Введение к работе
Актуальность темы.
В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) рассматривается как один из самых распространенных и прогностически неблагоприятных исходов большинства сердечно-сосудистых заболеваний и представляет собой многокомпонентный синдром, включающий как нарушения гемодинамического, так и нейрогуморального характера (Шляхто Е.В., 2011). Согласно принятой на сегодня концепции патогенеза ХСН, в основе ее развития лежит нейрогуморальная активация симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, а также синдром системного иммуновоспалительного ответа, обусловливающие чрезмерное увеличение концентрации в организме биологически активных веществ, оказывающих повреждающее влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС). К категории такого рода веществ относят провоспалительные цитокины, в частности, фактор некроза опухоли-, интерлейкины-1, 6 (Беленков Ю.Н., 2010; Ситникова М.Ю., 2011). Особое значение воспаление как патогенетический механизм имеет при ХСН, осложняющей ИБС. Как локальное, так и системное воспаление, характерное для атеросклероза, имеет все признаки аутоиммунного и может запускаться модифицированными липопротеидами, которые приобретают аутоантигенные свойства и способность индуцировать иммунный ответ. К настоящему времени при ХСН наиболее изучены цитокин-обусловленные механизмы, лежащие в основе повреждения миокарда: усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов, активация синтеза соединительной ткани и гипертрофия миокарда, в конечном итоге приводящие к нарушению его сократительной функции и ремоделированию сердца. Менее изученным является влияние цитокинов и обусловленного ими аутоиммунного воспаления на ремоделирование сосудов, хотя известно их значение в патогенезе нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол и повышения общего периферического сосудистого сопротивления. Ремоделирование сосудов при ХСН начинается обычно как адаптивный процесс в ответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых и циркулирующих гуморальных факторов. В последующем структурные повреждения сосудов проявляются нарушениями их функций и расстройствами кровообращения органов с нарушением их функций.
Дисфункция эндотелия является обязательным компонентом патогенеза как ХСН, так и ИБС, и вносит решающий вклад в развитие этих заболеваний (V.Ohishi et al., 2003). При повреждении эндотелия происходит нарушение баланса NO/ангиотензин II в сторону уменьшения первого и увеличения последнего. Последствия этого включают активизацию воспалительных реакций в стенке сосуда и процессов сосудистого ремоделирования.
Эндотелий является основной мишенью патологического воздействия хронической гиперактивации РААС, в конечном итоге приводящей к ремоделированию сосудов. Используемые в настоящее время стандартные схемы фармакотерапии ХСН подразумевают прием лекарственных препаратов, направленных на снижение активности РААС, САС и других нейрогуморальных систем (Berry C. et al., 2001), классическими представителями которых являются ингибиторы АПФ (иАПФ).
Назначение иАПФ, способствует не только устранению симптомов ХСН, но и предупреждает или устраняет сердечно-сосудистое ремоделирование, а также улучшает прогноз. В определенной степени благоприятный эффект иАПФ при лечении ХСН обусловлен снижением концентрации провоспалительных цитокинов в крови и активности иммунновоспалительной реакции организма (Koyama T., 2010, Mailloux A., 2011). Однако, количество экспериментальных и клинических работ, посвященных изучению влияния иАПФ на иммунные процессы при ХСН, крайне ограничено.
Тесная связь иммунных воспалительных реакций и активации симпатико-адреналовой системы доказывает целесообразность применения -адреноблокаторов при ХСН. Однако, положительное влияние -адреноблокаторов на процессы ремоделирования сосудов остается спорным, во многом за счет их нейтрального действия на функцию эндотелия. Кардиоселективный - адреноблокатор III поколения небиволол выгодно отличается от других преставителей своего класса вазодилатирующими свойствами, реализуемыми через повышение концентрации NО в сыворотке крови и усиление активности eNOS (В.И. Бувальцев и соавт., 2001). Теоретически сочетание липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью моэксиприла (Chrysant SG, Chrysant GS., 2004) и небиволола должно обладать высокой эффективностью по предупреждению прогрессирования и обратному развитию ремоделирования сосудов, однако в литературе на эту тему имеются лишь единичные работы.
В связи с вышеизложенным, изучение роли иммунного воспаления сосудов в патогенезе ХСН и оценка влияния на него сочетанной терапии иАПФ моэксиприлом и - адреноблокатором небивололом представляется своевременной и актуальной.
Цель работы
Целью работы является изучение роли иммунного воспаления в патогенезе ремоделирования сосудов у больных с ХСН до и после сочетанной терапии иАПФ моэксиприлом и - адреноблокатором небивололом.
Задачи исследования:
1. Оценить выраженность ремоделирования сосудов в зависимости от тяжести ХСН по величине периферического сопротивления, параметрам эластических свойств аорты, скорости распространения пульсовой волны в магистральных сосудах, толщине интима-медиа сонной артерии и результатам пробы с реактивной гиперемией.
2. Оценить активность провоспалительной цитокинемии, апоптоза и фиброза в зависимости от тяжести ХСН.
3. Определить влияние показателей иммунного воспаления, апоптоза и фиброза на выраженность ремоделирования сосудов и прогрессирование ХСН.
4. Определить влияние терапии, основанной на комбинации небиволола с моэксиприлом, на и клинико-функциональное состояние и показатели сосудистого ремоделирования в зависимости от тяжести ХСН.
5. Определить влияние терапии, основанной на комбинации небиволола с моэксиприлом, на уровни в крови провоспалительных цитокинов и маркеров апоптоза и фиброза в зависимости от тяжести ХСН.
Научная новизна работы
Впервые выявлено, что провоспалительная цитокинемия, активность апоптоза и фиброза, являются существенным патогенетическим звеном развития структурного ремоделирования сосудов и прогрессирования ХСН при ИБС.
Установлена эволюция структурных и функциональных изменений сосудов в динамике по мере прогрессирования тяжести ХСН ишемического генеза.
Впервые доказано положительное влияние терапии, основанной на комбинации липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью и - адреноблокатора III поколения с вазодилатирующими свойствами, на снижение активности провоспалительной цитокинемии, апоптоза и фиброза, а также регресс признаков ремоделирования сосудов при ХСН.
Практическая значимость работы
Проведенные исследования способствуют дальнейшей детализации представлений о роли провоспалительных цитокинов, дисфункции эндотелия сосудов, некоторых показателей апоптоза и фиброза в патогенезе ХСН ишемического генеза, и доказывают о правомочности стратегии фармакотерапии, направленной на снижение активности провоспалительной цитокинемии и коррекцию процессов клеточной гибели.
Доказана возможность замедления ремоделирования сосудов под влиянием комбинированной терапии иАПФ моэксиприлом и -адреноблокатором небивололом за счет снижения активности провоспалительной цитокинемии и активности апоптоза и фиброза, что расширяет представления о практической значимости такой комбинации лекарственных веществ при фармакотерапии ХСН.
Раскрытие плейотропных эффектов терапии, основанной на комбинации липофильного иАПФ с высокой тканевой специфичностью и - адреноблокатора с вазодилатирующими свойствами при ХСН, позволяет обосновать показания к их совместному назначению; расширяет спектр лечебных средств патогенетической направленности в терапии ХСН; позволяет улучшить качество лечения и жизни в целом.
Основные положения, выносимые на защиту
1. По мере повышения ФК ХСН прогрессирует структурно-функциональное ремоделирование артериальных сосудов: повышение жесткости сосудистой стенки магистральных сосудов, снижение способности к эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, утолщение интимо-медиального комплекса сонной артерии и снижение растяжимости аорты.
2. Прогрессирование тяжести ХСН и ремоделирования стенки артериальных сосудов ассоциировано с увеличением концентрация в крови провоспалительных цитокинов – ФНО- и интерлейкина-6, маркеров фиброза - ТФР-1 и апоптоза - sФНО-R1 при одновременном повышении концентрации противовоспалительных цитокинов - интерферона- и раИЛ-1.
3. У больных ХСН терапия -адреноблокатором небивололом в комбинации с иАПФ моэксиприлом способствует снижению уровня Nt-proBNP и гомоцистеина, регрессу клинической симптоматики сердечной недостаточности, благоприятному изменению функциональных и структурных характеристик сосудов, снижению содержания провоспалительных цитокинов в крови и маркера фиброза ТФР-1.
Апробация работы
Основные положения диссертации обсуждены на расширенной конференции кафедры внутренних болезней №2 совместно с членами координационного совета РостГМУ. Материалы диссертации доложены на XI съезде кардиологов и кардиохирургов Южного Федерального Округа (г. Ростов-на-Дону, 2012г.)
Публикации
Основное содержание работы изложено в 7 печатных работах, из них – 3 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования Российской Федерации.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст иллюстрирован 47 таблицами и 14 рисунками. Библиографический список литературы содержит 208 источников, из них 45 отечественных и 163 зарубежных.
