Введение к работе
В последние годы раннее распознавание и адекватное систематическое лечение с назначением глюкокортикостероидов.цитостати-ков, рациональным применением пульс терапии и экстракорпоральных методов очищения крови привели к улучшению прогноза у больных системной красной волчанкой.
Однако, традиционное лечение глюкокортикостероидами и имму-нодепрессантами, дает большое количество осложнений, нередко развивается резистентность к лечению (В.А.Насонова, 1989; Я.А.Сиги-дин,1994; М.М.Иванова,1995).Кортикостероидная терапия не предотвращает развития почечного процесса и не оказывает существенного влияния на его течение. Многие видные клиницисты отмечают ее симптоматический характер и ограниченность применения (И.Е.Тарее-ва, 1990; P.A.Mlescher,1988). В связи с этим необходимы поиски новых путей к патогенетической терапии аутоиммунных заболеваний и СКВ, в частности.
В последние годы при аутоиммунных заболеваниях апробированы различные методы иммуномодулирущей терапии (Е.Л.Насонов, 1995; М.В.Великая,1992;Р.М. Хаитов, 1989; J. Alkocer-Vare-1а,1989; N.Abaou et al.,1994; M.Blanc et al.,1990), включающей спленоперфузию, парентеральное введение иммуноглобулина, иммуно-модулятора AS-101,интерферона. Однако из-за высокой стоимости,наличия побочных эффектов опыт их применения ограничен.
Иммунные нарушения при системной красной волчанке характеризуются дисбалансом в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, системе иммуноцитокинов.затрагивают систему фагоцитоза и комплемента. Следует отметить,что в патогенезе заболевания большую роль играют нарушения синхронизации последовательного многозвеньевого процесса тимической селекции (М.В. Головазин, 1993; S.Shiva-kumar et al.,1989).Основное место при этом отводят нарушениям супрессорных функций Т-лимфоцитов, которые обусловливают безудержную гиперпродукцию аутоантител (В.А. Насонова,1989; J.F.Brian, 1983).
- г -
Вполне естественными являются попытки нормализовать про: селекции в тимусе путем применения препаратов, получаемых тракцией из вилочковой железы (И.Я,Арион,1984; Н.А.Ах: ва, 1993; В. В.Базарный, А.В. Осипенко, 1991; P.M.Балабанова,Б.Бара кат,1990).По применению тимусных препаратов при системной кр; волчанке имеются лишь единичные публикации (А.В.Бирюков, И.П.Титова,1987).
Положительный эффект от клинического применения одног-наиболее изученных иммуномодулирующих препаратов дрожжевой : нуклеината натрия отмечен при лечении больных бронхиальной а .ревматоидным артритом,ревматизмом, аутоиммунным тиреоидито: лергической крапивницей ( А. Г.Чучалин, 1989;Е.Б.Войтекунас, В. М. Земсков и др. 1990; А. М. Земсков и др., 1994; А. М. Борисова, 1 Из всех известных иммуномодуляторов нуклеинат натрия наиболе зиологичен,практически не имеет побочных эффектов. Однако с ний по использованию нуклеината натрия при лечении больных темной красной волчанкой в литературе обнаружить не удалось.
Целью исследования является изучение возможности повы клинической эффективности традиционной терапии больных сист красной волчанкой включением в комплексное лечение иммуномо, рующих препаратов - Т активина и нуклеината натрия.
Исходя из поставленной цели были определены задачи исс вания:
-
Изучить кинетику клинических,биохимических,иммунолог ких показателей у больных системной красной волчанкой.получ традиционную терапию кортикостероидами и цитистатиками.
-
Исследовать клинико-иммунологическую эффективность лексной терапии с включением Т активина и нуклеината натрия.
-
Определить иммунологические и биохимические мишени твия традиционного и комплексного лечения с включением имму дуляторов.
-
Проанализировать сравнительную эффективность использ иммуномодуляторов Т активина и нуклеината натрия.
В наблюдении за больными системной красной волчанкой впервые проведено исследование сравнительной эффективности иммуномодули-рующих препаратов с различным механизмом действия: препарата ви-лочковой железы - Т активина и дрожжевой РНК - нуклеината натрия.
Изучены основные иммунологические и биохимические мишени действия традиционного и комплексного лечения. Проведено проспективное наблюдение за больными, получающими поддерживающую иммуно-модулирующую терапию.
На основании полученных результатов исследований можно рекомендовать включение иммуномодуляторов - Т активина (ТА) и нуклеината натрия (НН) в комплексную терапию больных системной красной волчанкой (СКВ) как в период обострения, так и в период относительной клинической ремиссии в виде поддерживающей терапии при наличии иммунологической недостаточности . Результаты научной -работы внедрены в практическую деятельность ревматологическог: центра Воронежской областной клинической больницы, поликлиники ІГ г.Воронежа, кардиологического отделения Липецкой областной больницы, а также в учебный процесс на кафедре госпитальной терапии ВГМА.
Основные положения диссертации доложены на учебно-практической конференции "Иммунологический статус организма при инфекционной и неинфекционной патологии,иммунокоррекция" (Воронеж, 1991),на юбилейной конференции, посвященной 50-летию ВГМА (Воронеж, 1994), на Первом интернациональном конгрессе-по иммунореаби-литации (Сочи,1994), на Втором Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995),на межкафедральной научной конференции с участием кафедр госпитальной терапии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, пропедевтики внутренних болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.Оформлено 2 рационализаторских предложения.
Диссертация изложена-наїл-страницах машинописного текс состоит из введения, обзора литературы, описания материал методов исследования с подробной клинической характерне больных, трех глав результатов собственных исследований, зак ния, выводов, практических рекомендаций. Работа идюстрирован таблицами, 9 рисунками. Указатель литературы содержит 248 р из них 163 отечественных и 85 зарубежных.
Под наблюдением находилось 87 больных СКВ. Исследования водились на базе ревматологического отделения Воронежской ос ной клинической больницы в 1989-1995 г. I группу (ТТ) сосп 33 больных СКВ, получавших только традиционную терапию,кс включала прием преднизолона в среднесуточной дозе 30мг, щп тиков в стандартных дозах ( циклофосфомид, азатиоприн), антш лянты, гипотензивные, антиагреганты и др.; II группу (ТА) - < циентов. которые кроме традиционной терапии получали иммунс лятор Т-активин в дозе 100 мкг в сутки подкожно ежедневно в ние 8-10 дней с последующим введением по ЮОмкг один раз В і в течение 1-6 месяцев; в III группу (НН)было включено 26 60J которые кроме традиционной терапии (ТТ) получали нуклеинат і по 1,0 г/сутки в три приема в течение 21 дня. Для контроля нологических методик обследовано 15 здоровых людей в возра; 20 до 43 лет.
Средний возраст больных составил 30,2 лет .длительное болевания 5,2 года. Лица женского пола составляли среди об< ванных 96,6%. Диагноз СКВ ставился на основании критериев , кандкой ревматологической ассоциации (АРА,1982). Для опред степени активности и вариантов течения СКВ использовались ; рии разработанные В.А.Насоновой с соавт.(1989), а также Евр' кие согласованные критерии активности СКВ (ECLAM,1992).
Данные по клинической характеристике больных, представ, в табл.1, показывают, что исследованные группы были сопоста по возрасту, полу, длительности заболевания, встречаемости ных синдромов болезни.
Таблица 1 Клиническая характеристика больных
Примечание: * - с учетом согласованных Европейских критериев
СКВ (ECLAM,1992). Перед скобками - абсолютные числа, в скобках
относительные (проценты).
Всем больным проводилось комплексное обследование, включаю-
щее клинические, биохимические, инструментальные,иммунологии методы, при поступлении в стационар и на 20-22-й день лечен показаниям проводили ультразвуковое исследование сердца,ор брюшной полости, почек, КТ органов. Часть больных обследов амбулаторно во время поддерживающей терапии в неактивную фаз болевания.
Характеристика применявшихся методов исследования
Исследование уровня острофазовых белков, общего белка, ковых фракций, фибриногена и др. проводилось по традиционным дикам.
Иммунологические методы исследования включали: опреде общей популяции "Т-лимфоцитов" в реакции розеткообразован эритроцитами барана (Е-РОК) по Jonclall et al. (1972), опреде "хелперов" (ТФР-РОК) в реакции розеткообразования с теофил по S.Limatibul et.al (1978),определение "Т супрессоров" как ницы между Е-РОК и ТФР-РОК (там же), определение "нулевых кле по N. Thopson et al.(1977), определение "В-лимфоцитов" в ре розеткообразования с эритроцитами барана, нагруженными антит в среде комплемента (ЕАС-РОК), по C.Blanco et al. (1970),on ление индекса супрессии проводили путем деления числа ТФР-РО абсолютное число ТФЧ-РОК, определение циркулирующих имм комплексов (ЦИК) в реакции преципитации с полиэтиленгликоле M.Dlgeon et.al. (1977), определение иммуноглобулинов класса по G.Manclnl et.al. (1965), определние фагоцитарной актив нейтрофилов периферической крови с вычислением фагоцитарног декса (ФИ) и фагоцитарного числа (ФЧ) по стандартной методик
Диагностика степени иммунодефицита проводилась по фо А.М.Земскова (1988). Использовался частотный анализ для опре ния количества больных в процентах, имеющих 2-3 степень имму гической недостаточности (СИН) или гиперфункции (ГИС) по тем иным иммунологическим показателям.По иммунологическим параме наиболее отличающимся от уровня нормальных или достоверно с лированных, с использованием коэффициента диагностической з мости Kj определяли формулу расстройств иммунной системы (ФР иммунологические мишени (A.M.Земсков, 1995).
Для объективной клинической оценки проведенного лечения
отобрано 7 наиболее информативных, подверженных динамике синдромов болезни. Выраженность проявлений каждого синдрома оценивали в баллах от 0 до 3:0 - отсутствие; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 -сильная выраженность. Таким образом, максимальная сумма величин информативности проявлений болезни была принята за 21.
В дальнейшем суммарную оценку эффективности проведенного лечения с учетом изменения степени активности болезни, динамики объективных жалоб больного проводили в трех градациях: хорошим результатом лечения считали снижение степени активности заболевания с 2-3 до минимальной с уменьшением суммы баллов признаков болезни на 7 и более, нормализацией или значительным снижением уровня лабораторных показателей воспаления и значительным уменьшением субъективных жалоб больного; удовлетворительный результат констатировали, когда сумма баллов основных показателей болезни уменьшалась на 4-6, наблюдалось незначительное снижение уровня основных лабораторных маркеров воспаления и субъективных жалоб больного; неудовлетворительным считали результат лечения в случаях, когда проводимая терапия не оказывала влияния на клинические и лабораторные показатели, сумма баллов объективных признаков болезни уменьшалась на 3 и менее или наблюдалось прогресспрованпе болезни.
Ранговая оценка применялась для сравнения клинико-иммунологической эффективности иммуномодулирующих воздействий. Анализировались показатели больных, получающих разные варианты лечения. Наибольшее их изменения в позитивную сторону измерялись одним рангом, затем соответственно уменьшению показателей двумя и т.д. Минимальная сумма рангов характеризовала максимальный эффект воздействия.
Статистический анализ всех полученных результатов проводили на ЭВМ IBM с использованием средней арифметической, среднего квадратичного отклонения, ошибки средней арифметической. Для оценки существенности различий применяли критерий Стъюдента-Фише'-ра и критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Проводили корреляционно-регрессионный анализ. (Л.С.Каминский, 1964; Е.К.Меркурьева, 1970; Е.В.Гублер, 1978; М.Б.Славин, 1989).
