 между этой патологией и уровнем антихламид и иных антител (AT) в крови больных. В 1998 году PJ. Cook и соавт. представили данные, свидетельствующие о связи между тяжестью АГ и частотой выявления AT к хламидиям.
Эти работы инициировали активные исследования, посвященные возможной роли внутриклеточной инфекции в развитии ССЗ. В последние годы появляется все больше данных о тесной взаимосвязи инфекции, атеросклероза, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда. Показано (Вотяков В.И и др., 1991; Coles К.А. et. al., 1998; Grayston J.T. et al., 1993), что серопозитивность к CLPN, CMV и VH значимо выше у больных с атеросклеротическими клиническими синдромами, чем без них. D. Thom и соавт. (1992) свидетельствуют о том, что наличие у больных ИБС антител к CLPN сопровождается повышением в 2,8 раза риска развития осложнений заболевания.
Китайские ученые X.J. Cai и соавт.(2003) продемонстрировали, что у пациентов, страдающих ИБС, достоверно чаще определяются антитела класса IgG к CLPN, чем у здоровых лиц.
Подобные исследования были проведены и в России. В рамках программы ВОЗ MONICA, проведенной в институте терапии Сибирского отделения РАМН, показано, что у хронических носителей хламидийной инфекции ИБС выявлялась значительно чаще, чем у неинфицированных (Никитин Ю.П. и др., 2000). Ю.В. Лобзин и соавт. (2001) приводят данные о том, что у больных ишемической болезнью сердца, осложненной инфарктом миокарда, хламидии обнаруживались у 75,0% пациентов, тогда как у лиц без инфаркта этот возбудитель определялся в крови в 56,3% случаев. У относительно здоровых лиц группы контроля хламидийная инфекция выявлялась значительно реже - у 10,5% обследуемых. По данным Саратовского государственного медицинского университета у 74% пациентов страдающих нестабильной стенокардией в венозной крови определяется вирус герпеса, в то время как у практически здоровых лиц группы контроля при иммунофлюоресцентной микроскопии HSV 1,2 типа идентифицировался лишь у 9% обследованных (Воробьев А.А. и др., 2003). Исследователи выделили 2 сезонных пика, когда высокий титр антител к вирусу герпеса 1,2 типа отмечался более чем у 70% (март-апрель) и у 85% (октябрь-ноябрь) больных коронарным атеросклерозом. При анализе помесячного поступления больных в указанные периоды времени отмечалось увеличение числа больных страдающих прогрессирующей стенокардией. Таким образом, для клинических проявлений коронарного атеросклероза определена сезонность рецидивов, что является характерным признаком болезней с общепризнанной инфекционной природой. Однако в ряде работ имеются сведения об отсутствии связи между инфекционными агентами и ССЗ. A.Hoffmeister и соавт. (1998) не обнаружили ассоциации между серопозитивностыо к хламидийному липополисахариду и ангиографически подтвержденной ИБС. По результатам двухлетнего наблюдения за пожилыми пациентами (средний возраст составил 69 лет) в рамках Framingham Heart Study A.W. Haider и соавт.(2002) делают вывод об отсутствии корреляции между серопозитнвностью к CLPN, CMV, Helicobacter pylory и увеличением степени риска кардиоваскулярной патологии. Авторы указывают на необходимость проведения подобного анализа в группе молодых пациентов. R. Choussat и соавт. (1998) в группе из 82 пациентов с нестабильной стенокардией не обнаружили связи между маркерами системного воспаления (С- реактивный белок, фибриноген, неоптерин, интерлейкин-6) и уровнем сывороточных антител к CLPN и CMV. Гипотезу о том, что латентная CMV инфекция является важным патогенетическим фактором развития коронарной болезни и рестенозов после баллонной ангиопластики, не подтверждают Р. Radke и соавт. (1998).
Существуют данные о взаимосвязи повышенных титров AT к CLPN и частотой церебоваскулярных заболеваний (Wimmer М. et al., 1999). В результате исследования 58 пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, было установлено, что AT и циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) IgG значительно чаще определяются у больных, чем в контроле. Относительный риск инсульта при серологических признаках хронической инфекции CLPN оказался повышенным на 70%.
Исследователи из Греции V. С. Pitiriga и соавт.(2003) обнаружили, что у пациентов страдающих гипертонией «белого халата» достоверно чаще выявляются антитела классов IgA и IgG к CLPN, чем у здоровых лиц. Противоположный результат был получен М. Nishimura и соавт. (2001), обнаружившими обратную зависимость между частотой идентификации антител к CLPN и гипертонической болезнью.
С начала 90-х годов XX века появились морфологические доказательства взаимосвязи атеросклероза и внутриклеточной инфекции. Ряд авторов (Shor A.et al.1992; Juvonen J. et al., 1997; Kuo C.C. et al., 1993) выявили CLPN в атеросклеротическнх бляшках коронарных сосудов, сонных артерий, грудного и брюшного отделов аорты. Исследования, проведенные в университете Анкары М. Ozsan и соавт. (2000), свидетельствуют о том, что CLPN в атеросклеротическнх бляшках, полученных при коронарной атерэктомии, обнаруживается в 35,5% случаев.
Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных АГ
У пациентов с АГ регистрировались несколько большие значения передне-заднего размера левого предсердия (33,9±0,8 мм) по сравнению с контрольной группой (31,4±0,4 мм, р 0,05). Возможно, это обусловлено тем, что в функциональном отношении ЛП является наименее устойчивой камерой сердца, реагирующей изменением своей конфигурации на возникающее затруднение диастолического наполнения ЛЖ.
В таблице 6 представлены результаты изучения трансмитрального кровотока, являющегося отражением диастолической функции ЛЖ. Результаты исследования показали, что у больных с АГ происходит достоверное увеличение пиковой скорости тока крови из ЛП в ЛЖ в фазу активного наполнения, т.е. в систолу предсердий, по сравнению со здоровыми (А = 58,4±2,6 м/с и 47,5±2,4 м/с соответственно, р 0,05) (рис. 3). У пациентов основной группы отмечалась тенденция к уменьшению пиковой скорости кровотока в фазу пассивного наполнения ЛЖ (83,6±2,7 м/с) и соотношения Е/А (1,4), а также - к увеличению времени замедления кровотока (539,0±9,6 сек) в сопоставлении со здоровыми лицами (91,7±3,6 м/с, 1,6 и 447,1±10,2 сек соответственно). Однако различия этих показателей оказались недостоверными
Показатели трансмитрального кровотока у больных АГ и здоровых лиц: Е - пиковая скорость кровотока в фазу пассивного наполнения ЛЖ; А - пиковая скорость кровотока в фазу активного наполнения ЛЖ.
Таким образом, в результате исследования внутрисердечной гемодинамики у больных АГ был выявлен ряд изменений, свидетельствующих о систолической гиперфункции ЛЖ, признаках нарушения его диастолической функции и формировании гипертрофии миокарда ЛЖ. Как известно, однократные измерения АД не отражают истинных величин этого показателя у конкретного больного и не дают представления об его динамике в течение суток. Изучение циркадных колебаний АД стало возможным лишь благодаря внедрению метода суточного мониторирования АД в клиническую практику. Его результаты представлены в таблице 7.
Было проанализировано 24 расчетных показателя, составленных на основе СМАД. Следует отметить, что становление АГ у обследуемых нами пациентов происходило за счет повышения как систолического, так и диастолического АД. У больных АГ среднесуточное (91,4±3,7 мм рт.ст.), среднедневное (95,4±3,1 мм рт.ст.), а также средненочное (84,4±2,6 мм рт.ст) ДАД были достоверно больше, чем в контрольной группе (69,5±2,9 мм рт.ст., 78,0±2,7 мм. рт.ст. и 61,0±1,9 мм. рт.ст. соответственно, р 0,05). Значения среднесуточного (142,2±4,5 мм рт.ст.) и среднедневного (149,5±4,6 мм рт.ст.) САД у пациентов с АГ превышали таковые у здоровых лиц (115,0±3,7 мм рт.ст. и 123,5±4,7 мм рт.ст. соответственно, р 0,05). В то же время, уровень ночного САД, в течение всех временных промежутков у пациентов с АГ достоверно не отличался от аналогичных показателей в группе контроля (р 0,05).
Особого внимания заслуживает факт превышения показателей индекса времени систолического и диастолического АД у больных АГ в течение суток. В основной группе ИВСАД за сутки составил 56,2±1,4 %, за день - 57,7±1,1 % и за ночь - 55,5±1,3 %, что в 4-5 раз превышает аналогичные показатели у здоровых людей (10,4±1,5 %, 12,2±1,3 % и 9,4±1,6 % соответственно, р 0,01).
При анализе особенностей суточного профиля диастолического АД у больных АГ было отмечено, что доля значений, превышающих нормальные величины, в течение дня (22,1±1,8 %) и ночи (14,8±0,8 %) несколько больше, чем у здоровых лиц (10,4±0,9 % и 5,1 ±0,7 % соответственно, р 0,05). Таблица 7.
Таким показателям СМАД, как величина и скорость утреннего повышения АД, придается большое прогностическое значение, поскольку в большинстве случаев развитие острых мозговых и сердечных катастроф у больных ГБ происходит в утренние часы. Было отмечено, что у пациентов, страдающих АГ, величины утреннего повышения САД (40,4±1,2 мм рт.ст.) и ДАД (27,5±1,3 мм рт.ст.) не превышают таковые у здоровых лиц (28,7±1,2 мм рт.ст. и 20,5±0,8 мм рт.ст., р 0,05). Вместе с тем, повышение АД в утреннее время у этой категории больных происходит с большей скоростью, чем у здоровых лиц (17,3±1,2 мм рт.ст./ч - для САД и 10,4±1,9 мм рт.ст.- для ДАД, р 0,05).
Средние значения суточного индекса АД у пациентов с АГ не выходили за рамки нормальных величин. Варианты распределения больных АГ по группам в зависимости от типа суточного профиля АД представлены в таблице 8 и на рисунках 4 и 5.
Установлено, что у 46% больных, страдающих АГ, наблюдалось адекватное снижение САД в ночные часы - вариант "dipper". У 31% обследуемых выявлялся тип суточного профиля "non-dipper", а у 23% пациентов было обнаружено чрезмерное снижение САД ночью ("over-dipper").
В группе здоровых лиц суточный профиль систолического АД в 88% соответствовал варианту "dipper" и лишь в 12% случаев регистрировалось недостаточное снижение САД ночью (рис.10). При этом различия частоты встречаемости рассматриваемых вариантов суточного профиля АД у больных АГ и здоровых оказались статистически значимыми (р 0,05).
Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций
Поражение сосудистой стенки - самый ранний и важный этап развития атеросклеротической бляшки. Задолго до клинических проявлений атеросклероза в интиме и субэндотелиальном слое артерий запускается сложный патогенетический механизм формирования атеромы, многие звенья которого неясны до сих пор. Как показали результаты нашего исследования, главные ФР атеросклероза, такие как возраст пациентов, АГ и дислипопротеинемия имеют непосредственную связь с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации, что совпадает с принятой точкой зрения (Шестакова М.В., 2001; Luscher T.F. , 2000). По-видимому, свойства эндотелия изменяются под воздействием целого ряда «неклассических» патологических ФР -системных и локальных медиаторов воспаления (глава 3.1.3), что также находит отражение в публикациях последних лет (Chauhan A. et al., 1997). Поэтому рассмотрение вопроса о влиянии инфекции - лидирующей причины активации каскада воспалительных реакций на функцию эндотелия, представляется обоснованным.
Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций в контроле представлена на рисунке 16. AT и/или ДНК одного и более патогенов были выявлены у 72%. Признаки ЭД выявлялась в 2% случаев при диагностике 1 и 2-х возбудителей и в 4% случаев - при наличии признаков 3-х и более инфекционных агентов (р 0,05). Таким образом, у практически здоровых лиц достоверных различий частоты выявления нарушенной сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от СНП не наблюдалось.
Маркеры внутриклеточных инфекций у больных ЭГ выявлены в 96% случаев. При диагностировании в крови 1 маркера внутриклеточной инфекции ЭЗВД менее 10% выявлялась в 12% случаев, при диагностике 2-х инфекций - в 25% случаев и при наличии признаков 3-х и более инфекций - в 39% случаев (1-3: р 0,05). Таким образом, у больных, страдающих АГ, по сравнению с контролем, и в качественном, и в количественном отношениях иная ситуация: нарушения ЭЗВД более выражены и значимо различаются в зависимости от величины СПН. Зависимость функции эндотелия от частоты выявления одного и более маркеров внутриклеточных инфекций в основной группе представлена нарис. 17.
Полученные результаты позволяют заключить, что к ЭД приводят не только стандартные ФР. Циркуляция в крови различных маркеров внутриклеточных инфекций, проявляющих свойства антигенных детерминант и вызывающих иммунный ответ у «хозяина», также отрицательно сказывается на функции эндотелия. При этом реакция эндотелия на циркулирующие АГ и/или AT к ним различна, у больных АГ его дисфункция возрастает по мере роста СПН, в то время как у здоровых лиц величина патогенной нагрузки на становление ЭД влияния не оказывает. 3.3.3. Связь микробиологических маркеров латентных внутриклеточных инфекций и их ассоциаций с факторами сердечно-сосудистого риска.
Для определения патогенетических механизмов влияния внутриклеточных инфекций на развитие АГ был проведен корреляционный анализ между маркерами изучаемых инфекционных агентов и общеизвестными факторами риска АГ (возраст, масса тела, отягощенный анамнез, курение), уровнем АД, данными метаболического статуса, факторами воспаления и эндотелиалыюй функцией.
В результате изучения корреляционных связей между факторами риска АГ и выявлением внутриклеточных инфекций были получены достоверные связи между титром антител к CLPN и индексом массы тела (г=0,42), а также отношением Е/А, характеризующим диастолическую дисфункцию ЛЖ (г=0,42); CLTR и индексом массы тела (r=0,38); CLPS и возрастом (г=0,37). Статистически значимая взаимосвязь была обнаружена между уровнем систолического АД и титром антител к TG (г=0,49), диастолического АД и выявлением VHS 1 и 2 типов (г=0,38). Достоверных связей между маркерами внутриклеточных инфекций и курением, а также отягощенной по ГБ наследственности не обнаружено.
При анализе коэффициентов корреляции между показателями метаболического статуса и выявлением исследуемых инфекций были отмечены достоверные связи концентрации ХС и антител к CLPN (г=0,42), а также антител к CLTR (г=0,44). Определялись значимые ассоциации уровня триглицеридов с выявлением CLPN (r=0,37), EBV (г=0,41) и антител к CLTR (г=0,53). Обнаружена корреляционная связь между уровнем глюкозы и CLPN, выявленной культуральным методом (г=0,46) и ПЦР (г=0,37), а также титром антител к CLPN (г=0,74) и CLTR (г=0,48).
Изучение взаимосвязи между изучаемыми инфекционными агентами и факторами воспаления показало, что имеется положительная корреляционная связь между уровнем СРБ в сыворотке крови и серопозитивностью по VHS 1, 2 типов (r=0,55); CLPN (r=0,48) и антител к последней (г=0,49). Сиаловые кислоты определялись в ассоциации с ДНК VHS 1, 2 типов (г=0,76) и антителами к CLPN (г=0,42). Достоверными также явились корреляционные связи уровня фибриногена и AT TG (г=0,36); ИЛ-6 и ДНК CLPN (г= 0,63), а также AT CLPN (r=0,69). Корреляционный анализ выявил обратную связь между степенью расширения плечевой артерии в тесте с реактивной гиперемией (%D) и AT CLPN (г=-0,37). Достоверной ассоциации между чувствительностью эндотелия к напряжению сдвига, а также характеристиками эндотелиальной функции в тесте с нитроглицерином и маркерами внутриклеточных инфекций не выявлялось. Значения коэффициентов корреляции оцениваемых параметров не превышали 0,32 и были статистически не значимыми (р 0,05). Наиболее существенные связи представлены на рис.18.
