Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 15
1.1 Этиопатогенетические аспекты атеросклероза 15
1.2 Современные подходы к лечению нарушений липидного обмена
1.3 Фармакологическое вмешательство с целью коррекции нарушений липидного обмена: фокус на персонализированный выбор препарата
1.4 Генетические аспекты нарушений липидного обмена и формирования ишемической болезни сердца
Заключение 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 35
2.1 Клиническая характеристика больных 35
2.2 Характеристика медикаментозного вмешательства и дизайна исследования
2.3 Методы обследования 41
2.4 Характеристика и описание различных методов оценки исследуемых параметров у больных ишемической болезнью сердца
2.4.1 Оценка антропометрических и анамнестических данных
2.4.2 Оценка липидного состава крови 43
2.4.3 Оценка безопасности проводимой терапии 44
2.4.4 Оценка толерантности к физической нагрузке и ФК ИБС
2.4.5 Оценка атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов
2.4.6 Фармакогенетическое тестирование 46
2.4.7 Оценка качества жизни 48
2.4.8 Статистический анализ данных 49
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1 Характеристика базального профиля липид-транспортной системы у пациентов, включенных в исследование
3.2 Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне лечения розувастатином (0-8 недели исследования)
3.3 Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне комбинированной терапии (8-48 недель исследования)
3.4 Изменение показателей толщины комплекса интима-медиа у больных ИБС на фоне гиполипидемической терапии
3.5 Взаимосвязь носительства аллелей генов, участвующих в развитии ИБС, и эффективности различных схем гиполипидемической терапии у больных ИБС
3.6 Изучение показателей качества жизни у исследуемых больных с использованием опросника SF-36
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 84
Выводы 96
Практические рекоммендации 97
Список литературы
- Современные подходы к лечению нарушений липидного обмена
- Характеристика и описание различных методов оценки исследуемых параметров у больных ишемической болезнью сердца
- Оценка атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов
- Динамика показателей липидного спектра сыворотки крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне комбинированной терапии (8-48 недель исследования)
Современные подходы к лечению нарушений липидного обмена
ИБС, обусловленная атеросклеротическим поражением коронарных артерий, занимает лидирующие позиции среди причин летального исхода (до 51%) и инвалидизации в молодом возрасте у пациентов с ССЗ [10, 114]
К настоящему времени сложилось представление об ИБС как о мультифакториальном заболевании, в основе которой лежат средовые факторы [33] и сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах [69, 113, 156].
Одним из пусковых механизмов развития атеросклероза и ИБС является изменение функциональных свойств эндотелия (эндотелиальная дисфункция). Важная роль в развитии этого процесса принадлежит ренин ангиотензиновой системе (РАС) [105], а именно стимуляции ангиотензинового рецептора II типа. Ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — это циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза) [149], ответственный за превращение неактивного ангиотензина I (представляет собой декапептид – последовательность из 10 аминокислот Asp-Arg-Valyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu) в активный октапептид ангиотензин II (путем гидролиза 2 концевых аминокислот-His Leu) [122] и инактивацию брадикинина. АПФ через продукцию ангиотензина II подавляет функциональную активность брадикинина, способствует функциональному дисбалансу эндотелия и развитию атеросклероза [211, 232] в результате стимуляции процессов СРО, воспаления и перикисного моделирования липидов [118, 148].
С одной стороны, в условиях перекисного окисления ХС ЛНП приобретают атерогенные свойства: во-первых, нарушается их связывание с рецепторами печени, в результате активность ГМГ-КоА-редуктазы не подавляется, что ведет к повышенному синтезу ХС [69], во-вторых, подвергшиеся модификации ХС ЛНП интенсивно поглощаются макрофагами [126], что ведет к их трансформации в «пенистые клетки» с большим количеством липидных вакуолей [57, 92]. Кроме того, модифицированные ХС ЛНП путем нерегулируемого эндоцитоза захватываются гладкомышечными клетками артерий и также превращаются в «пенистые» клетки [232], которые разрушаются и выделяют в интиму накопленные эстерифицированный ХС, неэстерифицированный ХС, кристаллы моногидрата ХС [204], формируется липидная инфильтрация (липидное пятно) артериальной стенки [165], а затем и фиброзные бляшки, которые вызывают сужение сосудов и затрудняют кровоток [186]. Артерии становятся плотными и теряют свойственную им эластичность.
С другой стороны, в условиях СРО происходит перекисная модификация рецепторного аппарата эндотелия [205], угнетение экспрессии NO-синтетазы [233] и снижение продукции оксида азота (NO), одного из основных медиаторов сосудистого тонуса [1].
Т.к. АПФ и NO-синтетаза вносят существенный вклад в развитие атеросклероза [110], практический интерес представляет изучение генов, кодирующих эти белки, и, тем самым, определяющих уровень их функциональной активности [35], а также лекарственный ответ при фармакологической коррекции ГЛП [80].
Не менее важным прогностическим фактором риска развития ИБС является концентрация холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) [82]. Образующиеся в ответ на поступление свободных жирных кислот ХС ЛОНП [203] имеют ядро, состоящее главным образом из ТГ и, в меньшей степени, эфиров ХС [218]. Нарушение секреции и метаболизма этого класса ЛП, частично, за счет дисфункции липопротеинлипазы (ЛПЛ) [225], приводит к появлению значительного количества крупных частиц ХС ЛОНП1 с высоким содержанием ТГ, развитию гипертриглицеридемии, не редко резистентной к фармакологической коррекции, и увеличению сердечно-сосудистого риска [128]. Однако, существует достаточно доказательств того, что высокие уровни ОХС и его атерогенных фракций не являются единственными факторами, определяющими прогноз пациентов. Согласно данным многих исследований низкий уровень ХС ЛВП является самостоятельным предиктором ИБС [60, 221, 225]. Клинические данные указывают, что увеличение концентрации ХС ЛВП на 1 % приводит к снижению риска ИБС на 3-4%. Кардиопротекторный эффект ХС ЛВП определяется активацией печеночных рецепторов X (LRХ) [75, 173] и экспрессией АТФ-связывающих кассетных транспортеров (AВСA1 и AВСG1) [226], что способствует оттоку ОХС от клеток [152, 199]. В результате уменьшаются запасы ОХС в атеросклеротических бляшках за счет его извлечения из макрофагов и пенистых клеток гладких мышц сосудов [84, 130].
Уровень ХС ЛВП зависит от многих плазменных факторов, одним из которых является белок, переносчик эфиров холестерина (БПЭХ). Функциональная активность БПЭХ заключается в переносе эфиров холестерина от ХС ЛВП к атерогенным ЛП (ХС ЛПП, ХС ЛОНП, ХС ЛНП). В тоже время происходит перенос ТГ в обратном направлении от ХС ЛНП, ХС ЛОНП к ХС ЛВП [124, 215], что ведет к увеличению уровня ХС ЛВП в крови. В функциональном отношении БПЭХ может играть двоякую роль в обмене липидов, проявляя как анти-, так и проатерогенные свойства, что носит генетически детерминированный характер [120].
Таким образом, ХС ЛНП в сыворотке крови хотя и остается главной мишенью для агрессивных гиполипидемических вмешательств и критерием их эффективности [12], полностью не отражает существующие этиопатогенетические механизмы атерогенеза, и как следствие, ИБС. Нарушение базальных уровней, метаболизма и транспорта целого каскада ЛП, вовлеченных в развитие ГЛП [14, 16], а также функциональное состояние сосудистой стенки являются важными факторами развития атеросклероза. Лишь учитывая взаимоотношения и взаимопревращения различных липопротеидов (ЛП), опосредованные плазменными факторами с генетически обусловленной направленностью участия и степенью активности, возможно приблизиться к проблеме патогенеза атеросклероза и разработке профилактических мероприятий, направленных на борьбу с ним, принимая во внимание индивидуальные особенности каждого пациента.
Характеристика и описание различных методов оценки исследуемых параметров у больных ишемической болезнью сердца
Изменение эндотелиальной NO-продукции связано не только с различными патологическими состояниями, в первую очередь с эндотелиальной дисфункцией (ЭД), но может быть и обусловлено наличием генетических вариантов гена, ответственного за синтез NO, через экспрессию фермента, и приводить к развитию ЭД в конечном итоге [224] за счет системной гипертензии [164], повышенной склонности тромбоцитов к агрегации, развитию тромбозов [189] и атеросклероза [183].
Ген eNOS, клонированый Marsden P. A. et al. (1993) [159], занимает 35-36 участки в длинном плече 7 хромосомы (7q35-36), содержит 26 экзонов. Одним из наиболее частых полиморфизмов этого гена является 786T / C (rs2070744). Cattaruzza et al. (2004) исследовали влияние 786T / C полиморфизма на функциональную активность еNOS. Авторы обнаружили, что CC генотип был связан с дефицитом экспрессии NOS, и как следствие с дезадаптацией NO-опосредованной вазомоторной функции [79, 224]. Мета-анализ исследований, проведенный Casas et al., (2006), о роли аллельных вариантов eNOS в эиопатогенезе ИБС показал ОШ равное 1,17 (95% ДИ: 1,07, 1,28) для 786T / C полиморфизма. [78]. Крупномасштабные геномные исследования до сих пор не подтверждают роль гена [197] в патогенезе ИБС, в то время как результаты на небольших выборках продолжают демонстрировать связь между аллельными вариантами eNOS, риском развития ИБС и индивидуальной чувствительностью к гиполипидемической терапии [144, 202, 212]. Так, одним из проявлений плейотропных свойств статинов является повышение активности eNOS и увеличение продукции NO. По данным Abe K et al. (2005) [52 флувастатин увеличивает уровень мРНК eNOS путем повышения как транскрипционной активности, так и стабильности мРНК у пациентов с 786С / C генотипом, что связано с уменьшением экспрессии гена, кодирующего репликативный белок А (RPA1). Nagassaki S et al. (2006) [167] изучали влияние полиморфизма на проявление плейотропных эффектов статинами по уровню маркеров NO в плазме у здоровых людей, принимавших плацебо 14 дней, а затем аторвастатин 10мг/сутки 14 дней. Аторвастатин снижал концентрацию ХС независимо от генотипа, но концентрация нитритов цельной крови значительно возросла после приема аторвастатина только у субъектов с генотипом СС, но не с ТТ. Основываясь на этих результатах, авторы предположили, что полиморфизм T-786C способен модулировать влияние аторвастатина на биодоступность оксида азота и СРО. По тому же дизайну Souza-Costa DC S et al. (2007) [209] исследовали влияние T-786C полиморфизма гена eNOS на выраженность плейотропных противовоспалительных эффектов при приеме аторвастатина. Статистической значимости достигло снижение концентрации воспалительных маркеров (молекул адгезии сосудистого эндотелия 1 типа, sP-селектина и матриксной металлопротеазы 9) у пациентов с генотипом СС, но не с ТТ. Проведенные исследования имеют ряд ограничений: относительно малый объем (30), включение в исследование только здоровых лиц, короткий срок приема статина (14 дней), использование лишь одного представителя из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Таким образом, влияние полиморфизма T-786C гена eNOS на гиполипидемическую терапию нуждается в подтверждении для пациентов, страдающих ИБС в рамках проспективного исследования.
Так, в проспективном популяционном когортном Роттердамском исследовании статистически значимое влияние на гиполипидемическую терапию Zee AH Maitland-van der et al. (2004) обнаружили в отношении полиморфизма гена, кодирующего АПФ (ACE) [125]. Резистентность к проводимой гиполипидемической терапии статинами у мужчин с генотипом DD [208] послужило началом для интенсивного изучения функционирования ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) [160], которая отвечает за регуляцию тонуса кровеносных сосудов, поддержание водно-солевого гомеостаза, стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов [23, 70, 112]. ACE был клонирован Ehlers et al. (1989) [104], занимает участок 23.3 длинного плеча 17 хромосомы (17q23.3). Инсерционно-делеционный полиморфизм ACE связан с инсерцией (I) или делецией (D) Alu-повтора размером 287 п. н. в интроне 16, ассоциирован с повышенным уровнем АПФ в плазме крови и развитием ИБС. У пациентов с делеционным генотипом DD уровень фермента в плазме крови в 2 раза выше, чем у пациентов с генотипом II, а пациенты с генотипом ID имеют промежуточный уровень фермента [201]. Показано, что генотип DD ACE является потенциальным фактором риска для развития атеросклероза каротидных артерий с формированием гемодинамически значимых стенозов [6, 51]. Генетический полиморфизм лежит не только в основе патофизиологии заболеваний, но и может оказывать влияние на эффективность терапии за счет модификации метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства [15, 23], в том числе статины, как препараты выбора при коррекции нарушений липидного обмена, причины развития атеросклероза [55].
Bray P. F. et al (2001) в исследовании случай-контроль 486 пациентов показали, что терапевтический эффект правастатина связан не только с полиморфизмом ACE [74]. Кроме того, Marian A. J. et al (2000) получили результаты о большей эффективности использования флувастатина (снижение уровня ХС ЛНП и риска прогрессирования ИБС) у пациентов с генотипом DD [157]. Однако, мета-анализ, проведенный G. Kitsios и E. Zintzaras (2009), показал, что у пациентов с генотипом DD на фоне приема статинов обнаружен регресс атеросклеротической бляшки по данным ангиографического исследования, что, возможно, связано с большим снижением уровня ХС ЛНП [145 Таким образом, результаты проведенных за прошедшее десятилетие исследований противоречивы [74, 157] и включают анализ единичных препаратов группы ГМГ-КоА-редуктазы. Данные об эффективности розувастатина у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными гиперлипидемиями, с учетом аллельных вариантов (I/D) ACE, в мировой литературе отсутствуют. Вопрос о влиянии инсерционно-делеционного полиморфизма ACE, на эффективность проводимого гиполипидемического вмешательства требует дальнейшего расширенного изучения.
Оценка атеросклеротического поражения брахиоцефальных сосудов
Оценив вклад генов, вовлеченных в метаболизм липидов, в выраженность фармакологического ответа у больных ИБС с атерогенными ГЛП при монотерапии розувастатином 10мг/с, нами изучена зависимость между полиморфными вариантами генов, участвующих в патогенезе ЭД, на эффективность проводимой терапии.
В связи с этим, следующий этап исследования заключался в определении влияния полиморфизма гена NO-синтетазы (NOS3) на эффективность монокомпонентной гиполипидемической терапии розувастатином 10мг/с у больных ИБС, стабильной стенокардией I-II ФК с изолированной или сочетанной ГЛП. Результаты, проведенной оценки связи между различными генотипами NOS3 и возможностями гиполипидемической коррекции розувастатином 10мг/с у больных ИБС с атерогенными ГЛП, отражены в таблице 15. На основании полученных данных, полиморфные варианты NOS3 не оказывали влияния на базальные уровни ЛП у пациентов с ИБС и атерогенными ГЛП, за исключением содержания ТГ (Р=0,054). Однако, носительство генотипа -786CC приводило к резистентности используемого статина в качестве гиполипидемического средства, что проявилось меньшим снижением атерогенных показателей липид-транспортной системы (таблица 15). между генотипами NOS3 на каждом этапе лечения; b – P-уровень критерия Фридмана для оценки значимости изменений показателей липидного обмена в ходе гиполипидемической терапии для генотипов -786TT/ TC; Рc – тоже для генотипа -786CC; - статистически значимые различия в показателях липидного обмена между генотипами NOS3 на каждом этапе лечения.
Так, не было различий в базальном уровне ОХС у пациентов с различным генотипом NOS3, однако в ходе фармакологической коррекции нарушений липидного обмена у гомозигот -786CC этот показатель оставался высоким и снизился незначительно к 48 недели (-11,55%, Р=0,524) на фоне лечения розувастатином у пациентов с ИБС и атерогенными ГЛП в сравнении с генотипом -786TT/ TC (рисунок 17), у которого снижение ОХС достигло 39% (P 0,001).
Влияние NOS3 генотипов на процент снижения показателя ОХС по сравнению с исходным значением к 48 неделе лечения розувастатином в дозе 10мг в сутки. - Р 0,05 для критерия Манна-Уитни.
Помимо этого, отличалась и динамика изменений показателя ХС ЛНП, снижение которого у гомозигот -786CC было менее выраженным (-23%, Р=0,174), чем у носителей генотипа -786TT/ TC (-55%, P 0,001) во всех точках, включая 48 неделю исследования. Изменение уровня ХС ЛНП с учетом влияние генотипа NOS3 представлено на рисунке 18. 70 ЗО
Влияние NOS3 генотипов на процент снижения показателя ХС ЛНП по сравнению с исходным значением к 48 неделе лечения розувастатином в дозе 10мг в сутки. - Р 0,05 для критерия Манна-Уитни.
Концентрация ТГ у пациентов с генотипом -786CC была ниже (-17,4%, P=0,146) к 48 неделе исследования, чем у носителей других вариантных аллелей (-11,8%, P 0,001), не смотря на медленный темп изменения данного показателя в сравнении с генотипами -786TT и TC к 8 неделе исследования, иллюстрация чего представлена на рисунке 19.
Влияние NOS3 генотипов на процент снижения показателя ТГ по сравнению с исходным значением к 48 неделе лечения розувастатином в дозе 10мг в сутки. - Р 0,05 для критерия Манна-Уитни. Описанные выше сдвиги, привели к большему снижению показателя АИ и ХС-неЛВП у пациентов с генотипом -786TT и TC, чем у гомозигот -786CC. Так уровень ХС-неЛВП к 8 неделе исследования снизился незначительно у пациентов с генотипом -786CC (-12%, Р=0,078), но к 48 неделе динамика показателя стала более отчетливой (-29,4%, Р=0,128). В то время как у носителей аллельных вариантов -786TT и TC прослеживалось выраженное снижение значений ХС-неЛВП (-47,1%, P 0,001) к 8 неделе исследования, значительно замедлившееся к 48 неделе (-53%, P 0,001) (рисунок 20). АИ у пациентов с генотипом -786CC в сравнении с носителями других генотипов был выше до лечения розувастатином, и степень снижения данного параметра имела менее выраженную динамику к 48 неделе монокомпонентной гиполипидемической терапии (-58% P=0,09), чем у генотипов -786TT и TC (-65%, P 0,001), графическое представление на рисунке 21.
Динамика показателей липидного спектра сыворотки 58 крови у больных ИБС с различными типами ГЛП на фоне комбинированной терапии (8-48 недель исследования)
При анализе эффективности проводимой гиполипидемической терапии у пациентов, страдающих ИБС с атерогенными ГЛП, в зависимости от генотипа, обнаружено, что гомозиготы по +495Т аллелю проявляли большую резистентность на фоне коррекции нарушений липидного обмена розувастатином, однако генотипы LPL не показали влияния на эффективность комбинированной терапии. Обсуждение вероятных механизмов более высокой эффективности розувастатина у пациентов с генотипом +495GG, представляет наибольший интерес.
Транзиция нуклеотидов +495T G в 8 интроне гена LPL, более известная как Hind III-полиморфизм, определяет наличие (аллель H+) или отсутствие (аллель Н-) участка узнавания для эндонуклеазы HindIII и носительство аллельного варианта +495G (Н-) ассоциировано с повышенной активностью и/или экспрессией фермента и связанной с ними повышенным гидролизом триглицеридов, увеличением уровня ЛВП и пониженным риском развития коронарного атеросклероза. Можно предположить, что у пациентов, имеющих более выраженный гиполипидемический эффект от розувастатина на обмен холестерина (снижение ОХ, ХС ЛНП, АИ и повышение ХС ЛВП) и обладающих вариантным генотипом +495GG, имеет место усиленный гидролиз ТГ, входящих в состав ХС липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛОНП) и хиломикронов, сопровождающийся поступлением высвободившегося ХС в состав ХС ЛВП. В этой связи использование розувастатина при лечении ГЛП у носителей высокоактивного генотипа LPL дает более выраженный антиатерогенный эффект. Однако механизм, посредством которого розувастатин обладает более выраженным гиполипидемическим эффектом у гомозиготных носителей данного генотипа, остается неизвестным. По всей видимости, розувастатин способен напрямую модулировать активность ЛПЛ – эффект, который был ранее обнаружен в отношении других препаратов из группы статинов - аторвастатина и симвастатина. Помимо ЛПЛ, статины способны модулировать активности eNOS и увеличение продукции NO. Так, по литературным данным некоторые представители статинов, например, флувастатин, аторвастатин, увеличивают уровень мРНК eNOS путем повышения как транскрипционной активности, так и стабильности мРНК у пациентов с 786СC генотипом [52, 167]. Изучалось лишь влияние коротких курсов приема ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы на базальный уровень ЛП, концентрацию нитратов или маркеров воспаления сосудистой стенки у здоровых лиц в зависимости от носительства аллельных вариантов гена eNOS. Нами определено влияние полиморфизма гена NO-синтетазы (NOS3) на эффективность моно- и бикомпонентной гиполипидемической терапии. На основании полученных данных, полиморфные варианты NOS3 не оказывали влияния на базальные уровни ЛП у пациентов с ИБС и атерогенными ГЛП, за исключением содержания ТГ, и на эффективность комбинированной терапии, включающей ингибитор синтеза и абсорбции ОХС. Однако, носительство генотипа -786CC приводило к резистентности к монотерапии розувастатином в качестве гиполипидемического средства, что проявилось меньшим снижением атерогенных показателей липид-транспортной системы. Геном, вовлеченным в развитие ЭД, и таким образом участвующим в патогенезе ИБС, является ACE. Его частый инсерционно-делеционный полиморфизм связан с инсерцией (I) или делецией (D) Alu-повтора размером 287 п. н. в интроне 16. Показано, что генотип DD ACE является потенциальным фактором риска для развития атеросклероза каротидных артерий с формированием гемодинамически значимых стенозов [6, 51], а также приводить к резистентности гиполипидемической терапии статинами. В тоже время, Marian A. J. et al (2000) получили результаты о большей эффективности использования флувастатина (снижение уровня ХС ЛНП и риска прогрессирования ИБС) у пациентов с генотипом DD [157], мета-анализ, проведенный G. Kitsios и E. Zintzaras (2009), показал, что у пациентов с генотипом DD на фоне приема статинов обнаружен регресс атеросклеротической бляшки по данным ангиографического исследования, что, возможно, связано с большим снижением уровня ХС ЛНП [145]. Однако, в нашем исследовании не было обнаружено влияния генотипа ACE на эффективность проводимой моно- или бикомпонентной гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена, как это показали в своем исследовании Zee AH Maitland-van der et al (2007), при изучении эффективность правастатина не отличалась среди групп (II, ID, DD).
Несомненно, что для расшифровки обнаруженных нами механизмов фармакогенетических эффектов розувастатина потребуются дальнейшие исследования на выборках большего объема, в которых следует предусмотреть не только генотипирование различных полиморфизмов генов, но и измерение концентрации и/или активности вовлеченных в процесс обмена липидов ферментативных систем.
Не менее важным в оценке эффективности проводимого лечения пациентов является оценка психологической составляющей, оказывающей существенное влияние на качество жизни больных, чем объективные данные. Проведенный анализ КЖ позволил установить, что у пациентов с ИБС и атерогенными ГЛП на момент включения в исследование наиболее значимо были нарушены показатели психологического здоровья, физического функционирования и сфера социальных взаимоотношений. В ходе обсуждения поолученныхрезультатов, следует обратить внимание на отсутствие статистически значимых различий в оценке качества жизни у больных ИБС, стабильной стенокардией I-II ФК с атерогенными ГЛП чувствительнных к терапии розувастатином 10мг/с в сравнении с группой пациентов резистентных к данному виду вмешательства и переведенных на комбинированную терапию с добавлением эзетимиба 10мг/с. Другим не менее важным с практической стороны фактом является раличие в оценке качества жизни у пациентов с различным генотипом ACE ID. Так пациенты носители D показали как изначально худшую оценку КЖ, так и меньшую динамику значений по шкалам опросника SF-36 не зависимо от вида фармакологической коррекции нарушений липидного обмена. Поэтому с точки зрения профилактического подхода представляет интерес связь генетических и личностно-поведенческих особенностей, рассматриваемых в качестве психологических факторов риска ИБС. Осуществленный ранее [23] по полиморфизму ACE ID генотипически дифференцированный анализ психологического портрета больных ИБС показал, что носители генотипа DD чаще, чем носители генотипов ID и II, проявляли повышенную враждебность, выражающуюся в негативных отношениях и оценках применительно к окружающим людям и событиям, и признаки поведения типа А (склонность к соперничеству, амбициозность, нетерпеливость и напряженность), что, вожможно, объясняет вычвленную нами зависимость.
![Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс]](/i/i/4337/186358.png "Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных условиях [Электронный ресурс] Ильина Алина Владимировна")
