Введение к работе
Современное лечение рака молочной железы, включающее полихимиотерапию (ПХТ) с доксорубицином и лучевую терапию, позволило существенно улучшить результаты лечения, увеличить количество длительно «живущих» пациентов. С другой стороны, химиотерапия и лучевая терапия, несмотря на различные и далеко не полностью изученные механизмы повреждения миокарда, приводят к развитию глубоких структурно-функциональных изменений в мышце сердца, и как следствие - развитие сердечной недостаточности [Варфоломеева СР., 2004; Patt A.D., 2005] и увеличения смертности женщин от сердечно - сосудистой патологии.
Комбинация вызванных антрациклином и его метаболитами повреждений миокарда, репаративные процессы, развивающиеся при этом, получили название «антрациклин - индуцированной кардиомиопатии». Это дозозависимое, некоронарогенное, очаговое заболевание миокарда, проявляющееся структурно-функциональными изменениями ЛЖ (ремоделированием), прогрессивным снижением функции ЛЖ с развитием застойной сердечной недостаточности (ЗСН) [Капелько В.И., 1999; Justin F.L et al., 2005].
Доксорубицин (адриабластин, адриамицин, доксолем) широко применяется в лечении злокачественных новообразований, вызывает угнетение активности миокарда, приводит к развитию ремоделирования левого желудочка (ЛЖ), кардиомиопатии и трудно поддающейся лечению ЗСН [Ватутин Н.Т. и др., 2003; Justin F.L. et al., 2005].
Максимально допустимая кумулятивная доза для доксорубицина составляет 550 мг/м2, а при сочетании с лучевой терапией на область средостения - 450 мг/м [Переводчикова Н.И., 2000]. По данным исследований токсические изменения миокарда регистрируются уже на дозе в 40 мг/м2, а первые клинические признаки кардиотоксичности могут проявиться уже через 3 месяца с момента введения препарата [Cardinale D. et al., 2002, Justin F.L. et a!., 2005].
Лучевая терапия также оказывает комплекс клинически манифестирующих поражений тканей сердца, развивающихся вследствие облучения области средостения [Ярмоненко СП., 1988; Prosnitz R.G., В. Marks L.B., 2005]. При этом в раннем периоде чаще развиваются асептические воспалительные процессы - перикардит, миоперикардит [Гальперин Э.К., 1999], а в позднем - глубокие фиброзные изменения [Москалев Ю.И., 1991; Constine LS. et al., 1996], являющиеся в свою очередь причинами сердечно-сосудистых осложнений - нарушением ритма и проводимости, развитием сердечной недостаточности [Гальперин Э.К., 1999; Prosnitz R.G, 2005]„
Совокупность изменений сердца под воздействием лучевой терапии получила название «радиационно - индуцированной болезни сердца».
Таким образом, применение химиотерапии и лучевой терапии при лечении больных раком молочной железы приводит к развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). ХСН - это патофизиологический синдром, при котором в результате того или иного заболевания сердечно - сосудистой системы происходит снижение насосной функции, что приводит к дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца [FusterV.etal.,2006].
По результатам фармако - экономических анализов, на лечение ХСН в странах Европы и США ежегодно расходуется 1-2% всего бюджета здравоохранения, что в 5 раз превышает затраты, направленные на лечение всех форм злокачественных новообразований [Фомин И.В. и др., 2006]. В целом, по России от сердечно - сосудистых заболеваний в возрасте 25 - 64 лет умирают 36% мужчин и 40,5% женщин, что в 2,5 раза выше, чем в среднем в Европе [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007].
Развитие СН происходит по единым патофизиологическим законам вне зависимости от этиологии повреждения [Марев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др., 2007] и невозможно без снижения насосной способности сердца, которая определяется эффективностью его систолической и диастолической функций [Бойцов С А., 2005].
Для оценки функционального состояния миокарда ЛЖ в процессе
химиотерапии доксорубицином самым доступным и информативным
методом по-прежнему остается ЭхоКг, поскольку,
электрокардиография (ЭКГ) в процессе лечения доксорубицином не отражает происходящих нарушений ЛЖ, а эндомиокардиальная биопсия не может быть рекомендована для повседневного использования [Гершанович М.Л., 2001; Катамадзе Н.А. и др., 2005]. Первоначально, токсическое влияние антрациклинов на инотропную функцию ЛЖ определяли по изменению ФВ в динамике [Гершанович М.Л., 2001]. Но есть данные, что ФВ не является чувствительным и ранним показателем нарушений систолической функции ЛЖ [Гершанович М.Л., 2001; Goethals О. et al.,2002].
В последние годы появились работы, изучающие диастолическую дисфункцию ЛЖ на фоне химиолучевой терапии злокачественных опухолей. В одной из последних работ было выявлено раннее дозозависимое нарушение скоростных характеристик электрической активности сердца и диастолической функции ЛЖ на фоне терапии доксорубицином и ДГТ рака молочной железы. Также были получены данные, что предшествующая заболеванию раком молочной железы артериальная гипертензия существенно увеличивает повреждающее действие антрациклиновых антибиотиков и лучевого облучения на
миокард, по сравнению с таковыми у женщин без предшествующей артериальной гипертензии [Бабина И.Л., 2008].
Вместе с тем, в современной литературе недостаточное количество работ, изучающих структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ на фоне сочетания терапии доксорубицином и лучевой терапии. Механизмы ремоделирования, его детерминанты и гемодинамические эффекты, в зависимости от дозы доксорубицина остаются до конца не изученными. С одной стороны, широкое применение препарата в онкологической практике, успехи в лечении злокачественных новообразований и рост числа длительно 'живущих' пациентов, с другой стороны, увеличение смертности от сердечно-сосудистой патологии у женщин, у которых в предшествующем периоде не было поражения сердечно - сосудистой системы диктует необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Цель исследования - определить детерминанты ранних изменений систолической функции левого желудочка при кардиомиопатии, индуцированной доксорубицином и лучевой терапией и на основе полученных данных теоретически обосновать терапевтические подходы к её коррекции.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
изучить особенности систолической функции и структурно -функционального ремоделирования миокарда ЛЖ у больных раком молочной железы в зависимости от различных кумулятивных доз доксорубицина и ДГТ
-
оценить глобальную систолическую функцию ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ), фракцию укорочения волокон миокарда ЛЖ (FS), скорость циркулярного укорочения волокон миокарда ЛЖ (Vcf) на фоне терапии доксорубицином, ее изменения у больных раком молочной железы в зависимости от суммарной дозы доксорубицина и ДГТ
-
определить взаимосвязи между показателями геометрического ремоделирования миокарда в зависимости от различной величины суммарной дозы доксорубицина и ДГТ у больных раком молочной железы на основе мониторинга детерминант систолической функции ЛЖ
-
сравнить показатели систолической функции и структурно -функциональных изменений ЛЖ в зависимости от локализации опухоли
Научная новизна исследования.
Впервые применен подход мониторинга систолической функции ЛЖ в зависимости от разовых и полученных кумулятивных доз доксорубицина, а также после проведения ПХТ и ДГТ. Это позволило получить новые данные, раскрывающие некоторые особенности патогенетических механизмов развития систолической дисфункции у
данной группы пациентов. Установлено, что увеличение кумулятивной дозы доксорубицина сопровождалось увеличением массы миокарда ЛЖ, расширением полости ЛП и ЛЖ развитием эксцентрической гипертрофии, а при увеличении дозы доксорубицина до 304,02±4,75 мг/м и проведении лучевой терапии - трансформацией эксцентрической гипертрофии в концентрическую гипертрофию.
Практическая значимость.
Динамическое наблюдение пациентов, включая
эхокардиографическое исследование, в процессе химиолучевого лечения с применением доксорубицина, позволяет выявлять развитие патологических изменений на раннем (доклиническом) этапе и обосновывает применение своевременной терапевтической коррекции до появления клинической симптоматики.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Кардиотоксический эффект антрацикпинов проявляется запуском механизмов ремоделирования левого желудочка и характеризуется развитием дозозависимых изменений миокарда левого желудочка. Так признаки эксцентрической гипертрофии миокарда определяются на кумулятивной дозе доксорубицина в 108,66±4,66 мг/м2 и 193,45±4,37 мг/м2, а доза 304,02+4,75 мг/м2 приводит к формированию концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка, которая, как известно, увеличивает риск преждевременной смертности от сердечной недостаточности;
-
Трансформация систолической эллиптификации левого желудочка в сферификацию является предиктором дисфункции левого желудочка, а в последствии и сердечной недостаточности, когда общепринятые параметры гемодинамики еще остаются в пределах нормы;
-
Фракция выброса левого желудочка не является клиническим маркером структурно-функциональных изменений миокарда в раннем периоде, а достоверно изменяется только при прогрессировании процесса;
-
Увеличение дозы доксорубицина и дополнительное применение лучевой терапии вызывают компроментацию левого предсердия, что проявляется дозозависимым увеличением ИЛП с максимальным значением показателя в группе химиолучевого лечения рака левой молочной железы;
-
Разработано теоретическое обоснование превентивной терапии систолической дисфункции, которая развивается у пациентов с индуцированной химиотерапией доксорубицином и лучевой терапией на органы средостения.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты исследования применены в лечебно - диагностической работе Челябинского областного клинического онкологического
диспансера. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении семинарских и практических занятий на кафедре онкологии и радиологии, на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО УГМАДО, на кафедрах онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА.
Основные положения диссертации доложены на заседании областного научного общества онкологов (Челябинск, 2005), 1-ом Российско - Чешском медицинском форуме (2006). По теме диссертации издано 5 работ, одна из которых опубликована в рецензируемом научном журнале.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
