Введение к работе
Актуальность
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является закономерным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы, определяющим функциональные возможности и продолжительность жизни пациентов. Существующие в настоящее время терапевтические подходы, основанные на ингибировании нейрогуморальных систем, позволяют замедлить прогрессирование ХСН и, в ряде случаев, могут способствовать обратному развитию патологического процесса. Однако у подавляющего числа пациентов сердечная недостаточность характеризуется прогрессирующим течением и высокой летальностью [Jessup M. et al., 2003; Mann D.L. et al., 2005]. Очевидно, что нейрогуморальная гипотеза является необходимой, но все же недостаточной концепцией для охвата всех аспектов патогенеза сердечной недостаточности, и не все важные патогенетические механизмы удается адекватно корригировать с помощью нейрогуморальных модуляторов. Поэтому представляется важным создать унифицированную гипотезу, объясняющую патофизиологию сердечной недостаточности, так как в настоящее время ни одна ее концептуальная парадигма не выдержала проверки временем [Волков В.И. и соавт., 2008].
Последние научные исследования изучают роль иммунной системы в патогенезе ХСН. Доказано, что иммуновоспалительные реакции, опосредованные провоспалительными цитокинами и белками острой фазы, играют важную роль в патофизиологии центральных и периферических проявлений заболевания, и формируют основу для «цитокиновой» теории патогенеза ХСН. Однако механизмы запуска цитокинного каскада и реализации их действия остаются неясными.
Установлено, что иммуновоспалительная активация при сердечной недостаточности обусловлена системной тканевой ишемией и гипоксией, которые приводят к развитию системного воспаления. В качестве индукторов системного воспаления при ХСН рассматривается также эндотоксиновая теория, согласно которой отек и ишемия стенки кишечника вследствие венозного застоя способствуют бактериальной транслокации, что ведет к высвобождению эндотоксина, который индуцирует иммуновоспалительную активацию и синтез цитокинов [Francisco J. et al., 2003; Krack A. et al., 2005]. Также в некоторых исследованиях показано, что в патогенезе ХСН участвуют механизмы перекисного окисления липидов (ПОЛ) и белков. Однако остается неизученным вопрос о взаимосвязях между системным воспалением, эндотоксином и ПОЛ в процессе прогрессирования ХСН.
В последнее время в литературе также обсуждается роль системы матриксных металлопротеиназ (MMP) и их тканевых ингибиторов в патогенезе ХСН, так как дисбаланс в этой системе приводит к деградации экстрацеллюлярного матрикса, способствует ремоделированию миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС) и в конечном итоге усугубляет течение заболевания.
Учитывая вышеизложенное, представляется актуальным дальнейшее изучение механизмов развития и прогрессирования ХСН, что может стать основой для разработки новых терапевтических подходов, направленных на профилактику или подавление системного воспаления при данной патологии.
Цель исследования
Изучить роль эндотоксинемии, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом.
Задачи исследования
-
Изучить влияние тяжести гемодинамических нарушений, обусловленных сердечной недостаточностью, на содержание в крови больных постинфарктным кардиосклерозом бактериального эндотоксина, продуктов перекисного окисления, факторов системного воспаления и состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов.
-
Оценить изменение концентрации в крови больных постинфарктным кардиосклерозом уровня бактериального эндотоксина, продуктов перекисного окисления, факторов системного воспаления и состояния системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при компенсации застойной сердечной недостаточности.
-
Изучить взаимосвязь эндотоксинемии и оксидативного стресса с активностью системного воспаления у больных постинфарктным кардиосклерозом.
-
Изучить влияние системного воспаления и оксидативного стресса на состояние системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов.
-
Оценить влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом.
Научная новизна исследования и его результатов
Впервые проведено систематическое изучение причин и последствий развития системного воспаления при хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом.
Впервые показано, что выраженность эндотоксинемии и оксидативного стресса при сердечной недостаточности зависит от тяжести обусловленных ею гемодинамических расстройств.
Впервые доказано, что у больных постинфарктным кардиосклерозом активность системного воспаления зависит от выраженности эндотоксинемии и оксидативного стресса.
Впервые показано, что повышение активности системного воспаления у больных постинфарктным кардиосклерозом сопровождается нарастанием дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ, а снижение активности воспалительного процесса при лечении застойной сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом ведет к нормализации баланса в этой системе.
Впервые показано, что влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов на ремоделирование сердца у больных постинфарктным кардиосклерозом сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца.
Впервые сформулирована и обоснована гипотеза, объясняющая причины развития и последствия системного воспаления при хронической сердечной недостаточности.
Практическое значение результатов исследования
Результаты проведенного исследования существенно расширяют и углубляют существующие представления о роли эндотоксинемии, оксидативного стресса и дисбаланса системы матриксных металлопротеназ и их тканевых ингибиторов в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных постинфарктным кардиосклерозом. Полученные данные могут стать основой для создания новых способов ранней диагностики хронической сердечной недостаточности и методов лечения, направленных на снижение активности системного воспаления, вызывающего вторичное повреждение миокарда и способствующего тем самым нарастанию функциональной несостоятельности сердечной мышцы.
Личное участие автора в получении научных результатов
Подмазко М.И. лично обследовала больных: проводила клиническое исследование и тест 6-минутной ходьбы (ТШХ), забор материала для лабораторных исследований, определяла уровень аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP), выполняла статистическую обработку полученных данных.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У больных постинфарктным кардиосклерозом уровень эндотоксина и общего количества перекисных продуктов в крови зависит от тяжести обусловленных сердечной недостаточностью гемодинамических нарушений.
-
Активность системного воспаления при хронической сердечной недостаточности зависит от выраженности эндотоксинемии и оксидативного стресса.
-
Состояние системы матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ при хронической сердечной недостаточности связано с активностью системного воспаления.
-
У больных постинфарктным кардиосклерозом влияние дисбаланса в системе матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов металлопротеиназ на ремоделирование сердца сопоставимо с влиянием размеров постинфарктного рубца.
Реализация и апробация работы
Результаты исследования в виде устных или стендовых докладов представлены на 9 общероссийских научно-практических форумах. Основные положения диссертации отражены в 24 публикациях, из которых 6 — статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
На основании результатов исследования разработан «Способ определения венозного застоя по большому кругу кровообращения у больных хронической сердечной недостаточностью», защищенный патентом Российской Федерации № 2449289 от 27.04.2012.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 115 страницах печатного текста и включает: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, глава с результатами собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа содержит 11 таблиц и 23 рисунка. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе, 42 отечественных и 140 иностранных авторов.
