Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
1.1. Истинная (акантолитическая) пузырчатка в структуре дерматологической патологии 15
1.2. Современные представления об этиологии и патогенезе истинной акантолитической пузырчатки 18
1.3. Нарушения иммунологического статуса при истинной акантолитической пузырчатке 27
1.4. Современные методы лечения истинной акантолитической пузырчатки 38
1.5. Осложнения глюкокоргикостероидной терапии 48
1.6. Применение иммуномодуляторов в медицине 50
Глава 2. Материал и методы исследования 58
2.1. Клиническая характеристика больных 58
2.2. Методы исследования 60
2.3. Методы иммунологического исследования 61
2.3.1. Иммунологическое исследование 61
2.3.2. Определение концентрации секреторного IgA (slgA) в биологических жидкостях человека 62
2.3.3. Определение подклассов иммуноглобулинов G в сыворотке крови (IgGl и IgG4) 63
2.3.4. Определение иммуноглобулина Е 64
2.3.5. Определение уровня содержания циркулирующих иммунных комплексов в плазме крови 64
2.3.6. Определение аутоантител к антигенам десмоглеинов 1 и 3 в сыворотке крови 65
2.3.7. Определение аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК в плазме крови 66
2.3.8. Методика определения концентрации интерлейкинов 1-Р, 4, 6, 10 и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и ротовой жидкости 66
2.4. Методы лечения 66
2.5. Статистические методы исследования 68
Глава 3. Результаты собственного исследования 69
3.1. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП при поступлении в стационар 69
3.2. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционного лечения на стационарном этапе 73
3.3. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционной поддерживающей терапии 82
3.4. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционного лечения в комплексе с полиок-сидонием на стационарном этапе 93
3.5. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционной поддерживающей терапии в комплексе с полиоксидонием 103
3.6. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционного лечения в комплексе с глуток-симом на стационарном этапе 113
3.7. Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционной поддерживающей терапии в комплексе с глутоксимом 123
3.8. Клиническая и эпидемиологическая характеристика различных форм и стадий ИАП 133
3.9. Сравнительная характеристика эффективности различных методов лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой на госпитальном этапе 145
3.9.1. Контрольная группа (традиционная терапия) 146
3.9.2. Лечение больных пузырчаткой кортикостероидными гормонами в комплексе с пол иоксидонием 147
3.9.3. Лечение больных пузырчаткой кортикостероидными гормонами в комплексе с глутоксимом 149
3.10. Сравнительная характеристика эффективности различных методов лечения больных истинной акантолитической пузырчаткой в постгоспитальный период 152
3.11. Оценка частоты осложнений у больных ИП в зависимости от проводимой терапии 154
Глава 4. Обсуждение собственных результатов 162
Заключение 216
Выводы 224
Практические рекомендации 237
Список использованной литературы 238
- Современные представления об этиологии и патогенезе истинной акантолитической пузырчатки
- Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП при поступлении в стационар
- Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционного лечения в комплексе с глуток-симом на стационарном этапе
- Оценка частоты осложнений у больных ИП в зависимости от проводимой терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Истинная акантолитическая пузырчатка (ИАП) представляет собой редкий, но в то же время один из наиболее тяжелых дерматозов. Заболеваемость, по данным литературы, составляет 0,5-3,2 случаев на 100 тыс. населения в год, удельный вес пемфигуса среди всех дерматозов не превышает 1-1,5% (Ljubojevic S. etal., 2002).
На сегодняшний день общепризнанно, что ИАП является аутоиммунным заболеванием, при котором аутоантитела вызывают акантолиз и формирование пузырей (Joly P. et al., 1997; Nishikava Т., 1999; Amagai М., 2000). Аутоантитела относятся к Ig класса G, направлены против антигенов поверхностных структур клеток эпидермиса и выявляются в биоптатах кожи больных ИАП; они также обнаруживаются в сыворотке крови 80-85% пациентов (Satoh S. etal., 1997; Zil-likins D. et al., 1999). Эти антитела представлены всеми четырьмя подклассами IgG и присутствуют при всех клинических вариантах пемфигуса (Christo-phoridis S. et al., 2000; Sami N. et al., 2002). Титр антител коррелирует со степенью тяжести пузырчатки (Fitzpatrick R.E. et al., 1989) и может использоваться как индикатор иммунологической активности, хотя, по мнению S.N.Creswell et al. (1981), повышение титра антител при рецидиве пузырчатки отмечается лишь у 15% больных. Однако, результаты, полученные разными авторами при изучении количества иммуноглобулинов сыворотки крови неоднозначны (Машки-лейсонНА., 1981;ВирабоваА.Р., 1989).
S. Spaeth et al. (2001) при исследовании сыворотки крови больных вульгарной пузырчаткой показали, что процентное содержание иммуноглобулинов зависит от стадии процесса. Так, присутствие антител к Dsg3 подклассов иммуноглобулинов „Gl, G4, А, Е характерно для острого или хронического течения заболевания. В стадию ремиссии не обнаруживались иммуноглобулины классов А и Е (Kricheli D. et al., 2000).
На настоящий момент идентифицированы антигены двух форм пузырчатки - десмоглеины 1 и 3, которые являются белками адгезии между кератиноци-тами (Cheng S.W. et al., 2002). В то же время, неизвестно, каким образом аутоантитела индуцируют процесс акантолиза, тем более что многими исследователями убедительно показано, что одним из начальных этапов акантолитической деструкции является не повреждение десмосомо-тонофиламентного комплекса, а растворение межклеточного цементирующего вещества эпидермиса (Lenz Р. etal, 1999).
Имеются данные об увеличении количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в крови больных вульгарной пузырчаткой (Гребенников ВА. и др., 1990; Tappeiner G. et al., 1977). Однако, роль ЦИК в возникновении акантолиза при пузырчатке, по-видимому, преувеличена; вероятнее всего они являются следствием, а не причиной повреждения (Lawley T.J., Hall R.P., 1981).
В исследованиях А.Р. Вирабовой (1989) по изучению иммунологического статуса у больных вульгарной пузырчаткой выявлено статистически достоверное увеличение количества Т-клеток, а также активированных Т-лимфоцитов, нейтрофилов, моноцитов. С другой стороны, ГАЛантелеева (1991) в своей ра-
боте указывает на снижение числа Т-лимфоцитов у больных истинной (аканто-литической) пузырчаткой в период рецидива заболевания до и после проведенной терапии.
Е.В.Матушевская, Е.В.Свирщевская (1995) сообщают о снижении числа CD4+ клеток и абсолютного пролиферативного ответа на Кон А у 29 больных пузырчаткой до начала лечения. Они же и соавт. (1996) выявили, что у первичных больных пролиферативный ответ снижен значительно меньше, чем у больных с рецидивами заболевания, у которых нарушен баланс между субпопуляциями Т-клегок, что выражается в значительном увеличении количества CD8+-лимфоцитов и, соответственно, в уменьшении отношения CD4+/CD8+ по сравнению с нормой.
Е.В.Матушевская (1997) в своих исследованиях указывает, что при вульгарной пузырчатке активирована субпопуляция Тп2 (Т-хелперов 2 типа) и снижена активность ТЫ, которые в норме контролируют экспансию Th2 на ауто-антигены (Свирщевская Е.В. и др., 2002; Herd М., 2000). Под действием интер-лейкинов, продуцируемых Т-хелперами 2 типа (Murphy J.E. et al., 2000; Wakugawa M. et al., 2000), активированные В-лимфоциты переключаются на синтез иммуноглобулинов G4 субкласса. Сообщается также о снижении продукции ИЛ-1 (Грандо С.А., 1989; Матушевская Е.В., 1996), что может, в свою очередь, быть причиной некоторого снижения продукции ИЛ-2 у больных вульгарной пузырчаткой (Blitstein-Willinger Е., 1985), так как ИЛ-1р\ секрети-руемый макрофагами, активирует Т-хелперы и стимулирует продукцию ИЛ-2 (BholK.C.etal.,2001).
Таким образом, степень выявленных изменений в различных популяциях иммунокомпетентных клеток и при различных вариантах.течения пемфигуса, по данным разных авторов, неодинакова. Кроме того, нарушения иммунитета, по некоторым данным, наблюдаются не у всех больных, а лишь в определенном проценте случаев.
Летальность при ИАП до внедрения в терапевтическую практику глюко-кортикостероидов составляла 100%. Введение в терапию пузырчатки G.W.Thorn с соавт. (1950) кортикостероидов позволило снизить смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии (Wang B.Y. et al., 1999). Различные комбинированные методики, в первую очередь, сочетание глюкокортикоидов с цитостатиками, позволяют несколько снизить курсовую дозу гормональных препаратов, однако количество осложнений и летальных исходов продолжает оставаться высоким (Becker L.R. et al., 1998; Scully С, ChaUacombe SJ., 2002).
Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных осложнений и, в первую очередь, инфекционных (Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998).
Развитие инфекционных процессов, осложняющее течение основного заболевания при аутоиммунных состояниях, является в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов (Лусс Л.В. и др., 2000). Назначение иммуномодуляторов наиболее целесообразно при лечении аутоиммунного процесса иммунодепрессивными препаратами (Манько В.М. и др. 2002). Эффект терапии при указанной патологии, по мнению большинства исследователей, зависит от своевременного и адекватного назначения комплексного лечения с учетом патогенеза болезни, в котором несомненная роль принадлежит состоянию иммунитета (Лазарева Д. Н., Алехин Е. К., 1985).
Изложенное выше, легло в основу настоящей работы, определив ее цели и задачи.
Цель исследования: выявить вклад иммунопатологических процессов в патогенез истинной пузырчатки и разработать патогенетически обоснованные комплексные методы лечения.
Задачи исследования:
Изучить состояние иммунной системы и активности воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой при впервые развившемся процессе и рецидиве заболевания.
Оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной терапии кортикостероидами на различных этапах лечения.
Определить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой на фоне традиционной кор-тикостероидной терапии в комплексе с различными по механизму действия иммуномодуляторами на различных этапах лечения.
Провести сравнительный анализ воздействия различных иммуномодуляторов на состояние иммунной системы, активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных истинной акантолитической пузырчаткой в зависимости от длительности течения патологического процесса.
Изучить клиническое течение истинной акантолитической пузырчатки, частоту развития осложнений и рецидивов при применении глюкокортикосте-роидов в сочетании с различными по механизму действия иммуномодуляторами.
Оценить клинико-патогенетическую обоснованность применения различных иммуномодуляторов у больных истинной акантолитической пузырчатой в зависимости от стадии заболевания.
Научная новизна.
Впервые при комплексном иммунологическом исследовании пациентов с истинной акантолитической пузырчаткой, выявлены иммунологические признаки недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, активизация процессов воспаления и аутоиммунной деструкции, проявляющиеся в большей степени у больных с рецидивом заболевания. Под влиянием кортикостероидной терапии, несмотря на ее клиническую эффективность, на
всех этапах лечения выраженность иммунологических нарушений продолжает нарастать.
Впервые показано, что включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на стационарном этапе лечения у больных с впервые развившимся заболеванием приводит к существенному повышению активности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы за счет повышения уровня CD 4+, стимуляции синтеза иммуноглобулина Ig М и основных противовоспалительных цитокинов.
Впервые установлено, что под влиянием полиоксидония у больньж истинной акантолитической пузырчаткой обеих групп происходит снижение показателей активности аутоиммунной деструкции по сравнению с больными, получавшими традиционную терапию кортикостероидами, степень выраженности которой обратно коррелирует с давностью развития данного дерматоза.
Впервые выявлено, что включение в терапию истинной акантолитической пузырчатки глутоксима на стационарном этапе оказывает стимулирующее влияние на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, снижает выраженность аутоиммунной деструкции тканей и активность воспалительного процесса, вне зависимости от длительности течения патологического процесса, по сравнению с больными, получавшими только традиционную гормональную терапию. В то же время, наибольший иммуномодулирующий эффект глутоксима проявляется к концу стационарного этапа лечения.
Впервые показано, что применение глутоксима у больньж истинной акантолитической пузырчаткой приводит к выраженной активации Т-хелперного звена иммунной системы, а также снижению активности аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больньж, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, в отличие от полиоксидония, который оказывает более выраженный иммуномодулирующий эффект у больньж с впервые развившимся процессом.
Впервые установлено, что включение полиоксидония в традиционную поддерживающую терапию у больньж истинной акантолитической пузырчаткой вне зависимости от длительности течения заболевания, повышает активность Т-супрессоров, снижает выраженность деструктивных процессов и аутоиммунных реакций. У пациентов, поступивших в стационар с впервые выявленной патологией, отмечается значительное снижение активности воспалительного процесса за счет повышения уровней противовоспалительных цитокинов.
Впервые выявлено, что включение глутоксима в курс традиционной поддерживающей терапии к концу года лечения приводит к нормализации показателей клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, повышению фактора местной защиты (slgA) и уровня противоспалительного цитокина (интер-лейкина-4), что обеспечивает снижение уровней ато пическо го и аутоиммунного компонентов в патогенезе истинной акантолитической пузырчатки. Степень выраженности данньж эффектов существенно выше у больньж, поступивших в стационар с рецидивом заболевания.
Практическая значимость.
Разработаны и внедрены в практику комплексные методы лечения пемфигуса, включающие, наряду с глюкокортикостероидными гормонами применение иммуномодуляторов (полиоксидоний и глутоксим). Показано, что использование данных препаратов позволяет ускорить процесс эпителизации, сократить длительность приема максимальной дозы гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, принятых пациентом, что в целом, приводит к сокращению количества осложнений от кортикостероидной терапии, как на этапе стационарного лечения, так и в период поддерживающей кортикостероидной терапии. Кроме того, применение иммуномодуляторов позволило увеличить длительность ремиссии и способствовало нормализации иммунорегуля-торных механизмов.
Положения, выносимые назащиту.
1. Истинная акантолитическая пузырчатка сопровождается развитием
комбинированного иммунодефицита, активизацией процессов воспаления и ау
тоиммунной деструкции, вне зависимости от длительности развития заболева
ния и применения глюкокортикоидов.
Применение традиционной кортикостероидной терапии у больных истинной акантолитической пузырчаткой, не смотря на клиническую эффективность, приводит к усугублению недостаточности клеточного и гуморального звеньев иммунной системы и развитию соматических и инфекционных осложнений.
Включение полиоксидония в комплексную терапию истинной акантолитической пузырчатки на всех этапах лечения приводит к нормализации показателей иммунологической реактивности у больных с впервые развившимся дерматозом.
Применение глутоксима на стационарном и амбулаторном этапах исследования, на фоне восстановления показателей иммунной системы, оказывает наибольшее влияние на активность аутоиммунной деструкции и воспалительного процесса у больных, поступивших в стационар с рецидивом пузырчатки.
Включение в традиционную терапию на всех этапах лечения иммуномодуляторов способствует ускорению эпителизации эрозий, позволяет сократить длительность приема максимальной дозировки гормонов, уменьшить суммарную дозу кортикостероидов, что сокращает количество как инфекционных, так и соматических осложнений стероидной терапии, а также удлиняет время ремиссии.
Внедрение результатов.
Результаты исследования внедрены в практику здравоохранения в ГУЗ Новосибирский областной кожно-венерологический диспансер, Муниципальный кожно-венерологический диспансер № 1 г. Новосибирска, областных кожно-венерологических диспансерах г. Томска, г. Иркутска, г, Улан-Удэ, г. Читы, Республиканском кожно-венерологическом диспансере Республики Хакасия, а также в учебный процесс на кафедре патофизиологии Новосибирской государственной медицинской академии и кафедрах дерматовенерологии Новосибирской государственной медицинской академии, Сибирского государственного меди-
цинского университета и Иркутского государственного медицинского университета.
Апробация материалов исследования.
Основные положения диссертации были представлены на научно - практических конференциях дерматовенерологов «Актуальные проблемы дерматовенерологии» (г. Новосибирск 1996, 1997, 1998, 2000, 2004); научной сессии посвященной 65-летию Новосибирской государственной медицинской академии (г. Новосибирск, 2000); региональной научно-практической конференции «Проблемы дерматовенерологии и косметологии на рубеже XXI века» (г. Владивосток, 2001); заседаниях областного научно-практического общества дерматовенерологов (г. Новосибирск, 2001, 2003, 2004); XI научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (г. Новосибирск, 2001); конференции посвященной 110-летию кафедры дерматовенерологии СГМУ «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Томск, 2002); Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (г. Москва, 2003); научно-практической конференции посвященной 60-летию кафедры дерматовенерологии КрасГМА «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Красноярск, 2003); XX, XXI и XXII Всемирных конгрессах дерматологов (Париж, 2002, Барселона, 2003, Флоренция, 2004); совместном заседании кафедр патофизиологии, дерматовенерологии, биологической химии, ЦНИЛ Новосибирской государственной медицинской академии 20 ноября 2004.
Публикации: По теме диссертации опубликовано_37 печатных работ.
Объем и структура диссертации.
Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных результатов, их обсуждения, заключения и выводов. Материалы диссертации изложены на 262 страницах, содер-жат_39_таблиц и_1 _рисунок. Список литературы включае;М49_ отечественных и 279 иностранных источников.
Современные представления об этиологии и патогенезе истинной акантолитической пузырчатки
До последнего времени этиопатогенез истинной акантолитической пузырчатки остается неясным. Существует более десятка теорий возникновения этого заболевания, часть из которых имеет только исторический интерес, другие обосновываются последними научными исследованиями (Beutner Е.Н., Chorzeleski Т.Р., 1976).
Н.А. Торсуев с соавт. (1979) приводит следующие теории этиопатоге-неза этого заболевания:
1. Теория задержки хлоридов;
2. Теория токсического происхождения;
3. Теория цитологических аномалий;
4. Теория неврогенного происхождения;
5. Теория эндокринного происхождения;
6. Теория энзимного происхождения;
7. Аутоиммунная теория;
8. Вирусная теория.
Неврогенная теория основывается на том, что при пузырчатке отмечены тяжелые дегенеративные процессы в головном и спинном мозге, а также другие патологоанатомические признаки поражения нервной системы.
Эндокринная теория связана с обнаружением функциональных и органических изменений различных желез внутренней секреции. Так, доказана корреляция степени угнетения коры надпочечников с тяжестью и распространенностью патологического процесса в коже. Это соответствовало результатам аутопсии: у больных пузырчаткой, еще не леченных гормонами, констатировали атрофию коры надпочечников (Скрипкин Ю.К. и др., 1983), хотя эти изменения носят скорее вторичный характер.
В литературе сообщалось о нарушении функции гормонов коры надпочечников у больных пузырчаткой (Tsu-Yi Chuang et. al., 1984). Так, доказана корреляция степени угнетения коры надпочечников с тяжестью и распространенностью патологического процесса в коже. Это соответствовало результатам аутопсии: у больных пузырчаткой, еще не леченных гормонами, у которых констатировали атрофию коры надпочечников (Скрипкин Ю.К. и др., 1983). С.К. Клибсон и др. (1989) сообщили об исследовании широкого спектра гормонов у 40 больных пузырчаткой. Обнаружено снижение уровня инсулина, глюкагона и Т3. Интерес представляют данные, что у больных пузырчаткой, не леченых кортикостероидами, отмечалось повышение содержания, как кортизола, так и АКТГ, что свидетельствует о стимуляции гипофи-зарно-надпочечниковой системы. Энзимная теория - результат работ, которые показали, что при образовании пузырей всех типов присутствует энзимный компонент (протеолитиче-ский - протеиназа и гликолитический - гексокиназа) в качестве участника патологической реакции (Beutner Е.Н., Chorzeleski Т.Р., 1981).
Теория бактериального происхождения основывалась на том, что в течение многих лет из крови больных пузырчаткой выделялись все новые возбудители: бактерии, микоплазмы, актиномицеты (Троицкая А.С., 1955; Кар-тамышев А.И., Дробт Н.И., 1959). Источником инфекции многие считают полость рта, подтверждая это частым началом болезни со слизистой ротовой полости (Боголепов А.А., 1931).
Одной из вероятных гипотез развития пузырчатки является вирусная (Шульдберг Ф.С., 1948; Кричевский A.M. и др., 1957;Акопян А.Т., 1967; Grace A.W., 1947), хотя другие категорически отвергают эту точку зрения (Marchionini A., Nasemann Т., 1957). Акантолитические клетки, характерные для пузырчатки напоминают баллонные клетки, которые обнаруживают при герпетических инфекциях (Балявичене Г.Р., 1981; Lever W.F., 1953).
С.А. Грандо с соавт. (1988) предложена гипотеза об атавистической природе вульгарной пузырчатки: при "раскрепощении" запретного для человека и высших позвоночных гена линьки в организме появляется гуморальный фактор, вызывающий экспрессию на клетках многослойного плоского эпителия рецептора (так называемого антигена пузырчатки), запускающего аутоиммунный ответ. Экспрессия этого антигена на кератиноцитах змеи знаменует начало физиологической смены кожного покрова, а на эпителиоцитах человека и млекопитающих, которые также болеют различными формами пемфигуса, приводит к возникновению пузырчатки (Грандо С.А. и др., 1989; GrandoS.A., 1991).
В последние годы установлено, что основными ультраструктурными изменениями эпидермоцитов при истинной пузырчатке являются повреждение ядрышкового аппарата, нарушение организации тонофиламентов, деструкция десмосом, почти полное исчезновение межклеточного вещества. Со вокупность ультраструктурных изменений эпидермоцитов отражает нарушения биосинтеза белков, что позволило авторам рассматривать морфогенез акантолитической пузырчатки как проявление синдрома пластического дефицита (Непомнящих Г.И. и др., 1988; Лыкова С.Г., 1991; Scully С, Challa-combe S.J., 2002).
В литературе часто встречаются данные об акантолизе, вызванном некоторыми лекарственными препаратами. Чаще всего упоминаются D-пеницилламин и каптоприл (Arnoux D. et al., 1987; Ruocco V. et al., 1992; Anadolu R.Y., Birol A., Bostanci S., Boyvatt A., 2002). Акантолиз вызывают также фепразон (производное пиразолона) и цефтриаксон (цефалоспорин) (Ruocco V. et al., 1992). Последний, возможно, индуцирует акантолиз биохимическим путем при помощи тиоловых групп, образующихся при его метаболизме. Имеются сведения о влиянии радиотерапии (Delaporte Е. et al., 1991) и антиэпилептических препаратов (Sehgal V.N., Srivastava G., 1988). И.Н. Ляшенко с соавт. (1991) сообщают о случае возникновения пузырчатки после рентгенотерапии по поводу рака молочной железы, тимэктомии (Лейтес В.Г., 1984), вакцинаций (Mignogna Michele D, Lorenzo Lo Muzio, and Eleonora Ruocco, 2000).
Имеется много сообщений о сочетании пемфигуса с некоторыми аутоиммунными и другими заболеваниями. Это ревматоидный артрит, перници-озная анемия (McKie R.M. et al., 1973), болезнь Ходжкина (Katz R.A. et al., 1987), синдром Шегрена, апластическая анемия, системная красная волчанка (Павлик Л.В., Каменева Л.З., 1992; Ngo A.W., Strako С, Fretzin D.1986), склеродермия, буллезный пемфигоид, псориаз (Павлик Л.В., Каменева Л.З., 1992), транзиторный акантолитический дерматоз и красный плоский лишай (Korman N., 1988), саркома Капоши (Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. 1979, Kaplan R.P. et al., 1989).
Нужно, однако, отметить, что часто эти сообщения представляют совместное существование двух или более заболеваний у одного больного и не имеется доказательств, что эта связь не случайна. В.А. Adam (1992) у 148 больных буллезными дерматозами не обнаружил сочетания с другими иммунологическими заболеваниями.
До сих пор в литературе отмечается, что пузырчатка нередко ассоциирована с онкологическими заболеваниями (Штейнлухт Л.Н., Придвижкин И.Т., Бурылева К.Т. 1979; Jablonska S., Chorzelski Т.Р., Blaszyk М. et al., 1984; Lam S. et al., 1992). Однако несколько крупномасштабных исследований показали, что лишь у 2-3% больных пемфигус сочетается с раком и другими опухолями внутренних органов (Rosenberg F.R. et al., 1976). V. Descamps, S.Belaich (1999) отмечали ассоциацию развития ВП с наличием неходжин-ской лимфомой и хронической лимфоидной лейкемией. При этом авторы обнаружили у больных с опухолевыми заболеваниями антигенный комплекс к компонентам плакинов (десмоплакин I и II, периплакин, энвоплакин), в то время как основным антигеном ВП является Dsg3.
Интересным представляется описанное более чем у 30 пациентов сочетание пузырчатки с тимомой и миастенией (Kaplan R.P., Callen J.P., 1983; Re-don J., Sorni G., Gonzales - Molina A. et al., 1983). Имеется мнение, что тимус и эпидермис взаимодействуют с Т-лимфоцитами и имеют общие маркеры цитоплазматической дифференцировки (Haynes B.F., 1984).
В последние годы в ряде работ показана более высокая частота антигенов комплекса гистосовместимости с пузырчаткой (Scully С., Challacombe S.J., 2002). В Италии были обнаружены два гаплотипа - HLA-DRB 1 0402, DQA1 0301, DQB1 0302 и HLA-DRB 1 1401, DQA1 0104, DQB1 0503 (Carcassi С. et al., 1996). В Индии значительно чаще отмечаются антигены DRB 1 1404, DQA1 0101 и DQB 1 0503 (Delgado J.C. et al., 1996). Среди японцев положительная ассоциация отмечена с DQB1 0503 или DRB1 1405 и отрицательная связь с DQA1 0103 или DQB1 0601 (Niizeki Н. et al., 1994). Matzner Y. et al. (1995) обнаружили, что DRB 1 0402 и DQB 1 0503 (в сочетании с DRB Г 1401) являются типичными для больных, как с идиопатической, так и с вызванной лекарствами пузырчаткой, что указывает на общую предрасположенность (Radisch Т., Riechers R., Hertl М., 2002). Мордовцев с соавт. (1990) рассматривали механизмы, предрасполагающие к развитию наследственной пузырчатки.
Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП при поступлении в стационар
Р1а табл. 5 представлены данные, отражающие особенности клеточного звена иммунной системы у больных ИАП при поступлении в стационар до начала гормональной терапии.
У больных с впервые выявленной ИАП, было обнаружено только снижение на 17,5% индекса CD4/CD8 по сравнению с группой доноров.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, были отмечены более существенные изменения показателей клеточного звена иммунной системы. Так, наблюдались сниженные, по сравнению с донорами, общее количество лимфоцитов периферической крови (на 33,2%), процентное содержание в крови CD3+ (на 19,7%), CD4+ (на 32%), ИРИ (на 33,9%), CD 16+ (на 31,1%) (Р 0,05). При этом общее число лимфоцитов у больных с рецидивом ИАП было на 30,6% ниже чем, у больных с впервые выявленной ИАП, CD4+ - на 24,5%, CD4+/CD8+ - на 19,9% (для всех значений Р 0,05).
На табл. 6 представлены данные, отражающие особенности гуморального звена иммунной системы у больных ИАП при поступлении в стационар до начала гормональной терапии.
У больных, с впервые выявленной ИАП, наблюдалось снижение на 38,5%) содержания секреторного Ig А, по сравнению с группой доноров, а также повышение уровней Ig G4, в 2,1 раза, a Ig Е и ЦИК, на 77,7% и 81,8% по сравнению с контрольными значениями соответственно.
У пациентов, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, были обнаружены более существенные изменения показателей гуморального звена иммунной системы. Значения общего содержания Ig G, Ig G4 подкласса, Ig Е и ЦИК, составили 144,1%, 284,5%), 136,1% и 209,1%) по сравнению с таковы ми у доноров, а концентрация slg А в сыворотке крови была в 2,4 раза ниже, чем у практически здоровых лиц. При этом содержание slg А и Ig Е у больных с рецидивом ИАП было на 32% и 23%) ниже, а количество общего Ig G и подкласса G4 на 32% и 36% выше, чем у больных с впервые выявленной ИАП (для всех значений Р 0,05).
На табл. 7 представлены данные, отражающие особенности показателей аутоиммунной деструкции у больных ИАП при поступлении в стационар до начала гормональной терапии.
У больных с впервые выявленной ИАП было отмечено повышение уровня аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК на 94% и 56%), и аутоантител к Dsgl и Dsg3, в 19,8 раз и 60 раз соответственно.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, были выявлены более высокие значения всех изучаемых показателей аутоиммунной деструкции по сравнению с контрольными значениями: аутоантител к антигенам н-ДНК в 2,1 раза, к д-ДНК - 2,2 раза, аутоантител к Dsgl - в 32,8 раза и к Dsg3 — в 83,1 раза. При этом, содержание аутоантител к антигенам н-ДНК, Dsgl и Dsg3 в сыворотке крови было выше на 80%, 66% и 39%), по сравнению с больными, у которых ИАП была диагностирована впервые (для всех значений Р 0,05).
На табл. 8 представлены данные, отражающие содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных с впервые выявленной ИАП, и в период ее рецидива, при поступлении в стационар до начала гормональной терапии.
У больных с впервые развившейся ИАП было выявлено достоверное повышение содержания всех изучаемых цитокинов в сыворотке крови по сравнению с контрольными значениями: ИЛ-1(3 - в 3,3 раза, ИЛ-4 - в 3,7 раза, ИЛ-6 - в 2,1 раза, ИЛ-10 - на 67% и ФНО-а - на 85%.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, были обнаружены более существенные изменения в содержании изученных цитокинов. Уровни ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-а были в 4,4; 2,4; 3,0; 2,2 и 2,0 раза выше соответствующих контрольных значений. При этом концентрации ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ИЛ-10 в сыворотке крови у больных с рецидивом ИАП были на 35%, 44% и 32% выше, а содержание ИЛ-4 на 36% ниже, чем у больных с впервые выявленной ИАП (для всех значений Р 0,05).
Показатели активности иммуно-воспалительного ответа у больных ИАП в динамике традиционного лечения в комплексе с глуток-симом на стационарном этапе
На табл. 25 представлены данные, отражающие динамику показателей клеточного звена иммунной системы у больных ИАП на фоне традиционных методов лечения в комплексе с ГТ на стационарном этапе.
У больных с впервые выявленной ИАП на пике гормональной терапии было отмечено достоверное снижение по сравнению с контрольной группой процентного содержания CD3+ в периферической крови (на 14%), CD4+ (на 18%) и CD8+ (на 17%). При этом значения всех изучаемых показателей клеточного звена иммунной системы (за исключением содержание CD8+, которое было достоверно на 14% ниже по сравнению с предыдущим этапом исследования) в этот период исследования достоверно не отличались от соответствующих значений, определенных при поступлении в стационар.
К моменту выписки из стационара у больных этой группы было выявлено достоверно низкое, по сравнению с контрольной группой, процентное содержание CD8+ (на 26%). Кроме того, процентное содержание CD8+ в периферической крови было на 33%) ниже, значение индекса CD4+/CD8+ - на 34%) выше соответствующих значений, определенных при поступлении в стационар.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, на пике гормональной терапии были отмечены сниженные, по сравнению с практически здоровыми лицами, показатели общего количества лимфоцитов периферической крови (на 25%), процентного содержания в крови CD3+ (на 21% ), CD4+ (на 19%) и CD8+ (на 31%) (для всех значений Р 0,05). При этом только общее число лимфоцитов у больных с рецидивом ИАП было на 21% ниже, чем у больных с впервые выявленным заболеванием (Р 0,05). Кроме того, процентное содержание CD8+ было на 24% ниже, а значения CD4+, ИРИ и CD 16+ были на 20%, 58% и 29%) выше соответствующих значений, определенных у этих же больных при поступлении в стационар.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, при выписке из стационара обнаружены сниженные по сравнению с контрольными значениями общее количество лимфоцитов периферической крови (на 24% ), процентное содержание в крови CD3+ (на 19%), CD8+ (на 34% ) и CD 16+ (на 24% ) (Р 0,05). При этом процентное содержание CD 16+ в периферической крови у пациентов с рецидивом дерматоза было на 26% ниже, чем при впервые выявленной ИАП. В то же время при выписке из стационара процентное содержание CD8+ в периферической крови было на 28%) ниже, a CD4+ и значение индекса CD4+/CD8+ - на 30% и 80% выше соответствующих показателей, определенных у этой группы при поступлении в стационар.
На табл. 26 представлены данные, отражающие динамику показателей гуморального звена иммунной системы у больных ИАП на фоне традиционных методов лечения в комплексе с ГТ на стационарном этапе.
У больных с впервые выявленной ИАП, на пике гормональной терапии отмечалось повышение, по сравнению с контрольной группой, содержания IgM в сыворотке крови (на 23%), уровней IgGl и ЦИК на 47% и 73% соответственно, а также пониженное содержание slgA (на 16%) (для всех значений Р 0,05). Кроме того, концентрации IgM и slgA были на 33% и 37% выше, а уровни IgG4 и IgE - на 41% и 39% ниже соответствующих значений, определенных при поступлении в стационар (Р 0,05).
У больных с впервые выявленной ИАП к моменту выписки из стационара были выявлены высокое по сравнению с контрольной группой содержание IgM, IgG, Ig Gl, IgG4 и IgE в сыворотке крови на 46%, 36%, 65%, 51% и 28% соответственно (для всех значений Р 0,05). При этом содержание IgM, slgA, IgG и IgGl в крови при выписке из стационара, у этой группы пациентов, было на 46%, 51%? 24% и 39% выше, a IgG4, IgE и ЦИК - на 28%, 28% и 30%) ниже таковых, определенных при поступлении в стационар (для всех значений Р 0,05).
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, на пике гормональной терапии была отмечена сниженная по сравнению с донорами концентрация slgA в сыворотке крови (на 36%о) (Р 0,05). В тоже время, у них были выявлены более высокие значения IgM, IgG, IgGl, IgG4 и ЦИК, превышающие таковые в контрольной группе на 53%, 55%, 63%, 71% и 64% соответственно. При этом количество slgA в сыворотке крови у больных с рецидивом ИАП было на 25% ниже, а концентрации IgM, IgG и IgG4 были на 25%), 26%) и 38% выше, чем у больных с впервые выявленной пузырчаткой (Р 0,05). Необходимо отметить, что уровень IgG4 в крови в этот период исследования был на 40%) ниже, а содержание IgM, slgA и IgGl - на 53%, 51% и 52% выше соответствующих значений, определенных у этих же пациентов при поступлении в стационар.
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, при выписке из стационара на фоне проведения традиционной терапии в комплексе с ГТ были обнаружены пониженная по сравнению с контрольной группой концентрация slg А в сыворотке крови (на 20%), а также достоверно более высокие значения IgM, Ig G, Ig G4 и ЦИК сыворотки крови, превышающие на 69%, 38%), в 2,1 раза и 36% соответствующие контрольные значения. В то же время, количество IgG4 в сыворотке крови было на 38%) выше, a IgGl и IgE - на 24%о и 18% ниже, чем у больных, с впервые выявленной ИАП в этот же период исследования (для всех значений Р 0,05). Интересно отметить, что содержание IgM и slgA было на 69% и 91% выше, а уровни общего IgG4, IgE и ЦИК в сыворотке крови - на 27%), 23% и 35% ниже соответствующих значений, определенных у этой же группы пациентов при поступлении в стационар (для всех значений Р 0,05). Кроме того, концентрация IgGl в сыворотке крови в этот период исследования была на 24% ниже, а уровень IgG4 - на 21% выше соответствующих значений, определенных на пике гормональной терапии.
На табл. 27 представлены данные, отражающие динамику показателей аутоиммунной деструкции у больных ИАП на фоне традиционных методов лечения в комплексе с ГТ на стационарном этапе.
У больных с впервые выявленной ИАП на пике гормональной терапии были выявлены высокие по сравнению с контрольной группой уровни антител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, аутоантител к антигенам Dsgl и Dsg3 сыворотке крови на 52%, в 2,6; 16,3 и 47,7 раза соответственно (для всех изменений Р 0,05). При этом содержание ААТ к антигенам Dsgl и Dsg3 в крови в этот период исследования было достоверно, на 42% и 20% ниже, чем при поступлении в стационар.
У больных с впервые выявленной ИАП при выписке из стационара были выявлены повышенные по сравнению с контрольными значениями уровни аутоантител к антигенам н-ДНК, д-ДНК, десмоглеинам 1 и 3 на 61%, в 2,1; 9,5 и 35,3 раза соответственно. При этом у больных этой группы, при выписке из стационара, содержание аутоантител к антигенам д-ДНК было на 24%, к антигенам Dsgl - на 57% и к антигенам Dsg3 - 41% ниже соответствующих показателей, определенных у этих же пациентов, при поступлении в стационар, а двух последних антител на 26% ниже значений, определенных на пике гормональной терапии (для всех значений Р 0,05).
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, на пике гормональной терапии были отмечены более высокие значения антител к антигенам н-ДНК и д-ДНК, а также уровней аутоантител к антигенам дес-моглеинов 1 и 3, превышающие контрольные значения в 2,3; 3,1; 21,2 и 74,4 раза соответственно. При этом количество антител к антигенам н-ДНК, аутоантител к антигенам десмоглеинов 1 и 3 было выше на 53%, 30%) и 56% в сравнении с соответствующими значениями больных с впервые выявленной истинной акантолитической пузырчаткой (Р 0,05). Кроме того, содержание антител к антигенам н-ДНК, аутоантител к антигенам десмоглеина 1 в сыворотке крови было на 19%) и 36%о ниже значений, определенных у этих же пациентов при поступлении в стационар (Р 0,05).
У больных, поступивших в стационар с рецидивом заболевания, при выписке на фоне традиционной терапии с включением ГТ были отмечены более высокие значения антител к антигенам н-ДНК и д-ДНК, аутоантител к антигенам десмоглеинов 1 и 3, превышающие таковые у практически здоровых лиц в 2,4; 2,8; 16,8 и 61,9 раза, а также на 48%о, 30%, 40%) и 75%о выше соответствующих значений, определенных у больных, с впервые выявленной ИАП в этот же период исследования. При этом содержание ААТ к Dsgl и Dsg3 было достоверно (на 49%) и 26% ) ниже, чем у этих же пациентов при поступлении в стационар. Кроме того, содержание ААТ к антигенам Dsgl в крови в этот период исследования было на 21% ниже такового, определенного на пике гормональной терапии.
Оценка частоты осложнений у больных ИП в зависимости от проводимой терапии
В ретроспективной группе почти у всех 153 больных, получавших кор-тикостероидную терапию, выявлялись различные осложнения: синдром Иценко-Кушинга развился у 36 пациентов (23,5%). У 14 больных (9,2%) наблюдались выраженная эйфория или депрессия, у 4 человек (2,6%) был острый психоз с галлюцинациями. В различные сроки от начала гормональной терапии у 42 больных (27,5%) развилась артериальная гипертензия. У большинства пациентов отмечалась задержка натрия и появление отеков. Осложненный переломами остеопороз был отмечен у 8 больных (5,2%). Гипергликемия отмечалась у 39 больных (25,5%), а у 6 (3,9%) развился тяжелый диабет, который по мере снижения дозы кортикостероидов приобретал более легкое течение. У 23 человек (15,0%) обнаружены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероид-ной терапии наблюдались у 11 больных (7,2%). Острая сердечно-сосудистая недостаточность, развилась у 17 больных (11,1%). У 12 больных (7,8%) диагностирована пневмония, у 42 человек (27,5%) - фолликулиты, фурункулы, карбункулы. Рожистое воспаление возникло у 4 больных (2,6%). Кандидозные поражения, преимущественно в полости рта, найдены в 92 случаях (60,1%), у 9 больных (5,9%) были флебиты на нижних конечностях.
Все наблюдаемые осложнения в наблюдаемых группах больных развивались спустя две - четыре недели от начала гормональной терапии (табл. 37).
В группе пациентов, получавших традиционную терапию кортикосте-роидными гормонами, количество осложнений в момент выписки из стационара было достаточно высоким, и сравнимым с архивной. Среди неудачных можно отметить следующие 3 случая: одна пациентка переведена в гнойное хирургическое отделение ГКБ № 1 в связи с развившимся постинъекционным инфильтратом левого бедра; одна больная, страдавшая фиброзно-кавернозным туберкулезом, переведена в легочно-туберкулезный диспансер для продолжения глюкокортикоидной терапии под прикрытием противотуберкулезных препаратов; одна переведена в областной психоневрологический диспансер в связи с ярко выраженным астенодепрессивным синдромом (неоднократно высказывала суицидальные мысли).
Почти у всех 40 больных (табл. 37), получавших кортикостероидную терапию, выявлялись различные осложнения: синдром Иценко-Кушинга развился у 11 пациентов. У 4 больных наблюдались выраженная эйфория или депрессия. В различные сроки от начала гормональной терапии у 11 больных развилась артериальная гипертензия. У большинства пациентов отмечалась задержка натрия и появление отеков. Остеопороз был отмечен у 5 больных. Гипергликемия отмечалась у 11 человек, а у 3 больных развился тяжелый диабет, который по мере снижения дозы кортикостероидов приобретал более легкое течение. У 3 человек обнаружены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероидной терапии наблюдались у 13 больных. Острая сердечно-сосудистая недостаточность, развилась у 1 пациента. У 2 больных диагностирована пневмония, у 3 5 человек - фолликулиты, фурункулы, карбункулы. Кандидозные поражения, преимущественно в полости рта, найдены в 21 случае, у 2 больных были флебиты на нижних конечностях.
В группах пациентов, которые наряду с кортикостероидами получали полиоксидоний или глутоксим осложнения встречались реже и были менее выражены (легче поддавались коррекции). Если синдром Иценко-Кушинга развился практически у такого же количества пациентов, то такие осложнения, как кандидозное поражение слизистой полости рта встречалось в 2 раза реже в группе ТТ+ТГ и в 5 раз реже в группе ТТ+ПО. Выраженная эйфория или депрессия наблюдались у 3 больных получавших полиоксидоний и у одного получавшего глутоксим; а артериальная гипертензия развилась у 9 и 7 пациентов соответственно. Остеопороз был отмечен у 2 и 1 больного из этих группы. Гипергликемия наблюдалась у 7 и 5 больных, а у 2 и 1 пациента развился стероидный диабет. По 1 человеку из этих двух групп, страдали стероидными язвами желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероидной терапии наблюдались у 11 больных в группе ТТ+ПО и у 6 в группе ТТ+ТГ. Пневмония не развилась ни у одного больного этих групп, а количество гнойно-септических осложнений было в 2 раза меньшим, по сравнению с больными, получавшими только глюкокорти-коиды. Острая сердечно-сосудистая недостаточность и флебиты нижних конечностей в группах больных, которым назначались полиоксидоний или глу-токсим не наблюдались.
Через б месяцев общее количество осложнений во всех трех группах уменьшилось, однако более значимое снижение наблюдалось у пациентов, получавших на фоне поддерживающей дозы кортикостероидных гормонов иммуномодуляторы (табл. 38).
Синдром Иценко-Кушинга сохранялся у 9 пациентов группы ТТ и у 7 и 6 групп ТТ+ПО и ТТ+ГТ. Астенодепрессивный синдром или эйфория наблюдались у 2 больных первой группы и по одному из второй и третьей. Количество пациентов с артериальной гипертензией также уменьшилось и составило 7, 4 и 3 человека соответственно. Остеопороз был отмечен у 4, 2 и одного больного. Гипергликемия наблюдалась у 7 больных получавших традиционную терапию, количество же пациентов, страдающих стероидным сахарным диабетом, в этой группе увеличилось до пяти. В группе, где в комплексную терапию был включен полиоксидоний, эти цифры составили 4 и 2 пациента, а с применением глутоксима 3 и 1. У 2х человек первой группы и по одному из второй и третьей были обнаружены язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероидной терапии наблюдались практически у одинакового количества больных, а пневмония диагностирована у одного пациента первой группы. Количество человек, у которых присоединилась вторичная инфекция, также уменьшилось и составило три, один и два. Кандидозные поражения слизистых оболочек и колш были обнаружены в 10 случаях в группе ТТ и значительно реже (в 1 и 3 случаях в группах ТТ+ПО и ТТ+ГТ). Острая сердечно-сосудистая недостаточность и флебиты нижних конечностей наблюдались лишь у больных, получающих традиционную поддерживающую терапию.
Спустя 12 месяцев после выписки из стационара количество осложнений еще более сократилось, однако, оставаясь более высоким в группе больных, получающих традиционную поддерживающую терапию (табл. 39). Синдром Иценко-Кушинга сохранялся у 5 пациентов в первой группе и у трех и двух во второй и третьей. Только по одной пациентке первой и третьей групп отмечали проявления депрессии. У 4 больных, получавших традиционную терапию, у 2 с добавлением полиоксидония и у одного с применением глу-токсима, наблюдалась легко купируемая артериальная гипертензия. Остеопо-роз был отмечен у трех, двух и одного больного Сахарный диабет обнаруживался у пяти пациентов первой группы и у одного во второй, а гипергликемия купировалась у четырех, двух и одного человека. Стероидные язвы желудка или двенадцатиперстной кишки наблюдались лишь у 2 пациентов группы с традиционной терапией. Явления гастрита и колита на фоне кортикостероид-ной терапии отмечались у четырех, трех и двух пациентов этих групп.
Похожие диссертации на Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной акантолитической пузырчатки и методы их коррекции
