Введение к работе
Актуальность темы.
Хронические гепатиты (ХГ) занимают одно из ведущих мест в структуре болезней органов пищеварения [ А. С. Логинов и соавт., 1990, 1991, 1992; XX Мансуров, 1990, 1992; Baumgarten К. et al., 1988}. Это связано с высокой заболеваемостью острыми вирусными гепатитами, злоупотреблением алкоголем и его суррогатами, повсемест-' ным использованием удобрений и ядохимикатов, бесконтрольным применением лекарственных препаратов С с. Н-Соринсон, 1987; С. Д. Подымова, 1990; S. Sherlock et al., 19883. В подавляющем большинстве ХГ имеют вирусную этиологию С В. м. Жданов и соавт., 1986; С. ЕСоринсон, 1987; А. Ф. Блюгер и соавт., 1988; Е. С. Кетиладзе и соавт., 1989 ]. Поражая преимущественно лиц работоспособного возраста, характеризуясь длительным, рецидивирующим течением, ХГ являются частой причиной утраты трудоспособности и инвадидизации больных. Сейчас изучение ХГ становится не только медицинской, но и социальной, экономической задачей СXX. Мансуров, 1990; А. С. Логинов, 1992;]. Отсюда необходимость и актуальность исследования этого заболевания.
До настоящего времени многие вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, профилактики и лечения ХГ глубоко не изучены и требуют дальнейшего исследования f О.А.Дунаевский, 1S85; 3. Г. Ал-росина и соавт., 1991; А.С.Логинов и соавт., 1991; J.Bredfeldt et al. 1985; A. Czaya et al:, 1988}. К ним превде всего относятся определение роли и места соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в патогенезе, клинике и тергіпии больных ХГ.
Исследования именно в этом направлении способствовали разработке высокоинформатвных методов, позволяющих по характеру и распространенности наруяений в соединительной*ткани печени диагностировать активный и персистируший ХГ, а по соотношению в портальных трактах клеточных форм - дифференцировать фазы обострения и ремиссии и даже определять этиологию заболевания ІА. С. Логинов, Л.И.Ару-ИН, 1985; Я а Серов И соавт., 1989; J.Scullard et al. , 19813.
Наряду о патологическими изменениями в ткани печени у больных ХГ, были выявлены нарушения структурно-функционального состояния кроветворных клеток h лейкоцитов крови, регистрировалась их целенаправленная иммиграция в очаг воспаления t В. М, Диденко и соавт.,
.- 3 -
1988; Д. Н. маянский, 1991; Н. Shen et al., 1986).
Все зве указанная проблема далека от полного решения. Одним из возможных, перспективных подходов может служить выяснение роли соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в клинике ХГ. Модифицирующее влияние реактивности организма больных на течение воспалительного процесса t А. Ф. Блюгер и соавт. , 1985; 3. Г. Апросина и соавт. , 1988; Ch. Anastasakos et al., 1987; N. Storch, 19883 приводит к выводу о необходимости рассмотрения проблемы и с этой точки зрения.
Несомненно, исследование в этом направлений будут способство
вать лучшему осмыслению вопроса іслиники, диагностики и терапии
ХГ. '
Практическое значение полученных результатов будет заключаться прежде всего в совершенствовании системы мероприятий, направленных на' лечение и профилактику ХГ.
Диссертационная работа выполнена по плану Харьковского НИИ терапии в рамках НИР: "Типы фиброз ирующих реакций и дифференцированная терапия хронических гепатитов" N госрегистрации Ю189.0007723.
Цель и задачи исследования.
Целью работы явилось изучение роли соединительной ткани печени, мононуклеарных лейкоцитов крови и костного мозга в клинических проявлениях хронических гепатитов, и разработка на этой основе рациональной дифференцированной терапии заболевания.
Задачи исследования:
-
изучить особенности клинических проявлений ХГ с учетом характера воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета;
-
описать возаимосвязь между воспалительным процессом в ткани печени, мононуклеарными лейкоцитами крови и костного мозга;
-
выяснить возможность системного поражения вирусом гепатита В соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга у одного и того же больного;
-
определить функциональную активность лейкоцитов в воспалительных 'реакциях У бОЛЬНЫХ ХГ;
-
установить особенности концентрации в крови.маркеров воспалительных реакций - простагландинов класса Е1, Е2, Р2альфа, лей-котриена В4, орозомукоида, R-белков, глицина, пролина, оксипроли-
на, фибронектина, продуктов деградации фибрина и фибриногена, пре-калликреина и калликреина в зависимости от состояния воспалительного процесса в ткани печени;
-
выявить особенности содержания в крови маркеров воспалительных реакций при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета;
-
разработать рациональные схемы лечения ХГ с учетом состояния воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и клеточного иммунитета;
-
оценить эффективность и влияние дифференцированной терапии на клинические, биохимические и иммунологические показатели у больных ХГ.
Научная новизна работы.
Выявлены особенности клинических проявлений ХГ с учетом характера воспалительного процесса в ткани печени при различной активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета.
Установлена взаимосвязь между воспалительным процессом в ткани печени, мононуклеарными лейкоцитами крови и костного мозга. При этом нормальному балансу клеток грануло- и агранулоцитарных рядов в крови и костном мозге, соответствует наличие воспалительных инфильтратов, главным образом в портальных трактах, с незначительной степенью инфильтрации. При смещении баланса в сторону увеличения агранулоцитов или гранулоцитов в ткани печени определяется повышение степени инфильтрации* портальных трактов, вплоть до. формирования лимфоидных фолликул с реактивными центрами, поражением пограничной пластины и развитием некроза печеночной паренхимы.
Выявлена системность поражения вирусом гепатита В соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга у Сольных ХГ. Обнаружено замедление скорости миграции лимфоцитов и моноцитов в очаг воспаления у больных ХГ. Имеется прямая взаимосвязь между морфологическими формами заболевания и степенью нарушения функциональной активности лейкоцитов.
Описаны особенности концентрации в крови маркеров, отражающих альтеративную и восстановительную фазы воспалительных реакций, их зависимость от типов клеточных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и клеточного иммунитета.
Найден биохимичЕокий маркер - продукты деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), позволяющий судить о типе воспалительных ин-
фильтратов в ткани печени. При смещении баланса в сторону увеличения в воспалительных инфильтратах количества лимфоцитов содержание указанного маркера в плазме повышается против нормы в 3 и более раза. При обратном соотношении, когда в инфильтратах увеличено содержание моноцитов, уровень ПДФ в крови регистрируется выше нормы не более чем в 2 раза.
Доказана эффективность рациональной дифференцированной терапии больных ХГ, проводимой с учетом типов клеточных инфильтратов в ткани печени, активности гуморального и неспецифического клеточного иммунитета
Научно-практическая значимость диссертации.
Предложено и внедрено в клиническую гепатологию оригинальное устройство для зхоконтрольной пункционной биопсии печени (А.С. N4649964)', позволяющее прицельно осуществлять забор материала из зоны интереса и при этом избегать серьезных осложнений.
Показано, что особенности клинических проявлений ХГ взаимосвязаны с типами клеточных инфильтратов в ткани печени и реактивностью организма. Это необходимо учитывать при диагностике стадии и прогнозировании течения заболевания.
Разработан оригинальный способ диагностики хронического гепатита вирусной В этиологии, позволяющий повысить точность и объективизировать этиологию заболевания, определить системность поражения ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга.
Описан характер нарушения функциональной активности лейкоцитов в воспалительной реакции при ХГ и важность учета этих нарушений для диагностики клинико-морфологических форм и прогноза течения заболевания.
Рекомендованы для практического использования экспресс-метод оценки активности неспецифического клеточного иммунитета по величине индекса сдвига лейкоцитов крови и активности гуморального иммунитета с использованием внутрикожной пробы с продигиозаном у больных ХГ.
Установлен дополнительный критерий для дифференциальной диагностики ХПГ и ХАГ по уровню фибронектина в плазме крови у больных ХГ.
~ Предложен способ, позволяющий судить о типах клеточных инфильтратов в ткани печени у больных ХГ по уровню продуктов деградации фибрина и фибриногена в плазме крови.
Разработаны алгоритмы рационального дифференцированного лечения ХГ с учетом особенностей воспалительных инфильтратов в ткани печени и реактивности организма.
На защиту выносятся следующие основные положения:
-
Клинические проявления ХГ определяются не только их морфологическими формами, но и структурой воспалительных инфильтратов в ткани печени, активностью гуморального и неспецифического клеточ- ' ного иммунитета.
-
У больных ХГ соединительная ткань печени, мононуклеарные лейкоциты крови и костного мозга - это единая система, участвующая в реализации воспалительного процесса.
-
При хроническом вирусном гепатите В имеет место системность поражения вирусом соединительной ткани печени, лейкоцитов крови и костного мозга.
-
При ХГ нарушена функциональная активность лейкоцитов в воспалительных реакциях, что проявляется прежде всего замедлением скорости миграции агранулоцитов в очаг воспаления. Обнаруживается взаимосвязь морфологических форм заболевания и степени нарушения функциональной активности лейкоцитов.
-
Изменения в плазме крови концентрации маркеров воспалительных реакций, отражающих преимущественно альтеративную (ПГЁ1, ПГЕг, ШТгальфа, ЛТВ4, орозомукоид, R-белкй, ОН, ВДФ, -ПК, КК) И восстановительную (Пр и ОксПр) фазы воспалительного процесса, взаимосвязаны с типами клеточных инфильтратов в ткани печени, активностью гуморального и неспецифического клеточного иммунитета
-
Уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в плазме крови при ХГ отражает тип воспалительных инфильтратов в ткани печени. При смещении баланса в сторону преобладания в воспалительных инфильтратах лимфоцитов содержание указанного маркера в плазме увеличивается против нормы в 3 и более раз*а. При обратном соотношении, когда в инфильтратах увеличено содержание моноцитов, уровень продуктов деградации фибрина и фибриногена в крови повышается не более чем в 2 раза
-
Рациональная дифференцированная терапия ХГ должна учитывать, наряду с клиническими и биохимическими показателями, типы воспалительных инфильтратов в ткани печени, состояние реактивности организма. При смещении баланса в сторону увеличения в воспали-тельнх инфильтратах количества лимфоцитов и гиперергической актив-
ности иммунитета базисными являются противовоспалительные и имму-нодепрессивные препараты, адаптогени и гелатопротекторы. При смешении баланса в сторону повышения содержания моноцитов и гипоерги-ческом ответе препаратами выбора должны быть иммуномодуляторы, стимуляторы неспецифичеокой реактивности, адаптогени, гепатопро-текторы. При сохранении баланса лимфоцитов, моноцитов и нормоер-гической активности иммунитета показаны гелатопротекторы и адаптогени.
Внедрение результатов исследования в практику.
По материалам диссертации получено 7 авторских свидетельств и положительных решений о выдаче авторских свидетельств на изобретение. В их числе: "Устройство для биопсии внутренних органов" (А.С.N 1528464); . "Устройство для пункции" (А.С. N 4649964); "Способ диагнбстики хронического гепатита В" (А. С. N 4702234/30-14); "Способ дифференциальной диагностики хронического активного гепатита и хронического гепатита" (заявка N 4685574, положительное решение от 25.07.90); "Способ дифференциальной диагностики острого и хронического активного гепатита В" (заявка N 4852250/14,. положительное решение от 28.06.91); "Способ дифференциальной диагностики хронических гепатитов и ранних циррозов печени" (заявка N 4852248/14, положительное решение от 28.06.91).
Разработанное в ходе выполнения диссертации "Устройство для биопсии внутренних органов" экспонировалось на ВДНХ Украины и отмечено дипломом. ' ,
Основные принципы работы внедрены в практику здравоохранения гастроэнтерологических и терапевтических отделений г. Сумы, Полтавы, Харькова, Чернигова, Киева и др.
Апробация работы состоялась 24.03.92 г. на заседании Ученого совета Харьковского научно-исследовательского института терапии, диссертация рекомендована' к защите.
Основные материалы диссертации опубликованы в монографи, 4 препринтах, 50 работах и доложены на Всесоюзной конференции "Современные тенденции развития теоретической и практической медицины" (Вильнюс", 1988 г.). Пленуме правления Всесоюзного научного общест-ВсГтерапевтов (Харьков, 1989 г.), IV Всесоюзном съезде гастроэнтерологов (Санкт-Петербург, 1990 г.), V Международном конгрессе "Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии и побочных
действий лекарственных средств (Тбилиси, 1990 г.). Всесоюзном симпозиуме с международным участием "Патогенез хронического воспаления (Новосибирск, 1991 г.), Президиуме правления Всесоюзного общества гастроэнтерологов (Смоленск, 1991 г.), XV-XIX итоговых годичных сессиях с международным участием Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 1988-1992 г.г.), II съезде терапевтов Киргизии (Фрунзе, 1988 г.). Ш съезде инфекционистов Украины (Харьков, 1988 г.), I съезде геронтологов и гериатров {Днепропетровск, 1988 г.), VIII съезде терапевтов Грузии (Кутаиси, 1988 г.), И съезде гастроэнтерологов Украины (Днепропетровск, 1989 г.), научных и научно-медицинских обществах г. Харькова.
Результаты исследований используются в учебном процессе Харьковского медицинского института, Харьковского института усовершенствования врачей, Харьковского НИИ терапии на курсах для практических врачей.
! Объем и структура диссертации.
Работа изложена на 263 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 8 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литература Диссертация иллюстрирована 67 таблицами, 46 рисунками, 8 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 324 источника, в том числе 180 отечественной и 144 зарубежной литературы.
