Введение к работе
-3-
Актуальность проблемы. Несмотря на значительные успехи в лечении и профилактике ишемической болезни сердца и ее важнейшей клинической формы - инфаркта миокарда, проблема поиска кардиопротективных воздействий, позволяющих ограничить выраженность ишемического повреждения сердца, остается во многом нерешенной. Расширение использования в терапии острых коронарных синдромов таких медикаментозных средств, как тромболитическая терапия и коронарная ангиопластика, создает условия для достижения ранней и полной реперфузии ишемизированного миокарда (Topol, Serruys, 1998). Однако, учитывая современные данные о возможности летального реперфузионного повреждения миокарда (Ferrari, Hearse, 1997), указанный лечебный подход требует разработки дополнительных способов защиты миокарда, направленных на уменьшение реперфузионного повреждения.
Открытие в 1986 г. Murry и соавт. феномена ишемической адаптации миокарда (ФИА) явилось отправной точкой для обоснования концепции эндогенной кардиоцитопротекции. Внушительный защитный эффект ФИА, проявляющийся в замедлении наступления ишемического некроза кардиомиоцитов (Murry et al., 1990), ослаблении выраженности ишемических и реперфузионных нарушений ритма (Hagar et al., 1991), протективном действии в отношении эндотелия коронарных сосудов (Laude et al., 2001), стал объектом большого числа экспериментальных исследований. В настоящее время молекулярные механизмы ишемической адаптации достаточно хорошо детализированы (Nakano et al., 2000). Кроме того, охарактеризованы клинические ситуации, потенциально сопровождающиеся возникновением ишемической адаптации у человека (Сидоренко Г. И., Гурин А. В., 1997). Более поздние работы позволили заключить, что сердце может быть адаптировано к длительной ишемии не только путем создания предшествующих ей кратковременных эпизодов ишемии/реперфузии миокарда, но и посредством ишемии/реперфузии дистантного органа (Dickson et al., 2000).
Особенное внимание исследователей в инициации и опосредовании кардиопротективного эффекта ФИА было уделено изучению возможной роли оксида азота (NO). В то же время литературные данные об участии N0 в механизме ишемической адаптации весьма противоречивы. Оксид азота, по-видимому, принимает участие в реализации лишь некоторых аспектов кардиопротективного действия ФИА: в частности, доказана вовлеченность N0 в антиаритмический механизм ФИА (Vegh et al., 1992), в то время как участие N0 в инфаркт-лимитирующем эффекте ишемической адаптации не подтверждается (Weselcouch et al., 1995).
Отсутствуют данные об участии системы оксида азота в реализации кардиопротективного эффекта дистантной ишемической адаптации. Особый интерес представляет исследование фармакологических воздействий, обладающих способностью потенцировать защитное действие ишемической адаптации. К настоящему времени данный эффект обнаружен для ряда соединений, таких как акадезин (Tsuchida et al. 1994), дипиридамол (Miura et al., 1992) и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (Miki et al., 1996).
Таким образом, изучение патофизиологических механизмов локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда представляет значительный интерес.
Цель работы. Исследовать инфаркт-лимитирующую и антиаритмическую эффективность локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда и изучить их отдельные механизмы.
Задачи исследования:
-
Сравнить эффективность защитного действия локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда.
-
Определить порог возникновения инфаркт-лимитирующего и антиаритмического действия локальной ишемической адаптации.
-
Получить данные о влиянии угнетения синтеза оксида азота и ингибирования ангиотензин-превращающего фермента на объем и выраженность комплексного ишемического/ реперфузионного повреждения миокарда.
-
Исследовать значение оксида азота как триггера локальной и дистантной ишемическои адаптации миокарда.
-
Оценить реализацию кардиопротективного действия локальной ишемическои адаптации миокарда при сочетанном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента.
-
Изучить зависимость выраженности антиаритмического эффекта локальной ишемическои адаптации от степени снижения кровотока в ходе ишемии, а также выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемическои адаптации от продолжительности ишемии дистантного органа.
Научная новизна. На модели регионарной ишемии/реперфузии миокарда in vivo и на изолированном сердце проведена комплексная оценка инфаркт-лимитирующего и антиаритмического эффектов локальной ишемическои адаптации миокарда. Установлено, что порог проявления антиаритмического эффекта локальной ишемическои адаптации ниже, чем порог реализации инфаркт-лимитирующего действия. На качественном уровне выявлена зависимость между объемом ишемического повреждения миокарда и проявлением антиаритмического эффекта локальной ишемическои адаптации в отношении реперфузионных тахиаритмий (ТА). Показано, что при значительном снижении кровотока в ходе ишемии антиаритмический механизм оказывается неэффективным. Впервые описан протективный эффект глобальной ишемии в отношении персистирующих реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
Получены дополнительные доказательства существования инфаркт-лимитирующего эффекта дистантной ишемическои адаптации. Установлено, что дистантная ишемическая адаптация не обладает антиаритмическим эффектом в отношении ишемических ТА, но эффективно предотвращает реперфузионные ТА.
Впервые выявлена зависимость между длительностью дистантной ишемии и степенью выраженности инфаркт-лимитирующего эффекта; показано, что кардиопротективный эффект реализуется лишь при малой длительности дистантного ишемического стимула и утрачивается при более пролонгированной дистантной ишемии.
Расширены представления о механизмах локальной и дистантной ишемическои адаптации миокарда, в частности, о роли системы оксида азота. Продемонстрировано, что в условиях искусственного торможения синтеза оксида азота не устраняются ни инфаркт-лимитирующий, ни антиаритмический эффекты локальной ишемическои адаптации. Доказано, что торможение синтеза оксида азота не сказывается на реализации инфаркт-лимитирующего действия дистантной ишемическои адаптации.
Изучены механизмы реализации защитного эффекта локальной ишемическои адаптации в условиях ингибирования ангиотензин-превращающего фермента. Показано, что ингибиторы АПФ способствуют снижению порога проявления инфаркт-лимитирующего эффекта ишемическои адаптации.
Практическая значимость работы. Проведенные
исследования позволяют расширить представление о возможных
перспективах практического применения такого механизма
эндогенной кардиоцитопротекции, как феномен ишемическои
адаптации миокарда. Полученные результаты дают, теоретическое
обоснование применению ингибиторов ангиотензин-
превращающего фермента для снижения порога ишемическои адаптации в клинической практике. Данные о значительной кардиопротективной эффективности дистантной ишемическои адаптации миокарда служат основанием для дальнейшего изучения и возможного использования данного феномена в клинических условиях, в частности, в кардиохирургии.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Феномен локальной ишемическои адаптации миокарда обладает выраженным кардиопротективным потенциалом, проявляющимся как снижением выраженности ишемического/ реперфузионного повреждения миокарда, так и снижением частоты возникновения и тяжести ишемических и реперфузионных желудочковых тахиаритмий.
-
Инфаркт-лимитирующее действие дистантной ишемическои адаптации уступает по эффективности локальной
-7-ишемической адаптации и зависит от продолжительности дистантной ишемии; дистантная ишемическая адаптация характеризуется антиаритмическим эффектом только в отношении реперфузионных тахиаритмий.
3. Блокада синтеза оксида азота не влияет на кардиопротективную эффективность локальной и дистантной ишемическои адаптации.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены в виде докладов на 5-й межгородской конференции молодых ученых "Актуальные проблемы патофизиологии" (Санкт-Петербург, 2001); на научно-практической конференции "Новые медицинские технологии в кардиологии", посвященной 70-летию акад. РАМН В. А. Алмазова (Санкт-Петербург, 2001); на международной научно-практической конференции "Медико-биологические последствия чрезвычайных ситуаций" (Санкт-Петербург, 2001); на заседании Санкт-Петербургского научного общества патофизиологов 27.11.2001.
По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, получено 3 удостоверения на рационализаторские предложения, 1 свидетельство на полезную модель и 1 свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 24 рисунка.
![Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс]](/i/i/4419/212122.png "Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс] Плеханов Валентин Георгиевич")
