Введение к работе
Актуальность проблемы. За последние 20—30 лет опубликовано ольшое количество работ, посвященных разнообразным проблемам емостазиологии. Основываясь на этих исследованиях, в клинической фактике отечественных и зарубежных медиков появились различные [репараты, влияющие на гемостаз и через него значительно улучша-эщие течение заболеваний внутренних органов. Однако ежегодно іпровергается эффективность многочисленных корректоров гемостаза і одновременно с этим появляются новые медикаменты, влияющие на емокоагуляцию (Чазов Е.И., Лакин К.М., 1977).
Такой калейдоскоп смены препаратов, влияющих на систему :вертывания и фибринолиза, обусловлен частым изменением концепцій роли гемостаза в патогенезе разнообразных заболеваний и их ^анатогенных осложнений. С чем же такие перемены могут быть :вязаны? По нашему мнению, это в существенной степени связано : тем, что процессы гемостаза изучены не адекватно (в первую эчередь) у практически здоровых людей, так как физиология гемо-;таза человека основывается на данных исследованиях гемокоагуля-дии крови, полученной из кубитальной вены. А ведь в экспериментах на животных многократно показана неоднородность гемостази-элогических реакций в различных органах и тканях (Кудряшов Б.А., 1975).
В то же время в течение более чем 10 лет отечественными учеными жтивно развивается тромбогенная (гемостазо-зависимая) теория ате-рогенеза (Чазов Е.И., 1983; Шхвацабая И.К., Юренев А.П., 1988; Грацианский Н.А., 1989; Герасимова Е.Н., 1989; Бурый В.А. и др., 1992). Однако подавляющее число этих исследований осуществлено либо на животных, либо основано на изучении гемостаза крови, полученной из кубитальной вены, притом, что как раз кубитальную вену атеросклероз не затрагивает, локализуясь исключительно в артериальной системе.
Аксиомой является сочетание атеросклероза, ишемических и гипер-тензионных заболеваний. Причем вазоренальная гипертензия (ВРГ) встречается в 10 % случаев от всех больных с повышенным артериальным давлением (Кедрова С. и др., 1978). Исследований гемостаза при ВРГ не так и много, и они в подавляющем большинстве осуществлены с использованием крови, изъятой из кубитальной вены, хотя патологический процесс при ВРГ имеет совершенно иную локализацию.
Частота поражений висцеральных артерий достигает, по данным Покровского А. В. (1979), до 49,2 % от количества умерших, причем в 70 % случаев это обусловлено атеросклерозом и клинически проявляется синдромом хронической абдоминальной ишемии (СХАИ). Информация о роли патологических изменений гемостаза в патогенезе ате-росклеротического варианта СХАИ минимальна, а работы, освещающие состояние регионарного (для СХАИ) гемостаза, практически полностью отсутствуют.
Учитывая тесную взаимосвязь и конкурентность в летальных исходах между ИБС, артериальными гипертензиями и хронической ише-
мической болезнью нижних конечностей (ХИБНК), некоторые иссл дователи считают одной из причин формирования и развития зті заболеваний патологию гемостаза (Чубарь СВ., 1978). Однако, к: можно достоверно утверждать о какой-либо роли гемостазиологичі ских нарушений в патогенезе ХИБНК, если подавляющее число и следователей оперируют фактами, полученными при изучении гем< стаза крови, изъятой не из региона нижних конечностей, а, напроти из венозного региона рук?
Роль гемостазиологических нарушений в патогенезе ИБС присталі но изучается отечественными учеными длительный период времен (Чазов Е.И., 1993). Однако вновь следует отметить, что большинств исследователей используют информацию о состоянии гемостаза вено: ной крови, полученной из кубитальной вены руки, возможно, имени этим обусловлено отсутствие радикальных успехов в лечении ИБС.
Несмотря на очевидные успехи в исследовании и лечении гипертс нической болезни (ГБ), многие ведущие кардиологи нашей стран] признают сложность и неполную изученность патогенеза ГБ и е танатогенных осложнений (Арабидзе Г.Г. и др., 1983), причем сущест венная частота сочетаний ГБ и ИБС наводит на мысль о существова нии некоторых сходных (возможно гемостазиологических) механизме развития обоих заболеваний. Работ, посвященных изучению гемостаз; при ГБ, очень много, но в большинстве случаев исследователи анали зируют гемостаз крови, полученной из кубитальной вены, хотя обще известно, что ГБ связана с патологией сердца и артериальных сосудов
Сочетание ГБ и ИБС отягощает их течение, с одной стороны, но с другой, объединение обоих заболеваний должно иметь некоторьк общие механизмы развития этих страданий (Шхвацабая И.К., 1982) возможно, некоторые из этих патологических реакций связаны с паго физиологией системы гемостаза? Многие исследователи задавалисі аналогичным вопросом, но опять же изучали венозную кубитальнук кровь, а негативные аспекты подобного методологического подхода уже обсуждались.
В то же время многочисленные исследования, указывающие не определенную вероятность участия патологически измененного гемостаза, в патогенезе повреждений внутренних органов формируют целесообразность экспериментального моделирования данных процессов и, соответственно, их гемостазиологической коррекции в эксперименте.
Коррекция гемостаза в эксперименте должна найти свое клиническое применение как некий новый подход в лечении повреждений внутренних органов и тканей при ишемических и гипертензионных состояниях, так как имеющиеся на настоящий момент установки использования коррекции гемостаза при этих страданиях не дали радикальных позитивных клинических результатов.
Все вышеперечисленное обусловило целесообразность данной работы, сформировало ее цели и задачи.
Целью данного исследования явилось выявление возможной роли патологически измененного гемостаза в генезе повреждений внутренних органов и тканей организма человека.
В связи с этим выдвигались следующие задачи исследования:
-
Изучить состояние гемокоагуляции в здоровых органах и тканях еловека и роль гемостазиологических реакций в поддержании физи-логического равновесия гемостаза.
-
Выявить возможную роль нарушений гемостаза в генезе повреж-ений внутренних органов и тканей: при синдроме хронической абдо-іинальной ишемии, при вазоренальной гипертензии, при хронической шемической болезни нижних конечностей, при хронической ишеми-еской болезни сердца, при гипертонической болезни и при конкурен-ном сочетании гипертонической и ишемической болезни сердца.
-
Провести моделирование ишемических и гипертензионных состо-ний в эксперименте путем воздействия на гемостаз животных.
-
Осуществить коррекцию ишемических и гипертензионных состо-ний в эксперименте путем воздействия на гемостаз животных.
-
На основе полученных фактов проверить в клинике эффектив-юсть лечения путем коррегирующего медикаментозного воздействия іа гемостаз больных, страдающих ГБ -f- ИБС.
В результате изучения артерио-венозного гемостаза (осуществлен-юго на уровне различных органных и тканевых регионов) в физиоло-ических условиях у практически здоровых людей впервые выявлен гроцесс непрерывного фибринообразования и фибриноразрушения, іроисходящий преимущественно в сосудистом регионе конечностей. 1дя осуществления процесса непрерывного фибрино- и фибриногено->азр>шения легкие и печень активно синтезируют плазмин и его [редшественники для поставки их в регион конечностей.
В поддержании жидкого состояния крови главное место принадле-кит легким, где в большей степени, чем в печени, синтезируется и декретируется тучными клетками гепарин, а также где осуществляйся не только синтез факторов гемостаза, но и их метаболизм и :атаболизм.
Активный синтез легкими и печенью плазмина и активаторов їлазминогена регулируется единственным органом — печенью, где :интезируются антиплазмины и ингибиторы активации плазминогена.
Форменные элементы крови являются транспортерами фибриноге-іа. Агрегированные эритроциты в печеночных венах не играют роль 'ранспортеров дериватов фибриногена, но, напротив, теряют свою кизнестойкость и разрушаются в процессе естественного катаболизма і легочном регионе.
Впервые показано, что одним из начальных механизмов гемоста-іиологического патогенеза атеросклероза является нарушение адекват-шх, коррегирующих тромбофилию ответных реакций противосверты-іающей системы крови. Это нарушение адекватного ответа противо-:вертывающей системы крови непосредственно связано с изменением ризиологического метаболизма протеина С. Изменение нормального метаболизма протеина С в артериальном регионе препятствует адек-$атному увеличению синтеза тучными клетками гепарина в легких. Не
коррегируемые гипергемокоагуляционные реакции ведут к избыточно му образованию гидроперекисей липидов, разрушающих эндотелии что облегчает контакт фибриновых молекул с обнаженными коллаге новыми структурами аорты и ее ветвей и создает возможность форми рования атеросклеротических и фиброзных бляшек.
Выявлен ранее не описанный факт массивной тромбинемии уже самом начале атерогенеза и патогенеза СХАИ, что вызывает внутри печеночное разрушение большого количества тромбоцитов и, как след ствие, внутрипеченочное освобождение тромбоцитарных вазоконстрик торов и фактора роста, что создает благоприятные условия для атеро склеротического повреждения печеночного сосудистого региона. Акти визация тромбином 12-липоксигеназного пути способствует дальней шему повреждению чревных и брыжжеечных артерий путем активиза ции лейкоцитарного хемотаксиса и повышения сосудистой проницаемости. Ответная на тромбофилию внутрипеченочная активизация систем ферментативного и неферментативного фибринолиза не толькс способствует тромболизису, но и вызывает повреждение сосудисты> стенок и паренхимы. Из поврежденных сосудистых стенок и паренхимь печени выделяются тканевые компоненты гемостаза, запускающие тромбиновые пути атерогенеза и дальнейшего прогресса СХАИ.
Впервые установлено, что тромбиновые пути атерогенеза при ВРГ уже в самом начале заболевания ведут к интенсивному внутрипочеч-ному отложению фибрина и бета-фибрина, которые, разрушаясь, путем активизации внутрипочечного неферментативного фибринолиза образуют фибринопептиды. Последние являются постоянным фактором, поддерживающим артериальную гипертензию до самых последних этапов развития ВРГ. Одновременно с этим неферментативный фибрино-лиз, разрушая сосудистые стенки и паренхиму почек, ведет к регулярному освобождению тканевых факторов гемостаза, постоянно стиууч-рующих тромбиновые пути атерогенеза. Постоянное внутрипочечное тромбообразование и тромборазрушение истощает энергетические запасы этих органов, что является мощной посылкой для развития хронической почечной недостаточности.
Нами обнаружено, что самые первые атеросклеротические изменения в магистральных артериях ног при ХИБНК связаны не только с активизацией тромбиновых путей, но в такой же степени с утратой эритроцитарной антикинетической способности (вследствие угнетения простациклинового синтеза), а также с активизацией липоксигеназных механизмов атерогенеза. Активизация системы неферментативного фибринолиза сосудистого региона нижних конечностей (связанная с ответом на тромбиновую агрессию) в течение всего развития ХИБНК является постоянным стимулятором дальнейших тромбиновых путей атерогенеза (из-за освобождения тканевых факторов гемостаза). Реакции постоянного тромбообразования и тромборазрушения в системе микроциркуляции ног в конечном итоге запускают липоксигеназные пути воспаления, чем в определенной степени обусловлен болевой синдром при ХИБНК.
Впервые показано, что нарушение процессов тромбин-тромбомоду-лин-протеин-С-зависимого синтеза гепарина и антитромбина-Ш бло-
сирует физиологические ответы первой противосвертывающей системы крови на тромбиновую агрессию и создает первичные условия для рормирования коронароспазмов при ИБС. Выраженная тромбинемия (на фоне снижения синтеза простациклина) инициирует тромбоксано-зую активность, провоцирующую коронароконстрикцию и приводящую <. многократному повышению уровня гидроперекисей липидов, повреждающих эндотелий коронарных артерий. Эти процессы способствуют развитию атероматозных бляшек, повышению чувствительности артерий к серотониновому констрикторному действию. Постоянное тром-5ообразование и тромборазрушение, происходящее в микроциркуля-горном русле сердца, ведет не только к освобождению тканевых факторов гемостаза (провоцирующих гипертромбинемию), но и к образованию большого количества вазоконстрикторных фибринопепти-дов, прогрессивно ухудшающих течение ИБС.
Нами установлено, что гипертромбинемия при ГБ вызывает избыточное образование тромбоксанов, серотонина, гидроперекисей липидов, способствует освобождению тромбоцитарного фактора роста и активизации 12-липоксигеназных путей, благодаря чему липопротеидьг осуществляют внедрение холестерина в сосудистую стенку, а гладко-мышечные клетки меняют свой фенотип. Избыточное образование гидроперекисей липидов вызывает постоянную стимуляцию синтеза цГМФ, РНК и ДНК, что ведет к развитию гипертрофии миокарда. Избыток серотонина и гидроперекисей подавляет активность Na, К, АТФ-азы, способствуя развитию натрий-объемзависимых механизмов АГ. Одновременно с этим гиперреактивность второй противосвертывающей системы крови не только способствует освобождению тканевых факторов гемостаза (провоцирующих тромбиногенез), но и к появлению в легких ПДФ «Е», способствующих синтезу и экскреции ангио-тензина и гистамина и усиливающих их сосудосуживающее действие. Впервые выявлено, что одним из первичных гемостазиологических механизмов развития ГБ -)- ИБС является тромбопластиновая стимуляция эритроцитов, ведущая к изменению транспортных свойств красных клеток крови, которые, перенося большие количества активаторов плазм иногена, стимулируют гиперплазминообразование и открывают плазмин-зависимые пути формирования ГБ -f- ИБС. Плазмин, разрушая сосудистые стенки и тканевые структуры сердца и легких, освобождает тканевые факторы гемостаза, инициирующие тромбофилию. Сочетание тромбофилии и повышенной активности ПОЛ способствует включению фибронектинов в процессы комплексообразования. Причем легкие, активно включаясь в процесс интенсивного синтеза фибронектин-фибриногеновых комплексов, становятся органом, инициирующим атерогенез у больных ГБ -f- ИБС.
Нами в эксперименте доказано, что тромбин является гуморальным стимулятором синтеза и экскреции активного ренина плазмы и анги-отензина-1 и, соответственно, фактором, активно участвующим в механизмах артериальных гипертензий. Активизируя ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, тромбин включается в механизмы патогенеза натрий-объем-зависимых гипертензионных состояний. Гипертромбинемия вызывает не только резкие нарушения микроциркуляции, но и непосредственно гипоксию и ишемию паренхиматозных органов, ведет
к активизации процессов липидизации и развитию дистрофических изме нений, одновременно содействуя формированию отечного синдрома.
Впервые обнаружено, что не коррегированная гипертромбинеми: создает тромбофилическую тенденцию уже на самых ранних этапа: формирования атеросклероза, ишемических и гипертензионных состо яний, а постоянное стимулирование (тромбофилией) второй противо свертывающей системы крови создает режим регулярного повышена проницаемости и разрушения сосудистых стенок (при всех изучаемы? патологиях). Гипертромбинемия на фоне подавления механизмов синтеза антикоагулянтов вызывает гепарин-, антитромбин-Ш и проста-циклин-дефицитные пути формирования и прогрессирования атеросклероза, ишемических и гипертензионных состояний. Инициированнаї гипертромбинемией гиперреактивность второй противосвертывающей системы вызывает повреждения сосудистых стенок с модификацией адреночувствительности сосудов к преобладанию процессов альфа-ад-ренореактивности и подавляет чувствительность бета-адренорецептор-ных структур, что содействует внедрению в поврежденную сосудистую стенку фибронектинов, их комплексов и ЛПНП, которые меняют фенотип ГМК, активизируют их митоз и, соответственно, увеличивают мышечные структуры сосудов.
Выявлен ранее не описанный факт — инициированная тромбофилией гиперреактивность системы неферментативного фибринолиза, сочетающаяся с переизбытком плазмина и гидроперекисей липидов, не только вызывает повреждение сосудов и подлежащих тканей, но и ведет к дегенеративным изменениям в органах и тканях, следствием чего является вымывание из мышечных структур сердца и нижних конечностей миоглобина. Последний, поступая в большом количестве в систему центрального кровообращения (вследствие своего высококонкурентного, по сравнению с гемоглобином, взаимодействия с кислородом), содействует дальнейшему прогрессированию ишемических состояний.
Нами установлено как в эксперименте, так и при клинико-морфоло-гических исследованиях, что нарушения гемостаза в финале патогенеза ишемических и гипертензионных состояний вызывают внутриорганный (или внутритканевой) тромбогеморрагический синдром с коагулопатией потребления факторов гемостаза. Именно развитие этого синдрома является ведущей причиной дальнейшего появления танатогенных осложнений при ишемических и гипертензионных заболеваниях.
Проведенное нами лечение в эксперименте ишемических состояний (вызванных гипертромбинемией) препаратами гепарина, фибршюлизи-на и гемодеза (особенно при их сочетании или в виде единого комплекса) дало не только отчетливые положительные клинические результаты, но и полностью нормализовало состояние микроциркуляции у животных и блокировало дальнейшее развитие тромбиновых путей патогенеза ишемических состояний. В то же время использование корректоров гемостаза у больных ГБ -f ИБС также существенно позитивно влияло на их самочувствие и положительно сказывалось на гемостазиологических реакциях, но, однако, не прерывало разнообразных путей патогенеза атеросклероза, ишемических и гипертензионных
;тояний, а лишь уменьшало их интенсивность и замедляло механиз-[ их развития. Этот факт указывает на необходимость использования фактической медицине длительной коррекции гемостаза — до года 5олее у больныхх ГБ -f- ИБС.
Кроме того, приоритетной частью работы являются 7 авторских идетельств на изобретения (названия которых перечислены ниже), едренных на кафедрах внутренних болезней № 1, 2, 3 Ростовского :ударственного медицинского университета, дающих возможность ачительно оптимизировать и улучшить диагностику патологических менений гемостаза и их осложнений.
Результаты проведенных исследований позволяют рассматривать :ханизм повреждения сосудов и тканей с точки зрения патологии мостазиологических реакций. А это, в свою очередь, дает возмож-ість новых ориентации в патогенетической терапии данных заболе-ний и в их профилактике.
Использование коррекции многоплановых нарушений гемостаза отстает возможность постепенной «мягкой» нормализации течения немических и гипертензионных состояний и уменьшает возможность ізвития их (зачастую танатогенных) осложнений. Результаты этой :рапии у больных ГБ -f- ИБС формируют установку на длительную здикаментозную коррекцию гемостаза (до года и более) при данных ітологиях.
Выявленная нами роль нарушений функционирования тромбин-юмбомодулин-протеин-С системы в патогенезе атеросклероза, ише-ических и гипертензионных повреждений внутренних органов и тка-iPi, а также позитивный эффект от лечения витамином «К» отдельных мьных с этими заболеваниями создают предпосылки для использо-іния витамина «К» при лечении указанных патологий. Кроме того, тисанные выше факты указывают на целесообразность разработки етодов стабилизации или нормализации деятельности тромбин-тром-змодулин-протеин-С системы.
Результаты данной работы используются при проведении практи-гских занятий и чтении лекций по терапии у студентов Ростовского эсударственного медицинского университета.
В помощь практическому здравоохранению выпущены методиче-<ие указания «по способу диагностики инфаркта легких и лечению нфарктов легких».
1. По данным артериовенозной разницы в разных сосудистых ре-ионах здоровых людей, выявлен процесс непрерывного фибринообра-ования и фибриноразрушения, регулируемый в основном синтетиче-кой функцией легких и печени.
-
При клинико-морфологических параллелях установлена пагаг гия тромбин-тромбомодулин-протеин-С-системы, в результате котор блокируются адекватные ответы первой противосвертываюшей сист мы на тромбофилию и инициируется реакция неферментативного фу ринолиза, повреждающие сосуды и ткани с выходом в кровь тканев; факторов гемостаза, активирующих, в свою очередь, тромбиновые пу нарушения микроциркуляции и дистрофических изменений во внутре них органах.
-
В эксперименте установлено, что гипертромбинемия вызыва резкие нарушения микроциркуляции, гипоксию, ишемию паренхим тозных органов, активизацию процессов липидизации, развитие дис рофических изменений и отечного синдрома.
-
Тромбин является гуморальным стимулятором синтеза и экскр ции активного ренина плазмы и ангиотензина-1.
-
Коррекция гемостаза дает положительные клинические резул таты, нормализует микроциркуляцию, блокирует развитие тромбин вых путей патогенеза атеросклероза, ишемических и гипертензионнь состояний.
По материалам работы имеются 7 авторских свидетельств на из« бретения:
-
А. С. № 854373. «Способ дифференциальной диагностики микр( инфарктов и микрокровотечений из легких».
-
А. С. № 992026. «Способ диагностики агрегации эритроцитов микроциркуляторном русле».
-
А.С. № 1090347. «Способ диагностики рефрактерной форм сердечной недостаточности».
-
А.С. № 1127567. «Способ диагностик и разрывов миофибрилл»
-
А.С. № 1165361. «Способ диагностики тромбоза сосудов».
-
А.С. № 1182399. «Способ определения бета-фибриногена в бис логической жидкости».
-
А.С. № 1367693. «Способ определения гепарин-фибриногена плазме крови».
Результаты проведенных исследований внедрены на кафедра внутренних болезней № 1, 2, 3 РГМУ, в кардиоревматологическої отделении ОКБ № 1, в кардиологическом и ревматологическом отде лениях 10 гор. больницы г. Ростова-на-Дону, в терапевтических отде лениях мед. сан. части завода «Красный котельщик» г. Таганрога.
Результаты исследований по диссертационной теме нашли отраже ниє в 53 печатных работах.
Основные положения диссертации доложены на 7 всесоюзных і республиканских конференциях, на научных и научно-практические конференциях РГМУ, на заседаниях Ростовского областного научной общества терапевтов.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 75:
іаницах машинописного текста, иллюстрирована 162 рисунками и 24 шицами. Состоит из введения, обзора литературы, материала и годов исследований, 10 глав с изложением рузультатов собственных следований, заключения, выводов и указателя литературы, включа-іего 490 отечественных и 138 работ иностранных авторов.
