Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Патогенетические, диагностические и терапевтические аспекты менопаузального метаболического синдрома (обзор литературы) 15
1.1. Медико-социальные проблемы менопаузального периода 15
1.2. Клинические особенности менопаузального периода 16
1.3.Эндокринные изменения в климактерическом периоде 18
1.4. Менопаузальный метаболический синдром 21
1.5. Лечение менопаузального метаболического синдрома 41
Глава II. Материалы и методы исследования 52
2.1. Общая характеристика пациенток 52
2.2. Методы исследования 56
2.3.Статистическая обработка результатов 68
Глава III. Реальная практика лечения женщин с климактерическими расстройствами 70
3.1. Эпидемология климактерического синдрома 70
3.2. Частота обращаемости за медицинской помощью женщин с климактерическими расстройствами. 74
3.3. Распространенность ожирения, артериальной гипертензии и нарушений углеводного обмена средиженщин перименопаузального возраста 77
3.4. Реальная клиническая практика лечения климактерических расстройств . 79
Глава IV. Сравнительный анализ эндокринно метаболического статуса у женщин перименопаузального возраста с различными антропометрическими характеристиками 87
4.1. Антропометрическая характеристика женщин перименопаузального периода 87
4.2. Тяжесть климактерического синдрома и психоэмоциональный статус у женщин перименопаузального периода с различными антропометрическими характеристиками 90
4.3. Углеводный обмен и инсулинорезистентность у женщин перименопаузального периода с различными антропометрическими характеристиками 99
4.4. Липидный обмен у женщин перименопаузального периода с различными антропометрическими характеристиками 105
4.5. Данные гормонального исследования у женщин перименопаузального периода с различными-антропометрическими характеристиками 112
4.6. Содержание цитокинов и hs С-реактивного белка в плазме крови женщин перименопаузального возраста с различными антропометрическими характеристиками 118
4.7. Особенности артериальной гипертензии у женщин перименопаузального возраста с различными антропометрическими характеристиками 126
4.7.1. Эффективность антигипертензивной терапии лизиноприлом у женщин перименопаузального возраста 131
4.7.2. Эффективность антигипертензивной терапии небивололом у женщин перименопаузального возраста 137
Глава V. Коррекция системных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом 145
5.1. Обоснование различных подходов к лечению системных нарушений у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом 145
5.2. Влияние комбинированной заместительной гормональной терапии 17р-эстрадиолом с дидрогестероном (фемостоном) на системные нарушения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом 147
5.3. Влияние терапии метформином на системные нарушения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом 161
5.4. Влияние индивидуально подобранного физиологического питания и регулярных аэробных физических нагрузок на системные нарушения у женщин с менопаузальным метаболическим синдромом 172
5.5. Динамическое наблюдение за женщинами с менопаузальным метаболическим синдромом не получавшими лечение 187
5.6. Сравнительный анализ различных методов коррекции системных нарушений при менопаузальном метаболическом синдроме 196
Заключение 210
Выводы 228
Практические рекомендации 231
Список литературы 234
Приложения 298
- Менопаузальный метаболический синдром
- Реальная клиническая практика лечения климактерических расстройств
- Эффективность антигипертензивной терапии лизиноприлом у женщин перименопаузального возраста
- Динамическое наблюдение за женщинами с менопаузальным метаболическим синдромом не получавшими лечение
Менопаузальный метаболический синдром
В 1988 г. G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и артериальную гипертензию (АГ), под названием "синдром X". Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением - инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемиеи, а также отметил важность описанных изменений для развития ишемической болезни сердца [345, 439]. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J.Kaplan, определил абдоминальное ожирение, наряду с HIT , АГ и гипертриглицеридемиеи в качестве существенной составляющей синдрома и назвал его "смертельный квартет" [330]. Более поздние работы Reaven G. и других исследователей подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями [301,304,440]. Наконец, некоторые авторы предлагают включать в синдром и такие проявления, как нарушения в свертывающей системе крови, гиперурикемию и ночное апноэ [30, 72, 440]. Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний [44, 61, 113, 148], которые занимают первое место среди причин смертности населения в большинстве развитых странах мира, в том числе и в России.
ИР служит, по-видимому, ключевым фактором, связывающим ожирение с нарушением толерантности к глюкозе, артериальной гипертензией и дислипидемией [456]. Инсулинорезистентность возникает, скорее всего, в результате метаболических нарушений в скелетных мышцах и других тканях и нарастает по мере увеличения массы тела, а уменьшается при похудании [490].
Метаболические нарушения, возникающие в климактерическом возрасте у женщин на фоне дефицита половых гормонов, в последние годы принято называть менопаузальным метаболическим синдромом (ММС). Основные его проявления — прибавка массы тела после менопаузы с формированием абдоминального ожирения, ИР и гиперинсулинемия. Кроме того при ММС часто отмечается дислипидемия, повышенное содержание факторов тромбообразования в крови и нарушение функции эндотелия [186, 222, 496].
Установлено, что в постменопаузе происходит постепенное снижение секреции инсулина поджелудочной железой, что компенсируется повышением периода полураспада инсулина, то есть растет уровень этого гормона в крови. В полном объеме характер патогенетических взаимодействий при менопаузальном метаболическом синдроме пока не изучен, но определен главный этиологический фактор в возникновении всех обменных нарушений — снижение уровня половых гормонов, выявлено и основное связующее звено при ММС - инсулинорезистентность, которая сочетается с абдоминальным ожирением. Патофизиологические механизмы такой тесной взаимосвязи заключаются в изменении при ожирении функции тканей (прежде всего жировой и мышечной), где расположены рецепторы к инсулину. ММС не всегда является поздним осложнением менопаузы, а может развиваться в перименопаузе, когда в клинической картине доминируют нейровегетативные симптомы климактерия [155]. Необходимо отметить, что увеличение процента встречаемости ИР у женщин в климактерическом возрасте связано не с возрастом, а именно с гормональными изменениями. Подтверждением тому служит такая патология как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) в большинстве случаев развивающийся у женщин репродуктивного возраста.
В 1980 г. Burghen с соавт. первыми отметили положительную корреляцию между уровнем инсулина и андрогенов у пациенток с СПКЯ. Авторами было показано, что у женщин с данной патологией чаще выявляется гиперинсулинемия, по сравнению с лицами контрольной группы аналогичного пола, возраста и веса. В- настоящее время доказано, что у большинства женщин с СПКЯ отмечается ИР [285, 404] и компенсаторная гиперинсулинемия [403, 408], которая не зависит от наличия ожирения (хотя при ожирении эта тенденция выражена более четко), расовой и этнической принадлежности [90]. Более того, у пациенток с СПКЯ развивается комплекс метаболических нарушений аналогичный таковому при менопаузальном метаболическом синдроме.
Большинство авторов считают объединяющей основой всех проявлений ММС первичную инсулинорезистентность [44, 111, 440]. На сегодняшний день существует несколько концепций, объясняющих развитие инсулинорезистентности. Прежде всего важная роль отводится генетическим нарушениям [18]. Исследования в этой области показали полигенный характер ИР. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора 1 (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазьф -адренорецепторов, фактора некроза опухоли-альфа, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1-ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечной ткани) [20].
Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеет гиподинамия, которая сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (GLUT-4) в мышечных клетках. По данным Reaven G. (1996) у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить ИР.
Несколько эпидемиологических исследований показали взаимосвязь между гиперандрогенией, нарастающей в климактерии, и ИР. Однако эта связь не совсем ясна и возможны три варианта ее развития. Гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию и ИР; гиперинсулинемия приводит к развитию гиперандрогении; имеется неизвестный фактор, приводящий как к гиперандрогении, так и гиперинсулинемии. В любом случае тесная положительная связь между этими двумя состояниями доказана [104].
Предположение о том, что гиперандрогения вызывает гиперинсулинемию основано на следующих фактах. У женщин, которые принимали оральные контрацептивы, содержащие прогестины с "андрогенными" свойствами, выявляется нарушение толерантности к глюкозе. Длительное назначение тестостерона транссексуалам сопровождается возникновением ИР [182]. Показано, что андрогены влияют на состав мышечной ткани, увеличивая количество волокон второго типа, менее чувствительных к инсулину по сравнению с волокнами первого типа [183].
Однако, большинство исследователей считают, что гиперинсулинемия приводит к гиперандрогении, а не наоборот [258, 285, 404]. Было показано, что ИР сохраняется у пациенток, подвергшихся субтотальному или тотальному удалению яичников, а также у женщин, длительно применявших агонисты-ГнРГ. Назначение диазоксида — препарата, подавляющего выделение инсулина поджелудочной железой, вызывало снижение уровня тестостерона и повышение содержания SHBG у пациенток с СПКЯ, ожирением и гиперинсулинемией [114].
Другие авторы обнаружили, что внутривенное введение инсулина женщинам с СПКЯ приводит к возрастанию уровня циркулирующих андростендиона и тестостерона. Мероприятия, направленные на повышение чувствительности к инсулину (снижение веса, голодание и низкокалорийная диета), сопровождаются понижением уровня андрогенов. В литературе имеются данные о том, что инсулин участвует в синтезе и метаболизме андрогенов путем прямой стимуляции инсулиновых рецепторов в яичниках [406]. Более того, инсулин напрямую может подавлять продукцию ПССГ печенью, а в условиях гиперинсулинемии этот эффект усиливается. Авторы, проводившие это исследование считают, что инсулин, а не половые гормоны, является основным регулятором синтеза ПССГ. Понижение уровня ПССГ приводит к возрастанию концентрации свободного и, следовательно, биологически активного тестостерона [182].
В трехлетнем, слепом плацебо-контролируемом исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention), при обследовании 845 здоровых женщин в постменопаузе, бьшо показано, что эстрогены в равной степени, как и тестостерон, или даже более, связаны с развитием ИР [526]. Известно, что начало климактерия характеризуется снижением уровня SHBG. В исследовании PEPI получены результаты, показывающие, что низкий уровень SHBG ассоциируется с высокими показателями инсулинорезистентности, независимо от ожирения [229]. Cheung А.Р. из Канады установил, что прием эстрогенов уменьшает, а прогестерона увеличивает уровни инсулина у женщин в постменопаузе. Содержание в крови глюкозы натощак по отношению к инсулину изменяется обратно пропорционально. Наряду с этим эстроген, как было показано в этом исследовании, снижает содержание атерогенных липопротеидов и увеличивает концентрацию ЛПВП [225].
Реальная клиническая практика лечения климактерических расстройств
Є целью анализа реальной клинической практики в і ЛПУ г.Ростова-на-Дону нами проанализированы 509 историй болезни, и: амбулаторных карт женщин старше 45 лет с естественной илш хирургической менопаузой, которые обращались в лечебные учреждениям жалобами климактерического; характера. В: ходе исследования обращали внимание на; следующие параметры: жалобы пациенток, с которыми, они обратились в женскую консультацию, характер менопаузы, объем выполненного оперативного-вмешательства и показания к нему в случае хирургической менопаузы, характер назначенного обследования, направления к смежным специалистам, а также долгосрочные рекомендации; данные врачом в женской: консультации или стационаре.
Необходимо отметить, что оценить качество оказываемой помощи женщинам с климактерическимирасстройствами достаточно сложно; так как; разнообразие климактерических жалоб может служить побудительным сигналом для обращения.к врачу любой специальности: Жалобы.пациенток, объем выполненного оперативного вмешательства; характер назначенного. обследования направления к смежным специалистам, а также долгосрочные рекомендации представлены в табл; 7.
По данным амбулаторных карт, преобладающими ламентациями являются симпатоадреналовые кризы, снижение работоспособности и ухудшение настроения. Интересно отметить, что число женщин, обратившихся за помощью, как с естественной, так и с хирургической менопаузой, было практически одинаково. Ретроспективный анализ объема оперативного вмешательства показал, что здесь превалирующей была пангистерэктомия и гистерэктомия в сочетании с овариоэктомией.
Обратившиеся за помощью в специализированные лечебные учреждения женщины, не получали необходимого дополнительного обследования. Из табл. 7 видно, что наиболее часто им назначался онкоцитологический анализ, общий анализ крови и мочи и УЗИ органов малого таза. В то время как столь существенные исследования липидограммы, глюкозы крови, маммография и консультация маммолога имели место эпизодически. Вероятнее всего это связано с отсутствием национальных стандартов по диагностике нарушений, возникающих в перименопаузе. И не смотря на то, что накопленный на сегодняшний день фактический материал однозначно свидетельствует о необходимости максимально раннего обследования женщин с целью выявления начальных изменений в основных видах обмена1, анализ реальной клинической практики-продемонстрировал отсутствие применения этих знаний на практике. Очевидно, что переход в менопаузу связан с изменениями во всех тканях и органах, следовательно, женщины среднего и более старшего возраста нуждаются в наблюдении различных специалистов. В результате анализа историй болезни было выяснено, что 23% лиц, обратившихся в женскую консультацию с климактерическими жалобами, получили направления к врачам других специальностей, при этом среди консультантов преобладали невропатолог и терапевт. Интерес, на наш взгляд, представляет анализ объема медикаментозной помощи женщинам, который заключался в назначении от 2-х до 5 лекарственных препаратов каждой (табл. 8).
Таким образом, женщина с характерными для; климактерия жалобами, посетив только двух «узких» специалистов, должна получать от 8 до 12 препаратов ежедневно. А. в некоторых историях болезни встречались назначения, включавшие в себя до 18: лекарственных средств. При этом известно, что одновременный прием. 5 препаратов, увеличивает риск нежелательного лекарственного взаимодействия до 50%, а 10 препаратов - до; 100%.
По нашему мнению- это является яркой демонстрацией отсутствия системного, подхода к ведению женщины с климактерическими проблемами, когда каждыйиз врачей-консультантов «видит» только свое заболевание без учета первопричины его развития, и при этом-нет, специалиста, который;мог быпроанализировать и синтезировать различные рекомендации; Помимо этого обращает на- себя-внимание несоответствие между частотой назначения обязательного? обследования: перед ЗГТ и собственно рекомендаций; по приему ЗГТ. В соответствии с международными и российскими- рекомендациями:, объем: обязательных исследований при. назначении ЗГТ включает в себя следующее: - измерение АД; - определение уровня! глюкозы, липопротеидов, ФСГ,. Е2 в сыворотке крови, ТТГ; -гинекологическое исследование с онкоцитологией; - УЗИ эндометрия с обязательной оценкой его толщины;. - пальпация молочных желез и маммография [76]. По нашим данным маммография бьша рекомендована рекомендована в 1% случаев, УЗИ органов, малого таза 23% женщин, липидограмма- 1%, измерено АД — в 12,6% случаев при этом ЗЕТ назначена 34% пациенток.
Более того, обследований, направленных на. раннее выявление метаболических: нарушений, практически не назначается, что вызывает особую тревогу, поскольку согласно полученным нами данных более половины- женщин имели значимые нарушения как углеводного, так и жирового обменов.
Как известно, наиболее часто патологическое течение климакса отмечается у женщин после оперативных вмешательств; на органах малого таза (пангистерэктомия:, овариоэктомия и т.п.). При ретроспективном анализе 279 историй- болезни женщин, которым была проведена операция1 удаления матки и/или придатков особое внимание мы обращали на показания к операции, объем операции, проведенные дополнительные исследования и долгосрочные рекомендации; .
Как видно из представленных данных (табл. 9);-. ни в одном случае не было рекомендовано исследование углеводного и жирового обменов, а также контроля АД; Более того, ни одной женщине (вне зависимости от возраста) после гистер- и овариоэктомии не была назначена ЗЕТ.
Таким образом в; результате проведенного исследования установлено, что у всех опрошенных женщин перименопаузального; возраста имелся. КС различной степени выраженности: у 58% легкой степени, у 40% средней степени и у 2% тяжелой степени; Около половины женщин обращались к врачу, причем большая часть к гинекологу; При этом 50% женщин не обращались, к врачу по различным причинам, в том числе из-за низкого уровня: санитарно-просветительской работы среди населения недостаточной компетентности медицинского персонала и собственной робости.
Наличие у 80,2% обследованных нами женщин избыточной массы тела или ожирения андроидного характера, в большинстве случаев возникшего в течение 6-12 месяцев предшествующих исследованию, у 62% лиц артериальной гипертензии, а у 59% - нарушения углеводного обмена, позволяет с высокой степенью вероятности предположить, что у более чем половины женщин перименопаузального возраста, имеет место менопаузальный метаболический синдром.
Особенно настораживает тот факт, что 51% женщин, у которых в данном исследовании была установлена АГ, не знали о ее наличии. Вместе с тем, лечение в данном случае надо начинать незамедлительно, так как известно, что наличие одновременно ожирения и АГ обладает аддитивным действием на массу левого желудочка, причем этот эффект наиболее сильно выражен у женщин в перименопаузальный период [270, 271, 324, 336]. Более того, при лечении АГ у женщин имеется ряд особенностей. Данные о безопасности гипотензивных средств у женщин весьма ограничены, а в некоторых исследованиях даже была обнаружена более высокая частота побочных эффектов при применении препаратов для лечения АГ у женщин [298, 353, 360].
Это же справедливо и в отношении нарушений углеводного обмена. Так, 27,5% из обследованных нами женщин с установленными нарушениями углеводного обмена не знали об этом.
Как показали наши исследования, не назначается должного обследования, направленного на выявление начальных метаболических нарушений, ни на этапе стационарного лечения, при выписке больных после оперативных вмешательств, ни в женских консультациях, при обращении пациенток с климактерическими жалобами.
С одной стороны, эти обследования необходимы, поскольку женщины менопаузального возраста являются наиболее уязвимой категорией по развитию тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и сахарного диабета. С другой стороны доказано, что рано начатое лечение, еще на этапе функциональных изменений, может привести к реальной профилактике этих грозных заболеваний. Наконец, немаловажным является вопрос материальных затрат на данную категорию пациентов. Если профилактика и лечение начаты рано, то это экономически значительно более выгодно, чем лечение уже развившихся осложнений.
Реальная практика лечения в ЛПУ Ростова-на-Дону и Ростовской области женщин с климактерическими расстройствами, как показало наше исследование, не основывается на принципах доказательной медицины, как наиболее современной формы научно обоснованной медицинской практики. В случаях же назначения ЗГТ не проводится обязательный минимум обследований, направленный на выявление противопоказаний для данного метода лечения.
Эффективность антигипертензивной терапии лизиноприлом у женщин перименопаузального возраста
Первая группа больных включала в себя 28 женщин, средний возраст которых составил 52,3±4,1 года. Лизиноприл назначался в дозе 10 мг один раз в сутки. Контрольный осмотр проводили еженедельно. При недостаточном антигипертензивном эффекте через 7 дней у 35% больных доза была увеличена до 20 мг и в среднем по группе составила 14,9±4,12 мг. При неэффективности монотерапии добавлялся гипотиазид в дозе 50-100 мг/нед.
В дальнейшем эффективность терапии оценивалась по данным казуальных измерений АД и самочувствию больных (все пациенты вели дневники наблюдения). Повторное СМАД было проведено спустя 4 недели непрерывного лечения. Стойкое снижение АД на фоне приема лизиноприла и улучшение клинического состояния больных зарегистрировано к концу первой недели у 17 женщин (61%). Результаты СМАД отражены в таблице 19.
Как видно из представленных данных, произошло достоверное снижение среднеарифметического показателя САД с 160,0+6,94 до 148,45+9,48 мм.рт.ст. и среднеарифметического показателя ДАД с 94,4±5,81 до 84,94±3,99 мм.рт.ст., который к концу четвертой недели лечения достиг нормы. За день эти показатели снизились соответственно с 162,2±8,95 до 147+8,58 мм.рт.ст. и с 96,5±6,98 до 88,58+2,92 мм.рт.ст., а за ночь- САД с 151,1±9,89 до141,1-11,57 мм.рт.ст., ДАД с 87,8±5,33 до 79,63±5,84 мм.рт.ст. Следует отметить, что на фоне лечения отмечена различная динамика показателей вариабельности АД в зависимости от исходных их значений. У больных с исходно нормальной вариабельностью АД она не изменялась, а у больных с исходно повышенной вариабельностью происходило ее снижение и при повторном СМАД показатели вариабельности САД, ДАД, СрАД, ЧСС соответствовали нормальным величинам. При этом коэффициент вариабельности САД за ночь достоверно снизился с 12,05±1,45 до 10,61±1,02, а коэффициент вариабельности ДАД за сутки - с 14,19±0,94 до 13,47+1,9 и за ночь - с 14,35±1,79 до 12,63±1,7. В результате терапии лизиноприлом индекс времени САД за день с 89,93±9,62% уменьшился до 65,5±11,82%, а за ночь с 96,83±4,68 до79,81±12,94%. Для ДАД эти цифры уменьшились соответственно с 59,51±13,97 до 34,18±12,82% и с 67,79±20,79 до 26,89% измерений ночью соответственно, то есть ДАД за все изучаемые временные отрезки достигло нормальных величин. Учитывая полученные результаты, эффективность монотерапии лизиноприлом была расценена как очень хорошая в 62%, как хорошая - в 14% и как недостаточная - в 24% случаев. Необходимо отметить, что препарат не вызывал резкого снижения АД при приеме первой дозы. При его назначении отсутствовали резкие колебания АД и ЧСС в течение суток.
Большинство женщин отмечали улучшение клинического самочувствия (уменьшение головных болей, головокружений, повышенной возбудимости, восстановление сна, исчезновение болей в области сердца) уже на 3-4 сутки от начала терапии, что, по-видимому, связано с церебральными эффектами препарата.
Следует подчеркнуть, что одним из наиболее важных действий лизиноприла на АД явилось положительное влияние его и на суточную кривую АД, поскольку, как уже отмечалось, у 66,7% больных исходно наблюдались нарушения суточного профиля АД (рис.4).
Под влиянием терапии лизиноприлом количество больных с суточным профилем АД типа dipper увеличилось на 14%, nondipper увеличилось на 8%, за счет уменьшения количества nightpiker (на 12,1%) и overdipper (на 9,7%), которые прогностически наиболее неблагоприятны (рис 5).
Вторая группа больных из 28 человек получала в качестве антигипертензивного препарата небиволол. Средний возраст женщин, вошедших в эту группу, составил 51,48±5,4 года
Небиволол назначался в среднесуточной дозе 5,9±2,0 мг один раз в сутки. Контрольные осмотры проводились каждую неделю. В случае неэффективности монотерапии через 7 дней добавлялся гипотиазид в дозе 50-100 мг/нед.
Эффективность лечения оценивалась по данным казуальных измерений АД и самочувствию больных. Улучшение клинического состояния большинства больных отмечали на 4-5 сутки, а стойкое снижение АД к 7-8 дню приема небиволола. Повторное СМАД было проведено спустя 4 недели непрерывного лечения. Результаты СМАД отражены в таблице 20.
Как видно из представленных данных, произошло достоверное снижение среднеарифметического показателя САД с 161,0±12,0 до 142,7±5,8 мм.рт.ст. (р 0,001), а среднеарифметического показателя ДАД с 89,09+8,78 до 80,38±2,47 мм.рт.ст. (р 0,003). То есть к концу 4 недель приема препарата среднеарифметический показатель ДАД достиг нормы. В дневные часы САД и ДАД снизились соответственно с 162,1+10,68 до 147,0±6,2 мм.рт.ст. и с 91,87±9,89 до 82,7±3,51 мм.рт.ст., а за ночь - САД с 149,1±11,69 до128,2-16,95 мм.рт.ст., ДАД с 85,38±4,97 до 74,83±5,6 мм.рт.ст(р 0,001). Помимо этого, отмечалось достоверное снижение ЧСС в дневные часы, в то время как в ночные часы ЧСС практически не изменилась(р 0,001). Необходимо отметить, что небиволол не влиял на нормальную вариабельность АД, тогда как у больных с исходно повышенной вариабельностью произошло достоверное снижение вариабельности САД, ДАД, ЧСС до нормальных величин. При этом коэффициент вариабельности САД за день достоверно снизился с 14,89+1,29 до 9,81±1,7(р 0,001) и за ночь с 11,17±2,51 до 9,82±2,12, а коэффициент вариабельности ДАД за день с 14,5±1,93 до 11,42±1,18(р 0,002) и за ночь с 12,22±1,88 до 11,96±2,12. Таким образом, небиволол снижает повышенную вариабельность как систолического, так и диастолического АД, причем в большей степени это влияние проявляется в дневные часы. В то же время препарат в одинаковой степени снижает максимальные показатели САД в дневные и ночные часы, тогда как на минимальные показатели САД, особенно ночью, влияния, практически не оказывает. Кроме того, в результате терапии небивололом индекс времени САД за день с 87,92±11,95% уменьшился до 48,42±10,5%, а за ночь с 91,12±9,95 до 45,71±5,13%. Для ДАД эти цифры уменьшились соответственно с 58,32±17,32 до 32,57±8,6% днем и с 53,17±27,47 до 19,64±6,16% измерений ночью соответственно. То есть САД за день и ДАД за все изучаемые временные отрезки достигли нормальных величин. Учитывая полученные данные, эффективность монотерапии небивололом была расценена как очень хорошая в 54%, как хорошая - в 24% и как недостаточная - в 12% случаев. Необходимо отметить, что препарат плавно снижал АД, и при его назначении отсутствовали резкие колебания АД и ЧСС в течение суток.
Параллельно со снижением АД в среднем на 3-4 сутки большинство женщин отмечали улучшение клинического самочувствия, уменьшение головных болей, головокружений, повышенной возбудимости, исчезновение болей в области сердца.
Кроме того, терапия небивололом АГ у женщин в перименопаузе в течение 4 недель оказала положительное влияние на суточную кривую АД. По данным суточного мониторирования, в данной группе больных у 71,5% женщин исходно наблюдались нарушения суточного профиля АД (рисб).
Под влиянием терапии небивололом количество больных с суточным профилем АД типа nightpiker уменьшилось на 4,7%, overdipper не изменилось, nondipper уменьшилось на 14,7,%, а число больных с типом dipper увеличилось на 19,6% (рис7).
Динамическое наблюдение за женщинами с менопаузальным метаболическим синдромом не получавшими лечение
При наблюдении за массой тела и распределением жира у женщин с ММС, не получавших лечение, нами установлено, что через 6 месяцев от начала наблюдения статистически значимо увеличилась ОТ, что косвенно свидетельствует об увеличении количества висцерального жира (табл.39).
За период 6 месяцев достоверных изменений в степени выраженности климактерических расстройств и психоэмоциональном статусе у женщин с ММС, не получавших лечения, нами не отмечено (табл.40).
Уровень базального ИРИ и после нагрузки, индекс Саго натощак, содержание глюкозы в плазме венозной крови натощак и после нагрузки за период 6 месяцев достоверно не изменились в группе женщин с ММС, не получавших лечения (табл. 41). Обращает на себя внимание, что существенно (р 0,05) уменьшился индекс Саго после стимуляции через 6 месяцев наблюдения, что свидетельствует о прогрессировании ИР у женщин без коррекции ММС.
У женщин с ММС, не получавших лечение за период 6 месяцев были отмечены следующие особенности липидного спектра (табл. 42). ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ИА достоверно не изменялись за весь период наблюдения. Уровень ТТ через 1 месяц достоверно не отличался от исходного, а уже через 3 месяца превышал таковой на 43% (р3 0,05), а через 6 месяцев содержание ТГ возросло на 76,2% (рб 0,05).
Таким образом, при «естественном течении» менопаузального метаболического синдрома, происходит постепенное ухудшение липидного профиля в сторону нарастания его атерогенности.
Концентрация ФСГ, ЛГ, тестостерона, SHBG, пролактина, а также ТТГ за все время наблюдения достоверно не изменилась (табл. 43). Уровень эстрадиола снизился через 3 месяца на 9,8% (р3 0,05), через 6 месяцев на 14,3% (р6 0,05). Содержание кортизола повысилось через 6 месяцев наблюдения на 14,8% (р6 0,05). Таким образом, изменения носили неблагоприятный характер: при естественном течении ММС происходит прогрессирование эстрогеновой недостаточности и постепенное увеличение концентрации кортизола. Роль последнего в развитии и/или поддержании ожирения до конца не ясна и активно обсуждается. Однако, учитывая известные эффекты кортизола (подавление утилизации глюкозы, активация катабализма, стимуляция глюконеогенеза в печени, гиперинсулинизм и т.п.), можно предположить, что ИР, а также другие метаболические изменения, на этом фоне будет усугубляться.
За время наблюдения (6 месяцев) содержание TNF-a в сыворотке крови женщин с ММС при отсутствии лечения достоверно не изменялось (табл.44). Концентрация IL-6 статистически значимо увеличилась через 6 месяцев наблюдения, соответственно этому увеличилась и концентрация hsCRP через 6 месяцев. Полученные результаты убедительно демонстрируют, что при отсутствии лечения процесс воспаления усугубляется.
В связи с тем, что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов развития и/или поддержания синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных ММС должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально-висцерального жира.
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что единственным методом, приводящим через 3-6 месяцев к снижению массы тела и степени выраженности абдоминального ожирения, является физиологическое питание в сочетании с физическими нагрузками (рис.13).
Аналогичные данные получены в ходе исследования, проведенного в Питсбургском университете (США) при сравнении 2-х групп женщин перименопаузального возраста. В первой группе проводилась коррекция образа жизни, во второй никаких мероприятий не проводилось. Модификация образа жизни приводила не только к похуданию и уменьшению степени абдоминального ожирения, но и уменьшению таких факторов риска, как дислипидемия, уровень глюкозы и величина АД [479].В литературе имеются указания на снижение веса и изменение композиционного состава тела при терапии фемостоном [155, 156], однако в своих исследованиях мы не получили таких данных. Возможно, это связано со сроками наблюдения (6 месяцев). Таким образом, по нашим данным, применение фемостона в течение 6 месяцев не оказывает влияния на массу тела и распределение жировой ткани у женщин с ММС.
Е.А. Карпова с соавт. (2004) отмечают достоверное снижение ИМТ и недостоверное уменьшение ОТ/ОБ у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и ИР через 6 месяцев лечения метформином в сочетании с рекомендациями по рациональному питанию. Однако в наших исследованиях монотерапия метформином не оказывала влияния на распределение жировой ткани и массу тела у женщин с ММС. По-видимому, сочетание диеты с медикаментозным влиянием метформина оказывает более выраженный результат.
В группе контроля за время наблюдения ОТ увеличилась на 7,4%.
Таким образом, единственным эффективным подходом, способным за непродолжительное время (6 месяцев) не только привести к снижению веса и уменьшению абдоминально-висцерального ожирения, но и что очень важно, увеличить мышечную массу, то есть независимо положительно влиять на ИР, является индивидуально подобранное рациональное физиологическое питание в сочетании с регулярными аэробными физическими нагрузками.
В отношении коррекции проявлений климактерического синдрома у женщин с ММС, результаты несколько отличались (табл. 45). ММИ и, особенно, нейровегетативные симптомы наиболее эффективно уменьшались при лечении фемостоном. Психоэмоциональные симптомы нивелировались с одинаковой эффективностью при использовании всех трех использованных нами схем лечения.
