Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1 .Адаптивные и дезадаптивные процессы в сердечнососудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, патогенетические механизмы и их взаимосвязь друг с другом 18
1.1.1. Современные представления об обмене липидов и их связь с атеросклерозом 21
1.1.2. Изолированные и сочетанные гиперлипидемии - главный фактор риска ишемической болезни сердца 26
1.1.3. Современные представления о роли перекисного окисления липидов в атерогенезе 28
1.1.4. Гиперлипидемия и теория воспаления 32
1.2. Медикаментозная коррекция параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца 35
1.2.1. Использование статинов для коррекции различных типов гиперлипидемии 37
1.2.2. Применение фибратов в лечении атерогенных гиперлипидемии 39
1.2.3. Препараты никотиновой кислоты в терапии атерогенных гиперлипидемии 40
1.3. Использование нейросетевых систем и современных информационных технологий для решения классификационных и прогностических задач в липидологии 42
1.4. Фармакокинетические особенности гиполипидемических препаратов с учетом фенотипа окислительного метаболизма 45
1.5.Особенности психологического статуса у больных ишемической болезнью сердца 48
1.6. Качество жизни у больных ишемической болезнью сердца в условиях гиполипидемической фармакотерапии 51
1.7. Фармакоэкономические аспекты медицинской помощи больным ишемической болезнью сердца 56
1.8. Фармакоэпидемиология гиполипидемических препаратов у больных ишемической болезнью сердца 57
Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методы исследования больных
2.1. Общая характеристика клинических наблюдений 62
2.2. Методы исследования больных 73
2.2.1. Методы оценки клинических, лабораторных параметров у больных ишемической болезнью сердца с учетом состояния липид-транспортной системы 73
2.2.2. Методы оценки морфо - функциональных параметров сердечно — сосудистой системы, психологического статуса и качества жизни пациентов 79
2.2.3. Методы фармакоэкономического и фармакоэпидемиологи-ческого анализа 87
2.2.4. Использование нейросетевых систем, моделирования структурными уравнениями и методы статического анализа данных 89
Глава 3. Результаты собственных исследований
3.1. Характеристика липопротеидного спектра сыворотки крови до начала фармакотерапии гиперлипидемий и в условиях применения гиполипидемической диеты 98
3.1.1. Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови и возможности прогноза гиполипидемического эффекта статинов при использовании нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 102
3.1.2. Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови 112
3.1.3. Динамика липопротеидного спектра сыворотки крови и прогнозирование гиполипидемического эффекта никотиновой кислоты с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 121
3.2. Сравнительная оценка гиполипидемического эффекта фармакологической коррекции с учетом предикторной значимости факторов риска путем использования Neuro Pro 0.25 128
3.3. Влияние длительной гиполипидемической терапии на морфо-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца 146
3.4. Влияние фармакологического вмешательства на содержание продуктов перекисного окисления липидов 163
3.5. Взаимосвязь фенотипа окисления, определенного с помощью препарата - маркера-пармидина с выраженностью гиполипидемического эффекта фибратов 176
3.6. Сравнительный анализ психологического статуса больных ишемической болезнью сердца при гиполипидемической коррекции 181
3.7. Изучение возможности оптимизации лечения ишемической болезни сердца путем изменения качества жизни у пациентов с гипер-липидемиями 190
3.8. Моделирование структурными уравнениями межсистемных и внутрисистемных связей скрытых и явных характеристик липид-транспортной системы при гиперлипидемиях 199
3.9. Результаты корреляционного анализа показателей липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца 210
3.10. Фармакоэкономическая оценка гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца 220
3.10.1. Определение фармакоэкономической эффективности терапии статинами у больных ишемической болезнью сердца 224
3.10.2. Сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии фибратами и никотиновой кислотой у больных ишемической болезнью сердца 230
3.11. Изучение фармакоэпидемиологии гиполипидемических препаратов в Курской области 236
Заключение 245
Выводы 269
Практические рекомендации 271
Список литературы 273
- Изолированные и сочетанные гиперлипидемии - главный фактор риска ишемической болезни сердца
- Методы оценки морфо - функциональных параметров сердечно — сосудистой системы, психологического статуса и качества жизни пациентов
- Сравнительная оценка гиполипидемического эффекта фармакологической коррекции с учетом предикторной значимости факторов риска путем использования Neuro Pro 0.25
- Результаты корреляционного анализа показателей липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца
Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на огромные достижения клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смертности населения в развитых странах мира (American Heart Association, 1997; Borennstein J., 1999). За последние 30 лет смертность населения в России от болезней системы кровообращения увеличилась почти в 3 раза (от 250 до 670 случаев на 100 000 населения), и эта тенденция сохраняется (Стеггу-ра О.Б., Пак А.С., 1998; Рекомендации ВНОК, 2004; Перова Н.В., 2004). В основе многих сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, способствующий развитию ишемической болезни сердца.
В настоящее время одно из центральных мест в изучении проблемы ИБС занимает вопрос о вовлечении в патологический процесс органов-мишеней: сердца и липид-транспортной системы, которые поражаются у 70% больных (Оганов Р.Г., 2000; Поздняков Ю.Н., Карпов Ю.А., 2004). XXI век стартует как век пандемии атеросклероза, ставшего преобладающей причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Сусеков А.В., 2002; Кухарчук В.В, 2003).
Основной научной концепцией профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является концепция факторов риска. Это поддающиеся изменению биологические характеристики (артериальное давление, уровень в крови липо-протеидов, глюкозы). С позиции возможностей профилактики сердечнососудистых заболеваний наибольший интерес представляют корректируемые факторы риска, в то время как некорректируемые (пол, возраст, генетические характеристики) используются для прогнозирования возникновения и прогрес-сирования заболевания (Аронов Д.М., 2000; Зимин Ю.В., 2003; Оганов Р.Г., 2004).
Исследование влияния на заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца липидснижающей диеты и лекарственных препаратов, проведенные в конце XX века и продолжающиеся в XXI веке, дали позитивные результаты - снижение уровня ХС в крови сопровождалось снижением частоты новых случаев ИБС и смертности от нее (Scandinavian Simvastatin Study Group, 1995; Мартынов А.И., 1997; Арутюнов ГЛ., 1995).
Новым этапом в расширении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний стало появление дженериков из группы статинов, снижающих в крови уровень атерогенных липопротеидов (Аронов Д.Н.,2000; Чазов Е.И., 2001; Gaw А.А., 2002).
Кроме статинов, есть еще группы липидснижающих препаратов: никотиновая кислота и фибраты (Репин B.C., 1990; Ахмеджанов Н.М., 1994; Сусеков А.В., 2001). Каждый их этих классов имеет свои особенности и в определенных клинических ситуациях, с учетом изменений спектра липопротеидов, им может быть отдано предпочтение, что требует дальнейшего изучения.
В настоящее время статины являются лидерами фармацевтического рынка (Грацианский, Н.А., 2002; Рудакова А.В., 2004). Однако в России статины применяют намного реже, в основном из-за высокой стоимости. Для достижения данной цели очевидным является более ^аедэд; Ц^ШШШ Д^енРических
препаратов, стоимость которых ниже оригинальных (Иевлева А.Я., 1998; Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., 2003). В связи с этим нельзя однозначно рекомендовать выбор наиболее дешевого гиполипидемического средства, т.к. целесообразность затрат определяется не только стоимостью препарата, но и его клинической эффективностью (Калашников В.Ю., 2004). Таким образом, проведение анализа на основе оценки эффективности и стоимости лечения позволило бы установить фармакоэкономическое место различных классов гиполипидемиче-ских препаратов во вторичной профилактике ишемической болезни сердца.
Вторичная медикаментозная профилактика способна значительно увеличить общую продолжительность жизни, улучшить ее качество, особенно с учетом возможностей использования новых информационных систем и технологий для решения задач прогнозирования гиполипидемического эффекта и определения индивидуальной роли факторов риска у больных ишемической болезнью сердца (А.Н. Горбань, 1996; A.G. Borisov et al 1996; Лопин B.H., 1999).
Использование нейроимитатора Neuro Pro 0.25 для прогнозирования гиполипидемического эффекта и выявления значимости экзогенных и эндогенных факюров практически не изучено, в связи с чем исследование данной проблемы является перспективным. Все вышеизложенное подтвердило актуальность проблемы и послужило основанием для проведения настоящего исследования.
Цель работы: создание концепции повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий на основании разработки методики определения роли и места гиполипидемиче-ских препаратов для улучшения качества жизни с учетом анализа факторов риска, психологических предикторов, функциональных классов стенокардии напряжения, фенотипа окислительного метаболизма.
Для решения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:
-
Провести сравнительный анализ эффективности длительной и прогнозируемой с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 монотерапии основными группами гиполипидемических средств (фибраты, статины, препараты никотиновой кислоты) изолированной и сочетанной гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца.
-
Сравнить эффективность длительной гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявить предикторы в изучаемых группах с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.
-
Изучить влияние длительной гиполипидемической коррекции на мор-фофункциональные параметры и психологический статус больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями.
-
Исследовать возможность взаимосвязи и прогнозирования эффекта фибратов и фенотипа окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера - пармидина.
-
Разработать индивидуальный подход к коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемий с учетом функционального класса стенокардии напряжения и состояния перекисного окисления липидов.
-
Исследовать взаимосвязь состояния цитокинового и липопротеидного статуса у больных ишемической болезнью сердца в результате длительной ги-полипидемической терапии.
-
Оценить межсистемные и внутрисистемные связи скрытых и явных параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца посредством моделирования структурными уравнениями.
-
Определить фармакоэкономическую эффективность и фармакоэпиде-миологическое место дженериков, оригинштьных гиполипидемических препаратов при коррекции различных типов гиперлипидемий.
-
Изучить возможность повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции.
Научная новизна заключается в том, что впервые получены теоретические и клинические результаты:
-
С помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 проведено сопоставление пропгозируемои и полученной количественной характеристики дезадаптивных процессов в липид-транспортной системе у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при длительной терапии.
-
Оценена эффективность длительной гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявлены предикторы с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.
-
Определена взаимосвязь гиполипидемического эффекта фибратов и фенотипа окислительного метаболизма с помощью препарата-маркера - парми-дина.
-
Изучена взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови и параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца на фоне дифференцированной гиполипидемической терапии гиперлипидемий различных типов.
-
В репрезентативной выборке больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией исследованы корреляционные взаимосвязи липид-транспортной, антиоксидантной и прооксидантной систем при длительной гиполипидемической коррекции.
-
Исследована возможное! ь повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции путем влияния на морфофункцио-нальиые параметры и психологический статус пациентов.
-
С помощью моделирования структурными уравнениями изучены межсистемные и внутрисистемные связи исследуемых и гипотетических факторов и параметров липид-транспортной системы при гиполипидемической фармакотерапии у больных ишемической болезнью сердца.
-
На основании концепции проведения фармакоэкономических и фарма-коэпидемиологических исследований изучены эффективность и место дженериков и оригинальных гиполипидемических препаратов в лечении различных типов гиперлипидемий.
9. Комплекс разработанных методов гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гипер-липидемией составил ядро новой самостоятельной и практически важной методики определения роли и места различных классов гиполипидемических средств, направленной на эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений и оптимизацию качества жизни.
Практическая значимость работы:
-
С помощью математического моделирования показана взаимообусловленность дезадаптивных процессов в сердечно-сосудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, соподчиненность их с факторами воспаления. Включение исследования цитокинового статуса в мониторинг позволило оценить эффективность патогенетической терапии.
-
Исследована возможность клинического использования нейросетевого анализатора для оценки наиболее важных предикторов в развитии липид-транспортных нарушений различных типов гиперлипидемий.
-
Определено значение длительности фармакотерапии, выраженности и стабильности гиполипидемического эффекта для коррекции липид-транспорт-ной системы у больных ишемической болезнью сердца.
-
Оценена возможность влияния длительной гиполипидемической терапии на психолої ический статус и «качество жизни» больных ишемической болезнью сердца. Проведенный анализ фармакоэкономической эффективности длительной гиполипидемической терапии позволил определить место оригинальных препаратов различных поколений и дженериков в индивидуальном лечении и вторичной профилактике ишемической болезни сердца.
Положения диссертации, выносимые на защиту:
1. Концепту&тьная схема оценки закономерностей развития патофункцио-нальных изменений у больных ишемической болезнью сердца, декларирующая использование биохимических, психологических методов, нейросетевых диагностических комплексов, математического моделирования в развитии дезадаптивных процессов.
2 Структура и сущность биохимической трансформации липид-транспорт-ной системы, степени выраженности гиполипидемического эффекта, позволяющие определить наличие соподчиненное процессов дезадаптации у больных ишемической болезнью сердца.
-
Метод прогнозирования гиполипидемического эффекта и выявление предикторов его выраженности у больных ишемической болезнью сердца посредством использования нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25.
-
Обобщенная методика фармакоэкономического обоснования для выбора адекватного гиполипидемического препарата в зависимости от степени выраженности эффекта, стоимости курсового лечения и возможности влияния на «качество жизни» у больных ишемической болезнью сердца.
Реализация результатов работы. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждено актами, и используются в клинической практике лечения больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профилей МУЗ «Городской
больницы» № 1 г. Курска, Льговской ЦРБ Курской области, Орловской областной больницы, поликлиники № 6 г. Белгорода, госпиталя ветеранов войн г. Белгорода. Полученные результаты используются в учебном процессе терапевтических кафедр КГМУ, медицинских факультетов Орловского и Белгородского университетов. Для врачей-лаборантов, кардиологов, терапевтов, студентов медицинских и фармацевтических вузов выпущено учебное пособие «Современные принципы диагностики и лечения гиперлипидемий» с соавторами. - Курск, 2005. - 117с, издана і лава «Гиполипидемические средства» в учебнике для медицинских и фармацевтических вузов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» / Под ред. В.Г. Кукес и А.Г. Стародубцева. - М, 2003. - С. 165- 174.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V-XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 2005), III, VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 1998, 2002), V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии» (Москва, 1998), Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 1999), IV межрегиональном кардиолої ическом форуме «Кардиология на пороге XXI века» (Нижний Новгород, 2000), I, II Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2000, 2001), II-V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001-2004), I-IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001 - 2004), Национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), V Международной конференции «Здоровье, труд, отдых в XXI веке» (Москва, 2002), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 1974-2004» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология' от центра к регионам» (Томск, 2004), итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2000-2005), заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2000-2005).
Работа апробирована на совместной конференции кафедр Курского государственного медицинского университета: клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней № 1, № 2, общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней, кожных и венерических болезней, глазных болезней, военной и экстремальной медицины, фармакологии, НИИ экологической медицины, при участии врачей-терапевтов МУЗ «Городская больница» № 1 г. Курска - 22.06.2005 г.
Публикации и патентные материалы. По теме диссертации опубликована 81 научная работа, в том числе 63 - в центральной печати: из них 24 с ме-
ждународным участием и 18 - в местной печати Получено свидетельство о регистрации базы данных «Рандомизация по стратификационным признакам», номер регистрации № 2005620104 от 04.04.2005 г. Личный вклад автора в совместные научные работы и патентные материалы заключался в разработке теоретических построений и в определении структуры и направленности клинических исследований.
Объем и структура работы.
Изолированные и сочетанные гиперлипидемии - главный фактор риска ишемической болезни сердца
ГЛП - это отклонение от нормы в липопротеидном спектре, встречающееся у человека и связанное с уменьшением, увеличением содержания или отсутствием одного или двух классов ЛП в крови.
ГЛП может быть специфическим первичным проявлением нарушений в обмене липидов и ЛП, имеющих генетическую природу. Это первичные заболевания семейного характера. Однако семейная предрасположенность прослеживается лишь у 5 - 7% лиц, имеющих ГЛП, поэтому значительную часть составляют первичные нарушения обмена липидов, связанные с воздействием факторов внешней среды (319).
ГЛП представляют собой заболевания, при которых нарушения в образовании, транспорте и метаболизме ЛП ведут к повышению уровня ХС и/или ТГ в плазме крови.
В зависимости от увеличения в плазме крови содержания ЛП того или иного класса традиционно выделяют 5 основных типов ГЛП в соответствии с классификацией Fredrickson (158), принятой ВОЗ (табл. 5).
При выделении типов выраженных первичных ГЛП, согласно популя-ционным исследованиям, получена убывающая частота типов Пб (42%), IV (37%); Па (11%), V (6%), III (1%), І (1%). Типы На, Иб и IV по классификации вместе составляют 90% всех форм ГЛП.
Идентификация типа ГЛП необходима не только для оценки коронарного риска, но и для выбора диетической и медикаментозной гиполипидеми-ческой терапии (268).
Подавляющее большинство всех ГЛП приходится на первичную полигенную ГЛП, то есть на ГХС и/или ГТГ, встречающиеся в повседневной практике. Выявление и коррекция полигенной ГЛП являются основными задачами профилактики ИБС. На долю первичных моногенных ГЛП приходится около 10-15% всех случаев ГЛП (47).
Диагностическими критериями I типа ГЛП, являющейся ГХМ служат: плазма натощак содержит ХМ, ЛОНП в норме или слегка понижены, активность ЛПЛ понижена и уровень свободных ЖК низок. Уровень ТГ значительно повышен. Уровень ХС повышен умеренно, коэффициент ХС/ТГ менее 0,1. Явных морфологических изменений нет. У этих пациентов не наблюдается ускорения атеросклеротического процесса. Ведущими симптомами являются спленомегалия и абдоминальные колики. Наблюдаются вторичные панкреатиты.
Дифференциально-диагностическими критериями II а типа являются: резкое увеличение содержания ЛНП, нормальная концентрация ЛОНП и ЛВП, значительное повышение уровня общего ХС в сыворотке крови натощак.
Наиболее характерным клиническим проявлением является сухожильные ксантомы на ахилловом сухожилии и сухожилиях разгибателей ладоней и стоп. При высоких значениях ХМ могут образовываться туберозные ксантомы на коленях и локтях. Атеросклеротические изменения наблюдаются преимущественно в системе коронарных артерий. Больные с ГХС чаще выглядят худощаво.
Критериями диагностики II б типа являются: резкое увеличение ЛНП, увеличение ЛОЫП. ЛНП превышают норму при одновременном повышении уровня ХС и ТГ.
Для III типа ГЛП диагностическим критерием является наличие аномальных ЛП с высоким содержанием ТГ.
Характерными клиническими признаками являются желтовато-коричневые отложения липидов в коже ладонных линий, сухожильные и ту-берозные ксантомы. При типе III часто наблюдается диабет, жировая дистрофия печени, гиперурикемия и повышение трансаминаз. Прогноз определяется течением сосудистых осложнений (7).
IV тип ГЛП характеризуется увеличением ЛОНП. Концентрация ЛНП не повышена при значительном повышении уровня ТГ, ХМ отсуствуют.
Ксантомы бывают редко. Почти во всех случаях пальпируется увеличенная печень плотно эластической консистенции с тупым краем - признак ожирения печени. Выявляются патологические значения тимоловой пробы и ас партатаминотрансферазы (253).
V тип ГЛП характеризуется:повышением содержания ЛОНП, наличием ХМ в плазме, взятой натощак. На теле появляются преимущественно эруптивные ксантомы. Прогноз определяется сосудистыми осложнениями и угрозой развития панкреатита (7).
Прогрессированию атеросклероза способствует также химическая модификация ЛП плазмы крови, происходящая прежде всего за счет ПОЛ. ПОЛ-индуцированные изменения сродства атерогенных ЛП к рецепторам обусловливают угнетение нормального клиренса ХС, увеличение его концентрации в крови и аккумуляцию в «пенистых» клетках интимы, что является пусковым моментом атерогенеза (31).
Методы оценки морфо - функциональных параметров сердечно — сосудистой системы, психологического статуса и качества жизни пациентов
Оценка состояния комплекса интима-медия общей сонной артерии.
Оценку структурных характеристик сосудистой системы у больных ИБС проводили на ультразвуковом сканере Aloka SSD -2000 (Япония), оснащенным линейным датчиком 7,5 МГц. Проводили поперечное и продольное сканирование средней трети правой и левой общих сонных артерий с измерением их внутреннего диаметра, ТИМ и последующего расчета средних значений показателей. Определяли так же ИМП по формуле 4 (176, 192, 193, 198, 295):
Оценка толерантности к физической нагрузке, Толерантность к физической нагрузке определяли проведением ВЭМ по непрерывной ступенчато-возрастающей схеме. Начальная нагрузка составляла 150 кгм/мин ( 25 вт), с приростом мощности каждого последующего этапа на 150 кгм, длительностью 3 мин. Расчет должной субмаксимальной нагрузки проводился с учетом пола, возраста и веса больного по монограмме R.I.Shephard ( 1965). ВЭМ проба выполнялась с регистрацией ЭКГ в 12-и общепринятых отведениях в исходном состоянии, в конце каждой минуты ВЭМ, на 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 12, 15 минутах после прекращения нагрузки. Критерием прекращения пробы служили появления признаков ишемии: горизонтального дугообразного косонисходящего или косовосходящего, длительностью более 0,8 сек. депрессии сегмента ST или его подъем от изолинии более 1 мм, сопровождающегося появлением типичных ангинозных болей за грудиной или в области сердца. Ишемическим типом ответа на физическую нагрузку считалось в процессе проведения пробы появление ЭКГ-признаков ишемии, достоверное снижение систолического АД в процессе нараставшей нагрузки (более чем на 10 мм. рт. ст.), появление серьезных желудочковых аритмий или выраженных расстройств проводимости. В случае прекращения пробы из-за боли в икроножных мышцах, одышки, общей усталости, неадекватного повышения АД (выше 250 мм рт.ст.), других причин проба считалась «полной». В остальных случаях ВЭМ пробу продолжали до достижения намеченной субмаксимальной ЧСС, составляющей 90% от максимально возможного уровня.
Пороговую мощность выполненной нагрузки определяли по последней полностью выполненной ступени нагрузки. Мощность нагрузки на I ступени составляла 450 кгм/мин, на II ступени - 600 кгм/мин, на III ступени — 900кгм/мин, на IV ступени - 1050 кгм/мин.
В качестве показателей физической работоспособности оценивались следующие показатели: исходные и пороговые величины АД, ЧСС, продолжительность нагрузки, ее максимальная мощность, объем выполненной работы, прирост ДП при пороговой нагрузке (АДПпор), который рассчитывали по формулам (5, 6): АД определяли по каузальному уровню методом Н.С.Короткова, оцениваемого в стандартных условиях. За верхнюю границу нормальных значений АД в дневной период считали 140/90 мм.рт.ст. (138).
Оценка психофункционалыюго статуса Приверженность больного к лечению определялась его самовосприятием эффективности лечения, а также психологическим состоянием. Диагностирование проводилось с целью выявления свойств личности для определения психологического состояния, которое определялось как в начале (III точка), так и в конце фармакологической коррекции ГЛП (VII точка). Основными психо-диагностическими средствами являлись наблюдение, беседы и тестирование (99, 171). Тестирование выступало в качестве одного из основных методов психологической диагностики, позволяющих получать сопоставимые количественные и качественные показатели степени развитости изучаемых психологических свойств или состояния личности (15). Тестирование предусматривало четкую процедуру сбора и обработки первичных данных, последующий качественный анализ их и интерпретацию с последующей статистической обработкой. Тест-опросники содержали серию вопросов, по ответам на которые судили о психологических качествах испытуемого. В тест-задании пациенту предлагалась серия соответствующих вопросов, по итогам выполнения которых определялось наличие или отсутствие и степень развития у него характерологических черт. Тестирование проводилось с учетом соблюдения следующих принципов: научной обоснованности, обеспечения суверенных прав личности испытуемого, объективности выводов, эффективности предлагаемых рекомендаций, конфиденциальности, профессиональной тайны.
В настоящем исследовании использованы для оценки психофункционального статуса до и после коррекции ГЛП следующие опросники: опросник акцентуации характера Леонгарда - Шмишека, опросник структуры темперамента В. М. Русалова, опросник Г. Айзенка, Миннесотский многопрофильный личностный опросник.
А. Опросник акцентуации характера Леонгарда-Шмишека. Опросник Леонгарда — Шмишека использовался для диагностики акцентуации по сравнению с общечеловеческими нормами основных черт личности (92). Выделялось 10 примеров акцентуаций, среди которых демонстративный, педантичный, застревающий и возбудимый типы относились к акцентуации характера, а гипертимический, дистимный, тревожно-боязливый, циклотимический, аффективно-экзальтированный, эмотивный типы — к акцентуациям темперамента. Клинически выделенные К. Леонгардом виды акцентуаций характеризовались следующими проявлениями:
1. Демонстративная. Усилена способность к вытеснению из сознания то, что не соответствует в поведении позитивной самооценке и декларируемым высоким этическим образцам, с которыми идентифицируется собственное «Я».
2. Застревающая. Характеризуется чрезмерной стойкостью аффектов и высокой эмоциональной захваченностью доминирующими идеями.
3. Возбудимая. Отличается повышенной импульсивностью, ослаблением контроля над влечениями и побуждениями.
4. Педантичная. Характерна повышенная ригидность, инертность психических процессов, неспособность вытеснять из сознания сомнения, что тормозит принятие решений.
5. Тревожно-боязливая. При наличии повышенной возбудимости нервной системы отмечается склонность к отрицательным эмоциональным состояниям, страхам.
6. Гипертимическая. Характеризуется постоянно повышенным фоном настроения в сочетании с жаждой деятельности, высокой активностью, предприимчивостью, несколько завышенной самооценкой, жизнелюбием, оптимизмом.
7. Дистимическая. Противоположна гипертимической акцентуации.
8. Циклотимическая (аффективно — лабильная). Характерна смена ги-пертимических и дистимических состояний.
9. Аффективно - экзальтированная. Акцентуация по типу « темперамента тревоги и счастья»: люди этого типа отличаются большой интенсивностью темпа нарастания реакций и их внешних проявлений.
10.Эмотивная. Характеризуется чувствительностью и глубокими реакциями в области тонких эмоций.
Б. Опросник структуры темперамента В. М. Русалова.
1. С помощью опросника В. М. Русалова определялось 8 шкал темперамента и шкала достоверности, максимальное значение по каждой шкале темперамента - 12 баллов (144). Психологическое содержание измеряемых опросником шкал было следующим:
2. Предметная эргичность - уровень потребности в освоении предметного мира, жажда деятельности, стремление к умственному или физическому труду
3. Социальная эргичность — уровень потребности в социальных фактах.
4. Пластичность — степень легкости переключения с одного предмета деятельности на другой.
5. Социальная пластичность - степень легкости переключения в процессе общения от одного человека к другому.
6. Скорость или темп - скорость выполнения отдельных операций, быстрота моторно - двигательных актов при выполнении предметной деятельности.
7. Социальный темп - скоростные характеристики речедвигательных актов в процессе общения.
8. Эмоциональность — эмоциональная чувствительность к несовпадению между ожидаемым результатом и результатами реального.
9. Социальная эмоциональность — эмоциональная чувствительность в коммуникативной сфере: чувствительность к неудачам в общении, недостаткам окружающих людей.
Сравнительная оценка гиполипидемического эффекта фармакологической коррекции с учетом предикторной значимости факторов риска путем использования Neuro Pro 0.25
Сравнительный анализ 24-недельной коррекции изолированной ГХС различными классами гиполипидемических препаратов (рис. 25) показал, что наибольший гипохолестеринемический эффект был достигнут при коррекции вазилипом (38,4%; рш-vn 0,001) по сравнению с безафибратом (18,3%; pni-vii 0,01) и эндурацином (24,1%; рш-vn 0,01).
Динамика ХС реализовалась за счет снижения уровня ХС ЛНП, наиболее выраженного при коррекции эндурацином (28,4%; рш-vn 0,001), по сравнению с безафибратом (25,1%; рш-vn 0,01) и вазилипом (21,7%; рш-vn 0,01). Влияние на обратный транспорт ХС выразилось в более позитивном действии вазилипа - повышении ХС ЛВП на 31,1% (рш-vn 0,001), по сравнению с безафибратом (25,4%; рш-vn 0,01) и эндурацином (26,4%; рш-vn 0,001). Влияние на апопротеиновый спектр у больных ИБС с изолированной ГХС выразилось в снижении уровня апо В, наиболее выраженного при 24-недельной коррекции эндурацином (24,8%; рш-vn 0,001), по сравнению с безафибратом (18,5%; рш-vn 0,01) и вазилипом (19,1%; рш-vn 0,01). При этом было зарегистрировано повышение уровня апо А I, достигшее наибольшего уровня при фармакотерапии эндурацином (26,4%; рш-vn 0,001) по сравнеию с вазилипом (14,2%; рш-vn 0,001) и безафибратом на (16,6%; рш-vn 0,001). Указанные изменения свидетельствуют, что препаратом выбора при изолированной ГХС явился статин II поколения - вазилип. Следующую ги-похолестеринемическую нишу занял эндурацин, но по влиянию на уровень апопротеинов он превзошел статины. Роль фибратов при изолированной ГХС была выражена в меньшей степени и ассоциировалась с максимальным снижением уровня ХС ЛОНП на 27,6% по сравнению с вазилипом (14%; pm-vu 0,05) и эндурацином (25,1%; рш-vn 0,01).
Анализируя эффект трех классов гиполипидемических препаратов, у больных ИБС при 24-недельной коррекции сочетанной ГХС (рис. 26) было зарегистрировано, что наибольший гипохолестеринемический эффект - у статинов (вазилип; 38%; рш-vn 0,001), а максимальный гипотриглицериде-мический - у фибратов (безафибрат; 31,5%; рш-vn 0,01). Реализация указанного гипохолестеринемического эффекта осуществлялась за счет уменьшения уровня ХС ЛНП на 26,8% (рш-vn 0,05) при фармакотерапии вазилипом - на 25,1%; (рш-vn 0,01) - при коррекции эндурацином, безафибратом — на 22,8% (рш-vn 0,05). Гипотриглицеридемический эффект безафибрата ассоциировался с максимальным снижением ХС ЛОНП на 24,8% (рш-vn 0,01), вазилипа - 21,7% (рш-vn 0,01), и эндурацина на 21,5% (рш-vn 0,01) 24-недельная фармакотерапия каждым из трех классов гиполипидемических препаратов детерминировалась улучшением обратного транспорта ХС и способствовала повышению ХС ЛВП на 32,3% (рш-vn 0,01) при лечении вазилипом, на 26,3% (рш-vn 0,01) - в условиях коррекции безафибратом и на 21,4% (рш-vn 0,01) - при терапии эндурацином.
Изменения в апопротеиновом спектре сыворотки крови в условиях коррекции различными классами гиполипидемических препаратов были представлены следующим образом: уровень апо В достиг максимального снижения при фармакотерапии эндурацином на 24,3% (рш-vii 0,01) по сравнению с безафибратом (19,3%; рш-vn 0,01) и вазилипом (18,2%; рщ-vn 0,05). Изменение уровня апо А I имело ту же степень выраженности, что и содержание апо В: при 24-недельной коррекции эндурацином зарегистрировано максимальное повышение уровня апо А I (25,1%; pni-vii 0,05) по сравнению с безафибратом (19,8%; рш-vii 0,05) и вазилипом (17%; рш-vn 0,05). Таким образом, вазилип, являясь представителем статинов II поколения, являлся оптимальным препаратом выбора как при изолированной, так и при сочетанной ГХС по сравнению с фибратами и препаратами никотиновой кислоты, способствуя максимальному снижению АИ на 30,6%; (pm-vii 0,05). Безафибрат (фибрат III поколения) определялся как препарат стартовой терапии как при сочетанных, так и изолированных ГЛП, достигая снижения АИ на 29,1% (рш-vii 0,05), сопоставмимого со статинами. Эндурацин по степени выраженности гипохолестеринемического и гипотриглицеридемического эффекта определялся препаратом I очереди при умеренных изолированных и сочетанных ГЛП, оказывающий максимально благоприятное влияние на апо-протеиновый спектр сыворотки крови у больных ИБС. Сопоставив эффективность различных классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГХС, представлялось интересным исследовать возможность дифференцированного подхода к выбору средств для коррекции нарушений липид-транспортной системы в зависимости от наличия ФР.
Анализ изучения значимости вклада ФР в степень выраженности гипохолестеринемического эффекта вазилипа у больных ИБС с изолированной ГХС представлен на рисунке 27. Следует отметить, что гипохолестеринеми-ческий эффект (26,1%; Pm-vn OS) сочетался с повышением уровня ХС ЛВП на 15,6% (pin-vn 0,05). Указанные изменения в липид-транспортной системе в результате 24-х недельной коррекции вазилипом в группе больных ИБС с изолированной ГХС, имеющих более 2-х ФР превосходили по степени выраженности аналогичные изменения, зарегестрированные в сопоставимой группе больных, но имеющих менее 2-х ФР. Выявленные различия связаны с
Необходимо учитывать, что больные, имеющие более 2-х ФР имели более высокий исходный уровень классов ЛП и влияние коррекции вазилипом в этой подгруппе приобрело более выраженную динамику. Изучив вариации спектра ЛП у больных ИБС с изолированной ГХС, при наличии различного количества ФР, представлялось интересным определить дифференцированный вклад факторов в степень выраженности шполипидемического эффекта при сочетанной ГХС.
Для определения значимости Ф? и влияния на степень гиполипидеми-ческого эффекта была изучена роль входных сигналов, представленных экзогенными и эндогенными факторами у больных ИБС с изолированной ГХС с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 (рис. 28).
С помощью искусственных НС показано, что наибольшую значимость влияния на гипохолестеринемический эффект у больных ИБС при изолированной ГХС имели экзогенные факторы: САД, употребление алкоголя, МОЖ, возраст, курение, а из эндогенных факторов, отражающих базальный уровень ЛП, наибольшую значимость играли уровень ХС ЛНП, ХС ЛВП и апо А1.
Изучив вклад предикторных факторов в степень выраженности гипо-липидемичесского эффекта при изолированной ГХС, представлялось интересным изучить аналогичную тенденцию у больных ИБС при сочетанной ГХС.
Результаты корреляционного анализа показателей липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца
Рассмотрению подвергались взаимосвязи умеренной и сильной степени (г = 0,31 — 0,69 и г 0,70 соответственно), которые отражали устойчивые отношения между изучаемыми параметрами, имели существенный вклад в формирование адаптивных и дезадаптивных процессов и полученные закономерности взаимосвязей могут быть апроксимированы на выборки других объемов.
На рисунке 62 представлены коэффициенты корреляции параметров липид-транспортной системы и цитокинового статуса больных ИБС с различными типами ГЛП. Возраст и ФК стенокардии напряжения ИБС не оказывали существенного влияния на корреляционные связи липид транспортной системы и цитокинового статуса (г 0,12). В настоящем исследовании была проанализирована возможность влияния гиполипидемической коррекции различными классами препаратов на взаимосвязь между параметрами спектра ЛП и показателями про- и противовоспалительной системы. У больных ИБС с изолированной ГХС до начала коррекции отмечена положительная корреляционная связь между содержанием ХС и IL-1, являющегося медиатором воспаления. При этом регистрировалась положительная корреляционная связь умеренной степени с базальным уровнем ХС и IL-4. Аналогичная степень взаимоотношений определялась и с IL-8, ингибирующим продукцию IL-4 и иммуноглобулина Е. До начала коррекции у больных ИБС с изолированной ГХС между содержанием ЛНП и IL-1 и уровнем ХС ЛНП и TNF-a. Но в эти же сроки наблюдения в исследуемой группе отмечена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием ЛНП и RAIL-1, являющимся противовоспалительным медиатором при многих воспалительных заболеваниях. Такая степень взаимосвязи свидетельствовала о наличии системных воспалительных реакций, взаимосвязанных с исходно повышенной концентрацией ХС ЛНП при ГХС.
При анализе зависимости между содержанием ХС ЛВП и IL-1, а также TNF-a отмечены одинаковой степени умеренные отрицательные корреляционные связи. В этой же группе больных ИБС до начала коррекции отмечена отрицательная корреляционная связь между содержанием ХС ЛВП и TL-8, уровень которого обычно повышен у больных со стенокардией напряжения. Отмечалась также отрицательная корреляционная связь между АИ и IL-8. Наличие данной взаимосвязи могло быть детерминировано фактом, что в клетках, формирующих атеросклеротические бляшки, установлено наличие IL-8.
При анализе зависимости между показателями липид-транспортной системы и параметрами цитокинового статуса (табл. 52) у больных ИБС с сочетанной ГХС до начала гиполипидемической коррекции отмечена умеренная положительная корреляционная связь между уровнем ХС и IL-1, TNF-a и отрицательная с RAIL-1. Наличие корреляционной связи между TNF-a с ба-зальным уровнем ХС по сравнению с группой больных ИБС с изолированной ГХС могло свидетельствовать о том, что при сочетанной ГХС более интенсифицировался воспалительный процесс, оксидативный стресс и апоптоз, так как именно с этими эффектами ассоциировалась роль TNF-a и RAIL-1, обладающего провоспалительным действием. В эти же сроки наблюдения в исследуемой группе больных ИБС с сочетанной ГХС отмечалась положительная умеренная корреляционная связь между содержанием ХС и IL-4, IL-8, что ассоциировалось со свойством IL-S ингибировать продукцию IL-4. У больных ИБС с сочетанной ГХС отмечалась также положительная корреляционная связь между уровнем ТГ и IL-1, IL-4, что могло подтверждаться наличием IL-4 в атеросклеротических бляшках. Следовательно, высокий ба-зальный уровень ТГ при сочетанной ГХС ассоциировался с уровнем IL-4, что подтверждалось также результатами проведенного исследования. Между концентрацией ТГ и RAIL-1 зарегистрирована умеренная отрицательная корреляционная связь. Что же касается зависимости между уровнем ХС ЛНП и показателями цитокинового статуса, то между содержанием ЛНП, IL-1 и IL-8 зарегистрирована положительная корреляционная связь, что могло ассоциироваться с возможностью IL-8 ингибировать пролиферацию и дифференци-ровку В-лимфоцитов. В этой же группе больных до начала гиполипидемиче-ского лечения отмечена умеренная положительная корреляционная связь между уровнем ЛНП и RAIL-1, обладающим противовоспалительным эффектом. Анализируя взаимосвязь между содержанием ХС ЛВП и концентрацией цитокинов, зарегистрирована одинаковой степени выраженности, но разнонаправленная корреляционная связь между ХС ЛВП и IL-1 («-») и RA1L-1 («+»). Наличие положительной корреляционной связи между ХС ЛВП и RAIL-1 могло ассоциироваться с его противовоспалительной ролью.
Между уровнем ЛВП и IL-4 зарегистрирована отрицательная корреляционная связь, степень выраженности которой сопоставима со степенью взаимосвязи между АИ и IL-4. Умеренная отрицательная корреляционная связь была характерна для содержания IL-8, TNF-a и АИ, ЧТО подтвердило участие указанных компонентов цитокинового статуса в воспалительном процессе. Выявленные корреляционные зависимости между базальными показателями липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГХС свидетельствовали о взаимосвязи процесса воспаления и атерогенеза, что делало целесообразным продолжение изучения связи при изолированной ГТГ.
Анализ зависимости между показателями спектра ЛП и содержанием цитокинов у больных ИБС с изолированной ГТГ (рис. 63) до гиполипидемического лечения показал, что имелась положительная корреляционная связь между IL-1, уровнем ХС и ТГ.
Что же касалось взаимосвязи между показателями цитокинового статуса IL-4, IL-8, TNF-a и ХС, то она явилась положительной. \налогичная тенденция выявлялась и для взаимосвязи ТГ с IL-4 и IL-8. Средняя степень взаимосвязи отмечена между уровнем ТГ и TNF-a («+») и RAIL-1 («-»). Отрицательная умеренная корреляционная связь определена между уровнем ХС ЛНП и RAIL-1, что согласовывалось с противовоспалительным эффектом этого компонента цитокинового статуса. При изучении зависимости между уровнем ЛОНП и параметрами цитокинового статуса определялась та же направленность и степень выраженности, что и с уровнем ТГ: положительная -с IL-1, IL-4, IL-8 и TNF-a, умеренная отрицательная - с RAIL-1. Отрицательная корреляцинная связь отмечалась между уровнем ХС ЛВП и IL-1, IL-4 и TNF-a. Между содержанием ХС ЛВП и RAIL-1 регистрировалась умеренная положительная корреляционная взаимосвязь. Наличие положительной корреляционной связи между уровнем ХС ЛВП и RAIL-1 сочеталось с таковой по степени выраженности, но отрицательной с АИ, что подтверждалось ролью RAIL-1 в воспалительном процессе. Наибольший интерес представляло изучение корреляционной связи между указанными параметрами у больных ИБС с различными типами ГЛП при дифференцированной гиполипидемиче-ской коррекции.
В условиях 8-недельной коррекции вазилипом у больных ИБС с ГХС (рис. 64) изучение зависимости между показателями липид-транспортной системы и цитокинового статуса показало, что отмечалась положительная умеренная корреляционная связь между уровнем ХС ЛНП, IL-1 и TNFa. Зарегистрирована положительная корреляционная связь между уровнем ХС ЛНП и IL-4. Но при этом не отмечалось наличие корреляционной связи между ХС ЛНП и RAIL-1. Фармакотерапия вазилипом характеризовалась наличием корреляционной связи между содержанием ХС ЛНП, и IL-1, отрицательной связи - между уровнем ХС ЛВП и IL-4. Отмечена отрицательная корреляционная связь между содержанием ХС ЛВП, IL-8 и TNFa, при этом имелась умеренная отрицательная корреляционная свя.зь между уровнем ХС ЛНП и RAIL-1. 8-недельная коррекция вазилипом характеризовалась наличием положительной корреляционной связи между АИ и IL-1, TNFa и IL-4, IL-8.
