Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 13
1.1. Роль асимметричного диметиларгинина в патогенезе атеросклероза 13
1.2. Методы определения асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в крови 28
1.3. Влияние лекарственных средств на содержание асимметричного диметиларгинина в крови 32
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 37
2.1. Клинические показатели участников исследования 37
2.2. Методы исследования 49
2.3. Методы статистического анализа 51
ГЛАВА 3. Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у больных ИБС. (результаты собственных исследований) 52
3.1. Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у пациентов без ИБС, больных ОКС и стенокардией напряжения до и после лечения 52
3.2. Особенности содержания асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в зависимости от клинических показателей 56
ГЛАВА 4. Влияние содержания асимметричного диметиларгинина на прогноз (результаты собственных исследований) 68
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 77
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Список использованных источников 90
- Методы определения асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в крови
- Клинические показатели участников исследования
- Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у пациентов без ИБС, больных ОКС и стенокардией напряжения до и после лечения
- Особенности содержания асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в зависимости от клинических показателей
Введение к работе
Актуальность исследования
Болезни системы кровообращения являются самой частой причиной смертности в Российской Федерации [14]. Каждый год в России от них умирает более 1 млн человек (около 700 на 100 000 населения), что гораздо больше, чем в развитых странах мира [23]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная в подавляющем большинстве случаев атеросклеротическим поражением коронарных артерий, в структуре сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает ведущее место [1, 26-28]. В большинстве развитых стран в последние десятилетия были приняты государственные программы по профилактике и лечению ССЗ, однако, несмотря на это, ИБС остаётся одной из самых частых причин смертности во всём мире, и в особенности в России, что делает проблему атеросклероза актуальной и в настоящее время [2, 110].
Атеросклероз — многофакторный патологический процесс. Одним из основных факторов риска его развития служит эндотелиальная дисфункция [13, 198]. В настоящее время известно, что эндотелий сосудов — это динамически изменяющаяся система, на структуру и функцию которой оказывают влияние местные и системные воздействия. Эндотелиальная дисфункция «усиливает» воздействие других факторов риска поражения сосудов, а также напрямую участвует в развитии атеросклероза и его осложнений [6, 84]. Атерогенные свойства эндотелиальной дисфункции реализуются посредством изменения сосудистой реактивности и вазоспазма [131], повышения проницаемости интимы для липопротеинов, накопления мононуклеарных лейкоцитов и образованием пенистых клеток [140], изменения регуляции роста клеток сосудов (пролиферацией гладкомышечных клеток, снижения регенерации эндотелиоцитов, апоптозом), нарушения баланса факторов гемостаза и антитромбоза [8].
Существует мнение, что эндотелиальная дисфункция развивается раньше структурной перестройки сосудов и клинической манифестации атеросклероза, что особенно выражено в сосудах коронарного русла при ИБС и остром коронарном синдроме (ОКС) [202]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция служит предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, в том числе у лиц, страдающих ИБС [83, 134, 158, 175].
Эндотелиальная дисфункция — клинический термин, под которым понимают неадекватное выделение эндотелием различных биологически активных веществ, в частности оксида азота [19], дефицит которого играет существенную роль в развитии атеросклероза [11, 197, 199]. Оксид азота не только участвует в регуляции тонуса сосудов, но и тормозит агрегацию тромбоцитов, их адгезию к стенкам сосудов, обладает цитотоксическим и рядом других эффектов [29]. Установлено, что нарушение функции эндотелия, сопровождающееся сниженной биодоступностью оксида азота, связано с действием различных «традиционных» факторов риска ССЗ: артериальной гипертензией (АГ) [31, 42, 159], гиперхолестеринемией [15, 114, 196], сахарным диабетом (СД) [115], курением [206] и возрастом [37].
Риск возникновения ССЗ у мужчин значительно выше, чем у женщин. У мужчин риск развития ИБС в 2-5 раза, а риск ОНМК в 1,25 раза выше, чем у женщин. Это различие наиболее заметно в возрасте до 65 лет и значительно изменяется после менопаузы, когда риск ССЗ у женщин оказывается в 2-3 раза выше аналогичного показателя у женщин того же возраста, но с сохранённой менструальной функцией [177]. Снижение содержания эстрогенов ведёт к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации вследствие уменьшения продукции оксида азота [177, 178]. Выраженная взаимосвязь между концентрацией эстрогенов в крови и эндотелиальной функцией показана в исследованиях по изменению эндотелий-зависимой вазодилатации в разные фазы менструального цикла. Проведение гормонозаместительной терапии в период менопаузы корригирует эндотелиальную дисфункцию [157, 178].
При АГ было доказано наличие эндотелиальной дисфункции в системе микро- и макроциркуляции, в том числе в бассейне коронарных артерий [159]. Отмечено снижение эндотелий-зависимой вазодилатации при гипертонической болезни, которое вероятно связано с нарушением синтеза и освобождения оксида азота в результате нарушений системы L-аргигин-оксид азота и продукцией вазоконстрикторных производных арахидоновои кислоты под действием свободных радикалов кислорода [159, 179]. При этом эндотелиальная дисфункция, сопровождающаяся дефицитом оксида азота, повышением выделения локальных вазоактивных веществ и факторов роста, способствует ремоделированию сосудов, адгезии моноцитов к их стенкам, что приводит к развитию и прогрессированию атеросклероза [171].
Таким образом, атерогенное действие большинства факторов риска ССЗ отчасти реализуется через механизм эндотелиальной дисфункции, одним из проявлений которой служит нарушение высвобождение оксида азота.
В последнее время большую роль в нарушении высвобождения оксида азота отводят ингибированию синтазы оксида азота под действием асимметричного диметиларгинина (АДМА), который конкурирует с естественным субстратом данного фермента — L-аргинином.
Впервые метилированные производные аргинина были выделены из мочи человека в 1970 г. [122]. Двумя годами ранее был получен фермент, метилирующий аргининовые остатки белков, который был назван протеин метилаза 1 [148]. Однако ключевой стала опубликованная в 1992 г. работа [33], в которой авторы обнаружили АДМА в крови у людей, страдающих хронической почечной недостаточностью (ХПН), и показали, что АДМА ингибирует изолированную синтазу оксида азота.
Позднее значимость АДМА в качестве нового фактора риска ССЗ была установлена не только у больных с поражением почек, но и у пациентов без нарушений выделительной функции почек [56, 103]. После этого обнаружили взаимосвязь между содержанием АДМА и тяжестью ИБС [66], а также между концентрацией АДМА и прогнозом ССЗ и выживаемостью больных с патологией ССС [59, 60, 100, 150, 154, 166].
Таким образом, в недавних исследованиях было показано, что в развитии атеросклероза важную роль играет эндотелиальная дисфункция, и в первую очередь нарушение выделения оксида азота под действием АДМА. Однако на сегодняшний день данные о многих аспектах ингибирования высвобождения оксида азота под действием АДМА при ИБС и клинической значимости этих нарушений остаются противоречивыми. По этой причине необходимо изучить содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных различными клиническими формами ИБС.
Цель исследования
Изучение нарушений обмена оксида азота и АДМА у больных острой и хронической формами ИБС.
Задачи исследования
1. Определить содержание АДМА и продуктов метаболизма оксида азота у больных ОКС с подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения II—III функционального класса (ФК) до лечения и лиц без ИБС.
2. Изучить влияние 2-недельной терапии на концентрацию АДМА и продуктов метаболизма азота в крови у больных ОКС с подъёмом сегмента ST и стабильной стенокардией напряжения II—III ФК.
Установить различия в содержании АДМА и продуктов метаболизма азота у больных ИБС в зависимости от наличия других факторов риска ИБС (возраста, курения, массы тела, АГ, показателей липидограммы).
Оценить влияние содержания АДМА на прогноз заболевания (риск фатального и нефатального сердечно-сосудистого события, частота повторных госпитализаций).
Научная новизна
1. Установлены различия в содержании АДМА и продуктов метаболизма оксида азота в крови у больных ОКС с подъёмом сегмента ST, пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК и лиц без ИБС.
2. Определена зависимость степени снижения на фоне лечения содержания АДМА у больных ОКС с подъёмом сегмента ST от наличия АГ.
3. Обнаружено влияние содержания АДМА до лечения у пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST на риск развития повторного фатального ИМ.
Практическое значение работы
Для определения риска развития повторного фатального ИМ у больных ОКС с подъёмом сегмента ST следует определять содержание АДМА в крови.
Внедрение результатов исследования
Полученные результаты внедрены в работу муниципального учреждения здравоохранения «Клиническая больница №2» г. Казани. Основные положения, выводы диссертации используются в лекционных материалах и практических занятиях на кафедре факультетской терапии ГОУ ВПО Казанский ГМУ.
Основные положения, выносимые на защиту
Развитие ОКС с подъёмом сегмента ST сопровождается повышением уровня АДМА и снижением концентрации продуктов метаболизма оксида азота в крови.
При лечении ОКС с подъёмом сегмента ST концентрация продуктов метаболизма оксида азота в крови повышается и достигает уровня, характерного для пациентов со стабильной стенокардией напряжения II—III ФК.
Повышенное содержание АДМА при ОКС с подъёмом сегмента ST является дополнительным фактором риска развития повторного фатального ИМ.
Публикация и апробация работы
По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Основные положения диссертации доложены на XIII и XIV Всероссийских научно-практических конференциях «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008-09 гг.), Российском национальном конгрессе кардиологов «Повышении качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008 г.),
Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы» (Москва, 2009 г.).
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 122 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объёма и материалов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 207 источников, из которых 29 отечественные и 178 зарубежные.
Методы определения асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в крови
На развитие атеросклероза, в частности атеросклероза коронарных артерий, влияют многие факторы: возраст, пол, наследственность, курение, низкая физическая активность, АГ, избыточная масса тела, дислипидемия, С Д. К ним также относят гипергомоцистеинемию, изменения фибринолитической активности крови, показатели неспецифического воспаления (С-реактивный белок). В последнее время в качестве независимого фактора риска развития атеросклероза и других ССЗ стали рассматривать эндотелиалыгую дисфункцию [13, 198].
Эпдотелиальная дисфункция сопровождается нарушением баланса выработки вазоактивных веществ, регулирующих просвет сосуда и рост клеток. Оксид азота — один из медиаторов, который имеет первостепенное значение для поддержания функционирования эндотелиальных клеток [10, 24]. Помимо прямого вазодилатирующего эффекта [108, 200, 201], оксид азота, образующийся в эндотелиальных клетках при помощи синтазы оксида азота [4], препятствует развитию атеросклероза благодаря другим свойствам: снижению экспрессии молекул адгезии лейкоцитов, содержания провоспалительных цитокинов, контролю пролиферации ГМК, агрегации тромбоцитов, сохранению баланса свёртывающей и противосвёртывающей систем крови [3, 9].
В настоящее время установлено, что в организме человека существует несколько путей образования оксида азота. Один из них включает образование оксида азота под действием синтазы оксида азота. Выделяют 3 изоформы данного фермента [5, 21, 24]. Синтаза оксида азота 1 типа, называемая нейрональной, сосредоточена в нейронах мозжечка и астроглии. Индуцибельная синтаза оксида азота II типа экспрессируется в результате воздействия цитокинов воспаления [25]. Синтаза оксида азота III типа локализована преимущественно в эндотелии и имеет конституциональный характер [205]. Другой путь образования оксида азота подразумевает восстановление нитратов и нитритов до оксида азота в условиях низкого содержания кислорода. Следует отметить, что второй, независимый от синтазы оксида азота механизм генерации оксида азота, по мнению ряда авторов, может даже преобладать при прогрессировании ишемии и её переходе в некроз [21, 24].
Субстратом для синтеза оксида азота под действием синтазы оксида азота выступает аминокислота L-аргинин — основная эндогенная аминокислота. Помимо участия в обмене оксида азота L-аргинин является продуктом процесса детоксикации аммиака, метаболитом цикла мочевой кислоты, предшественником орнитина, мочевины и креатинина, участником формирования активных центров некоторых ферментов. Данные экспериментов на животных, а также исследований in vitro показали комбинированное антиагрегационное, антикоагуляционное и профибринолитическое действие L-аргинина [85]. Назначение L-аргинина в качестве субстрата образования оксида азота приводит к улучшению эндотелий-зависимой вазодилатации, снижает АД и общее периферическое сопротивление сосудов, как у здоровых лиц, так и у пациентов с заболеваниями ССС [30, 144], улучшает функцию эндотелиальных клеток, качество жизни, толерантность к физическим нагрузкам и снижает интенсивность окисления ХС-ЛПНП при стенокардии напряжения [128], уменьшает степень ишемически-реперфузионного повреждения миокарда у людей in vivo [126]. Нарушения транспорта L-аргинина наблюдают у пациентов с АГ и у нормотензивных лиц, генетически предрасположенных к развитию АГ [117]. Таким образом, L-аргинин играет существенную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы.
В организме человека L-аргинин, как и другие аминокислоты, подвергается различным метаболическим изменениям. В частности на L-аргининовые остатки, входящие в состав различных белков как в эндотелии, как и в других тканях, под действием ферментов переносятся метальные группы, и образуются метилированные аминокислоты, в том числе АДМА, который может конкурировать с L-аргинином в качестве субстрата синтазы оксида азота и приводить к развитию эндотелиальной дисфункции [80].
АДМА — производное аминокислоты L-аргинин, в молекуле которой у одного атома азота два атома водорода замещены метальными группами (рис. 1).
В организме также образуются симметричный диметиларгинин (СДМА) и N-монометиларгинин, но роль первого из них в качестве ингибитора синтазы оксида азота полностью не установлена [32], а концентрация второго в плазме крови ниже содержания АДМА приблизительно в 10 раз [70].
АДМА, СДМА и N-монометиларгинин образуются при посттрансляционном метилировании аргининовых остатков белков под действием S-аденозилметионин зависимых метилтрасфераз (в частности аргинин- метилтрансферазы I типа, которая в сердечно-сосудистой системе синтезируется в сердце, ГМК сосудов и эндотелии [92, 194]). и данный процесс играет важную роль в регуляции функций белковых молекул. При метилировании также образуется S-аденозилгомоцистеин, гидролизующийся в дальнейшем в гомоцистеин. Поскольку метилирование имеет необратимый характер изменение функционирования метилированных белков возможно лишь путём их протеолиза, и поэтому сильно метилированные протеины активно подвергаются протеолизу [186].
Клинические показатели участников исследования
После того, как была установлено, что АДМА играет определённую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, предпринимаются попытки воздействовать на концентрацию этого вещества в крови.
Ингибиторы АПФ широко применяются для лечения ССЗ. Во многих исследованиях показано снижение содержания АДМА при терапии данными препаратами [40, 41, 132, 167, 182], однако механизм, посредством, которого они модулируют метаболизм АДМА остаётся не ясен. В in vitro обнаружено прямое влияние ангиотензина II на эндотелиальные клетки в виде увеличения содержания АДМА и снижения выработки оксида азота. Этот эффект обусловлен как повышением экспрессии фермента, метилирующего аргинин в белках, так и снижением активности ДМДГ [169]. Кроме того, ангиотензин II усиливает образование активных форм кислорода НАДФН оксидазой [123]. Поскольку активные формы кислорода инактивируют ДМДГ [184], ингибиторы АПФ, а также антагонисты рецепторов к ангиотензину II посредством снижения продукции ангиотензина II, могут улучшать метаболизм АДМА. Кроме того, наличие у отдельных представителей этого класса лекарственных препаратов сульфгидрильных групп, которые оказывают антиоксидантное действие, также может препятствовать неблагоприятному влиянию активных форм кислорода на метаболизм АДМА. В частности, были сравнены эффекты двух ингибиторов АПФ, зофеноприла (содержащий восстановленные сульфгидрильные группы) и эналаприла (без сульфгидрильных групп), и оказалось, что зофеноприл намного больше снижает содержание АДМА [182]. Возможно, ингибиторы АПФ благодаря снижению АД уменьшают напряжение сдвига эндотелиальных клеток, а поскольку последний рассматривают в качестве фактора стимулирующего образование АДМА, эти лекарственные средства также приводят к снижению АДМА [86]. Между тем, также показано, что ингибиторы АПФ влияют на метаболизм АДМА не путём изменения АД [41, 167], однако авторы не смогли уточнить механизм снижения уровня АДМА при приеме ингибиторов АДМА. Наряду с ингибиторами АПФ к снижению концентрации АДМА приводят блокаторы рецепторов ангиотензина II, в частности лозартан, телмисартан [40, 161, 187].
Не менее широко изучалось влияние статинов на содержание АДМА в крови. Учитывая отрицательный эффект гиперлипидемии и окислительного стресса на активность ДМДГ, можно было ожидать положительного влияния статинов на уровень АДМА. Тем не менее, результаты исследований не позволяют говорить это с той же долей уверенности как для ингибиторов АПФ. Известно, что статины усиливают экспрессию синтазы оксида азота и улучшают функцию эндотелия [188]. С другой стороны различные режимы лечения были ассоциированы с различными эффектами на содержание АДМА в крови [69, 94, 97, 143]. В двух из них не было выявлено какого-либо значительного снижения АДМА после 8-недельного лечения симвастатином или аторвастатином [69, 97]. В других работах терапия флювастатином и розувастатином привела к значительному уменьшению концентрации АДМА, и авторы предположили, что с этим может быть связано и улучшение функции эндотелия. Интересно исследование, в котором изучалась зависимость эндотелиальных эффектов симвастатина от содержания АДМА [46]. Показано, что статин благоприятно влиял на функцию эндотелия только при низком содержании АДМА, в то время как при высокой концентрации этого показателя положительного эффекта отмечено не было. Одршко комбинация статина с L-аргинином (который вероятно предупреждал неблагоприятное влияние АДМА функцию эндотелия) улучшала эндотелий-зависимую вазодилатацию и у лиц с высоким уровнем АДМА.
Среди бета-адреноблокаторов показано, что небиволол снижает содержание АДМА у больных АГ, причём это происходит на фоне увеличения экспрессии и активности ДМДГ2 [138, 139]. Между тем у больных АГ с СД 2 типа лечение метопрололом привело к повышению уровня АДМА, в отличие от небиволола, который не оказал влияния на данный показатель [95]. В другой работе терапия больных ХСН карведилолом привела к снижению АДМА только у лиц, чья фракция выброса левого желудочка увеличилась на фоне лечения, в то время как при отсутствии изменений функции левого желудочка содержание АДМА осталось таким же [90]. Ацетилсалициловая кислота благодаря её антиоксидантному и антитромбоцитарному действию обладает антиатеросклеротическим эффектом. Недавно было показано, что предварительное назначение ацетилсалициловой кислоты предупреждало повышение АДМА в плазме крови крыс при введении им человеческих ЛПНП [44]. Препарат также корригировал снижение активности ДМДГ в эритроцитах у этих животных. Ацетилсалициловая кислота замедляет повышение концентрации АДМА и снижение активности ДМДГ при старении эндотелиальных клеток in vitro [43]. Положительный эффект препарата не связан с ингибированием циклооксигеназы, а скорее является результатом его антиоксидантных свойств.
Имеются данные о влиянии немедикаментозного лечения на концентрацию АДМА. В частности у больных с ожирением при снижении массы тела после гастропластики показано снижение концентрации АДМА в крови [203]. Китайскими исследователями было показано увеличение концентрации АДМА и снижение уровня продуктов оксида азота у соль-чувствительных лиц с нормальным АД на фоне избыточного потребления поваренной соли, причём была выявлена корреляция между вышеназванными биохимическими показателями и уровнем АД [174].
Содержание асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота у пациентов без ИБС, больных ОКС и стенокардией напряжения до и после лечения
Наше исследование было основано на изучении выборки, состоящей из 72 участников — 20 пациентов с ОКС с подъёмом сегмента ST, 22 больных стенокардией напряжения и 30 пациентов без ИБС. Были изучены концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида азота (нитраты и нитриты) в венозной крови при поступлении в стационар, а у больных ИБС также и после 2-недельного лечения. Результаты исследований различных групп сравнивали между собой, а также до и после лечения. Изучалось также влияние концентрации АДМА и продуктов метаболизма оксида азота на прогноз заболевания.
Полученные в работе данные указывают на то, что развитие различных форм ИБС сопровождается изменением содержания АДМА. Мы обнаружили, что у лиц без ИБС достоверно ниже содержание АДМА и выше концентрация продуктов метаболизма оксида азота по сравнению с больными ИБС. Это согласуется с результатами, ранее опубликованными другими авторами [61, 166].
Нами также было установлено, что у больных ОКС с подъёмом сегмента ST статистически достоверно увеличена концентрация АДМА в венозной крови по сравнению с аналогичным показателем у пациентов со стенокардией напряжения И-Ш ФК и у лиц без ИБС. Выявленные нами данные согласуются с результатами, полученными другими авторами, обнаружившими увеличение содержания АДМА у больных ОКС по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией напряжения и лицами без ИБС [51, 101]. Между тем имеются сведения, что достоверных различий в содержании АДМА у больных ОКС и стенокардией напряжения нет [60]. Однако в последней работе пациентов с ОКС не дифференцировали по наличию изменений на ЭКГ, хотя известно, что уровень АДМА в крови коррелирует с тяжестью атеросклероза коронарных артерий, косвенно выражающейся в виде изменений сегмента ST [66].
Существуют предположения о причинах повышенного содержания АДМА при ОКС. Установлено, что АДМА увеличивает экспрессию антигена тканевого фактора в периферических моноцитах, приводя к их повышенной прокоагулянтной активности [51] и предрасполагая к развитию ОКС. Помимо этого, АДМА, наряду с ангиотензином II способствует адгезии моноцитов к эндотелиальным клеткам [34]. Вызывая торможение мобилизации, дифференцировки функционирования эндотелиальных стволовых клеток, АДМА нарушает регенерацию эндотелиальной выстилки, способствуя, таким образом, нестабильности атеросклеротической бляшки [183, 189]. Другой механизм взаимосвязи АДМА и течения ИБС связан с окислительным стрессом и воспалительной реакцией. Известно, что два последних состояния могут индуцировать или усилить эндотелиальную дисфункцию со снижением биодоступности оксида азота, которая способствует нарушению перфузии коронарных артерий и активации тромбоцитов [205]. Помимо того, что окислительный стресс может вызвать нестабильность атеросклеротической бляшки и агрегацию тромбоцитов в результате усиления апоптоза эндотелиальных клеток [107], он также приводит к повышению АДМА как вследствие повышения экспрессии и активности аргинин-1Ч-метилтрансферазы, так и угнетения ДМДГ, усиливая нарушение функционирования эндотелия [91]. Существуют также свидетельства повышения АДМА в периинфарктный период на экспериментальных моделях ИМ у мышей [63], обусловленного, по мнению авторов, изменением активности ДМДГ.
В нашей работе, несмотря на то, что в целом в группе больных с ОКС после лечения имелась лишь недостоверная тенденция к снижению концентрации АДМА, в подгруппе больных ОКС, не страдающих АГ, подобное снижение было достоверным. В работе зарубежных авторов [151], в которой исследовали изменение содержания АДМА у больных ИМ и нестабильной стенокардией до и после 2-недельного лечения, было установлено достоверное снижение АДМА после лечения. Причиной того, что в нашей работе мы не выявили достоверного снижения уровня АДМА на фоне лечения, возможно, служат различия в клинических характеристиках больных, включенных в исследования. В исследовании зарубежных авторов из 37 больных ИМ повышенное АД было отмечено лишь у 4 участников (10,8%), в то время как в нашей работе АГ страдало 75% пациентов с ОКС. В другой работе авторы также изучали изменение содержания АДМА в крови у больных ИМ на фоне лечения, однако интервал между заборами крови составлял 4 недели [77]. Было обнаружено достоверное снижение концентрации АДМА через 4 недели, однако, как и в вышеописанном исследовании АГ была лишь у 33% участников. Между тем известно, что нарушение высвобождения оксида азота играет важную роль в патогенезе АГ и установлено, что концентрация АДМА у больных АГ выше аналогичного показателя у здоровых лиц [118, 207]. Однако нами не было обнаружено разницы в содержании АДМА как до, так и после лечения между лицами, страдающими АГ и без неё, ни в группе больных ОКС с подъёмом сегмента ST, ни у больных стенокардией напряжения. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [60, 59]. Таким образом, отсутствие снижения АДМА у больных ОКС с подъёмом сегмента ST, страдающих АГ, может свидетельствовать о более медленном восстановлении функции эндотелия у этих пациентов на фоне лечения, и для её коррекции необходим более продолжительный период лечения.
Особенности содержания асимметричного диметиларгинина и продуктов метаболизма оксида азота в зависимости от клинических показателей
Нами было установлено, что повышенное содержание АДМА в крови у больных ОКС с подъёмом сегмента ST служит предиктором развития фатального ИМ, однако не имеет прогностического значения в отношении общей смертности, развития нефатального ИМ и повторной госпитализации по поводу ССЗ. В нашей работе концентрация АДМА у больных с повторным фатальным ИМ была выше чем, в целом в группе больных ОКС. Согласно полученным нами данным риск развития повторного фатального ИМ у пациентов, перенесших ОКС с подъёмом сегмента ST, повышается на 18% при каждом увеличении концентрации АДМА на 1 стандартное отклонение. Эти результаты согласуются с данными, полученными в исследовании AtheroGene, в котором установлено, что высокая концентрация АДМА у пациентов с ИБС обуславливает повышенный риск смертности от сердечно-сосудистой причины (ОР равен 1,27 при повышении концентрации АДМА на 1 СО) и риск будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ОР составил 1,16 при повышении концентрации АДМА на 1 СО). В то же время взаимосвязи уровня АДМА с общей смертностью и инсультом показано не было [60]. Различия концентрации АДМА в крови у умерших и выживших в течение 1 года пациентов с ИМ показаны и в другой работе [113]. Интересно, что прогноз заболевания при ОКС возможно определяется тем, снизилось ли содержание АДМА на фоне лечения. Об этом свидетельствуют результаты одной из работ зарубежных авторов: при сохранении высокой концентрации АДМА несмотря на проводимое лечение частота развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий была выше, чем при условии того, что этот показатель достиг уровня, характерного для аналогичного показателя в группе больных стабильной стенокардией напряжения [101].
Между тем более чем на 2500 участниках установлено, что АДМА служит предиктором не только смертности от ССЗ, но и общей смертности, причём как среди пациентов, страдающих стенокардией напряжения или ОКС, так и лиц без ИБС [68]. Хотя авторы и указывают, что это и не подразумевает причинно-следственной связи и подобный результат может быть обусловлен сочетанным влиянием АДМА и других факторов сердечно-сосудистого риска, тем не менее, прогностическое значение АДМА остаётся высоким даже после учёта этих факторов. Аналогичные результаты были получены в исследовании больных с атеросклерозом нижних конечностей, согласно которым увеличение концентрации АДМА сопровождается повышением риска смерти от всех причин и риска ИМ [59].
Содержание АДМА в плазме крови также служит независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смертности, ИМ, повторного вмешательства) после проведения чрезкожного вмешательства на коронарных артериях у больных ИБС [154]. Установлено, что концентрация АДМА служит предиктором будущих ССЗ и летального исхода не только у лиц с ИБС, но и в общей популяции. В недавно завершившемся крупном популяционном исследовании с участием более 3300 лиц авторы установили, что содержание АДМА с учётом факторов риска и других биомаркеров значительно коррелирует с общей смертностью [150]. В другой работе показана связь между концентрацией АДМА и риском острого коронарного события: у здоровых лиц среднего возраста с повышенным уровнем АДМА острое коронарное событие развивалось в 3,9 раза чаще, чем у лиц с низким содержанием этого показателя [66].
Таким образом, содержание АДМА служит предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, и наши данные подтверждают, что этот показатель можно использовать для прогнозирования риска развития фатального ИМ у больных ОКС с подъёмом сегмента ST.
