Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Резкое нарастание хронических НИВЗ инфекционно-воспалительных заболеваний является наиболее характерной чертой современной медицины. Анализ причин этого явления позволил исследователям выделить в качестве основной -взаимосвязь воздействия на организм человека антропогенных факторов окружающей среды и развития НИВЗ, вызываемых, как правило, эндоэкологической условно-патогенной флорой с резко повышенной инвазивностью, вирулентностью, устойчивостью к лекарственным веществам, способностью к длительному персистированию в организме человека (Прозоровский СВ., 1970; Воропаева С.Д., 1983; Караш Ю.М. и др., 1984; Ульянова Н.Ф., 1985; Алексеева О.Г., 1987; Иванов В.В., 1988; Братанов М., 1989; Баранник Н.Г. и др., 1990; Кустов В.В., 1990; Петров Р.В., и др., Бейкин Я.Б. и др., 1992; Ковалев И.Е., 1992; Сидоренко Г.И. и др., 1992; Петров Р.В., и др., 1992; Кулаков А.В. и др., 1993; Трунова Л.А. и др., 1994; Петров Р.В. и др., 1995; Хаитов P.M. и др., 1995).
В современной литературе имеется достаточно обширный массив информации о состоянии иммунной системы при острых, подострых и обострениях хронических НИВЗ (Караев 3.0., 1974; Ландышев Ю.С. и др., 1978; Маколкин В.И. и др., 1981; Цой С, 1981; Лебедев К.А. и др., 1984; Осипов С.Г., 1984; Солдатов И.Б. и др., 1984; Бенедиктов И.И., 1986; Захаров Ю.С, 1987; Походзей И.В. и др., 1988; Гу-бергриц Н.Б., 1989; Марчук Г.И., 1989; Путов Н.В. и др., 1991; Теп-лякова М.В., 1992; Батырова А.К., 1993).
Однако наибольший процент больных приходится на лиц с наличием хронических процессов вне обострения, т.е. в стадии ремиссии. Эта категория, по данным многих авторов ( Петров Р.В., и др., 1992; Трунова Л.А., 1994; Хаитов P.M. и др., 1995), составляет 60—90% от всех работников промпредприятий. Иммуно-эпидемиологические исследования указанных контингентов проводились на промпредприятиях, результаты которых широко отражены в современной литературе.
Среди недостатков проводимых исследований можно выделить следующие:
1. Обследование контингентов носило в основном эпидемиологический характер, при котором, как правило, собирались
анамнестические данные без углубленных клинико-функциональных исследований.
2. Тестирование состояния иммунной системы проводилось, как правило, однократно, либо затрагивало один или несколько показателей одного из звеньев иммунной системы.
Указанное не позволяло выяснить некоторые актуальные проблемы, касающиеся изучения патогенетических механизмов процесса хронизации, роли функционального состояния иммунной системы.
Достаточно полно освещено в литературе последних лет первостепенное значение полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, некоторых цитокинов (ИЛ-1 и др.) в процессах персистенщш хронического воспаления (Маянский Д.Н., 1991). Однако изучение значимости функционального состояния иммунной системы, с учетом современной экологической обстановки, эндоэко-логических изменений в организме человека, в патогенетических механизмах развития хронического воспаления является на сегодняшний день одной из актуальных задач. Тем более, что в литературе имеются четкие данные о длительной персистенщш в организме основных возбудителей и сопутствующей флоры, а также достаточно высоких титров специфических антител и измененных уровней иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов в период ремиссии хронического воспаления (Путов Н.В., 1991).
Известно, что при многих НИВЗ, особенно в стадии хронизации, в качестве этиологического фактора выступают одновременно несколько патогенных микроорганизмов, что обусловливает трудности в постановке иммунологических тестов для выявления конкретного возбудителя, тем более, что в настоящее время практически отсутствуют антигенные и антительные специфические панели для выявления условно-патогенной микрофлоры. Вследствие этого, для тестирования функционального состояния иммунной системы исследуют ее гуморальное и клеточное звенья (Маколкин В.И. и др., 1981; Олейникова Е.А., 1985; Путов Н.В. и др., 1991; Петров Р.В. и др., 1992, 1994, 1995; Кулаков А.В. и др., 1993).
Необходимо, в связи с этим, отметить, что остается актуальным вопрос дальнейшей разработки методологии оценки иммунного статуса человека (Хаитов P.M. и др., 1995) и постановки клинико-имму-нологического диагноза в период ремиссии хронических НИВЗ, что, в целом, даст возможность оценить функциональное состояние иммунной системы.
Малоинформативность широко применяющихся "рутинных" методов тестирования воспалительных процессов (повышение температуры, лейкоцитоз, ускоренная СОЭ и др.) при хронических воспалительных процессах вне обострения и наличие частых обострений, предположительно за счет персистенции возбудителя/-лей в организме в современных условиях, ставит вопрос о разработке методов тестирования скрытой активации очагов хронического воспаления.
Кроме того актуальной задачей является дальнейшая разработка критериев определения ВИД, т.к. постановка указанного диагноза предполагает применение иммунокоррегирующей терапии (Сепиашвили Р.И., 1992).
Широкое внедрение в практику лечения НИВЗ многочисленных иммуномодулирующих препаратов, порой без корректного тестирования нарушений в иммунной системе и учета фаз развития иммунного ответа, требует разработки критериев применения различных иммунокоррегирующих препаратов, а также обоснования сроков их введения и тестирования иммуностимулирующего эффекта.
Эти проблемы в качестве первоочередных определены после подведения итогов иммунологического мониторинга Межведомственным научным советом по иммунологии в 1994 году.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ " ИССЛЕДОВАНИЯ. ЦЕЛЬ РАБОТЫ -изучить патогенетические механизмы.функционирования иммунной системы при хронических процессах вне обострения, определить иммунодиагностические, прогностические критерии течения воспалительного процесса в стадии ремиссии, уточнить критерии постановки диагноза иммунной недостаточности и некоторые принципы иммунокоррекцни.
Были поставлены следующие задачи:
-
Провести клинико-иммунологическое обследование работников промпредприятия, определить состояние здоровья членов коллектива.
-
Определить функциональное состояние гуморального и клеточного звеньев иммунной системы лиц с хроническими НИВЗ вне обострения.
3. Провести динамическое обследование пациентов с хрониче
скими НИВЗ вне обострения для выяснения закономерностей
функционирования иммунной системы.
4. Применить разработанные принципы оценки иммунного статуса
для дополнения имеющегося арсенала критериев вторичных иммуно-
дефицитных состояний.
5. Определить иммунокоррегирующее действие препарата "Тимо-
ген" на гуморальное звено иммунной системы у пациентов с
наличием хронических НИВЗ.
6. Разработать рекомендации по оценке состояния иммунной
системы и постановке клинико-иммунологического диагноза при
хронически протекающих заболеваниях вне обострения для использо
вания в практическом здравоохранении.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые с целью оценки функционального состояния иммунной системы лиц с хроническими неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями вне обострения применены разработанные нами принципы постановки клинико-иммунологического диагноза, основанные на учете фазности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, отражающие развитие гуморального иммунного ответа. Наличие 4 фаз продукции иммуноглобулинов, последовательность их переключения, возможные нарушения этого процесса были подтверждены пяти- и десятикратным обследованием пациентов с 7-дневным интервалом. Проведенное впервые динамическое обследование позволило зафиксировать изменение концентрации трех основных классов иммуноглобулинов, связанное с прохождением фаз продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, что объясняет разноречивость данных литературы при инфекционно-воспалмтель-ных процессах, которые могут соответствовать концентрации изучаемых показателей в различные фазы.
В период ремиссии подтверждено наличие 3-й фазы продукции Ig с падением уровней ниже границ нормы на фоне высокого содержания ЦИК (в отличии от ВИД состояний, характеризующихся нормативным уровнем ЦИК), которые поднимаются до нормативных в 4-й фазе. Выявленный феномен, при однократном тестировании концентрации иммуноглобулинов, может имитировать состояние иммунной недостаточности. Для дифференциальной диагностики необходим одновременный учет концентрации иммуноглобулинов и ЦИК прг постановке диагноза "вторичное иммунодефицитное состояние".
Обследование в динамике позволило установить, что в клеточної* звене иммунной системы имеются также резко выраженные колебания процентного содержания клеток различных субпопуляций прі развитии гуморального иммунного ответа, которые при однократное обследовании можно ошибочно принять за иммунную недостаточ ность.
Впервые выявлена гетерогенность функционального состояния иммунной системы при хронических НИВЗ вне обострения, что позволило впервые выделить сред» обследованных три группы лиц:
-
пациенты с наличием нормативных значений показателей гуморального и клеточного звеньев иммунной системы в сочетании с нормативными показателями клинико-лабораторных данных, которые могут считаться находящимися в стадии ремиссии;
-
пациенты с признаками стимуляции иммунной системы, что позволяет предполагать наличие активации скрытого очага воспаления, и отнести их к группе риска по возможному развитию иммунной недостаточности;
-
пациенты с выявленной иммунной недостаточностью лабораторных тестов, что в сочетании с инфекционным синдромом дает основание поставить диагноз "вторичное иммунодефицитное состояние".
Патогенетические механизмы развития хронического воспаления в указанных группах различны и позволяют считать, что у пациентов первой группы сохранены адаптационные резервы. Вторая группа относится к группе риска, что обуатовлено постоянно выраженной активацией иммунной системы. Третья группа, с наличием вторичного иммунодефицитного состояния и со срывом адаптационных механизмов, может находиться в стадии формирования адаптивной нормы современного эволюционного этапа.
Использование новых принципов и подходов к тестированию состояния иммунной системы в группе с вторичным иммунодефицитным состоянием позволило разработать дополнительные критерии постановки диагноза иммунной недостаточности и описать новый феномен. Выявлено, что при развитии иммунного ответа стимуляция продукции иммуноглобулина/-ов с иммунной недостаточностью усиливается, но, как правило, их концентрация не превышает границы нормы для указанного иммуноглобулина. Феномен назван "активация продукции иммуноглобулина/-ов по дефицитному типу". Это соответствует результатам исследований, проведенными in vitro (Пинегин Б.В. и др., 1987, 1991).
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Изучение функционального состояния иммунной системы, патогенетических механизмов ее участия в процессах воспаления при хронических НИВЗ вне обострения позволило определить прикладные аспекты разрабатываемой проблемы.
Состояние иммунной системы у лиц с хроническими НИВЗ брон-холегочной, мочеполовой систем, ЖКТ вне обострения позволило разделить их на три группы н обосновать принципиально различающиеся подходы к лечению и реабилитации:
пациенты с отсутствием клинических проявлений и длительным сохранением нормативных значений иммунологических показателей необходимо отнести к группе лиц, находящихся в ремиссии воспалительного процесса. Реабилитационные мероприятия должны основываться на использовании принципов экстраиммунной терапии, направленной на повышение общей резистентности организма Хаитов P.M. и др., 1995);
пациенты с отсутствием клинических проявлений болезни, но с наличием признаков стимуляции иммунной системы, свидетельствующей 'о персистенции антигенов, активации скрытого очага воспаления. Реабилитационные мероприятия должны основываться на применении экстраиммунной терапии, направленной на снижение антигенной нагрузки: санация очагов хронической инфекции, выведение антигенов (аллергенов) из организма различными энтеросор-бентами, проведение специфической десенсибилизации и т.д.;
пациенты с наличием ВИД состояний вне обострения требуют тщательного подбора иммунокоррегирующей терапии.
С целью оптимизации оценки функционального состояния иммунной системы при хронических НИВЗ вне обострения, использования объективных лабораторных критериев для постановки диагноза иммунной недостаточности, внедрения ряда новых подходов при применении иммуностимулирующей терапии по материалам работы подготовлены и утверждены органами практического здравоохранения методические рекомендации: "Оценка гуморального звена иммунной системы при инфекционно-воспалительных заболеваниях" (1995 г.), "Нормативные показатели гуморального звена иммунной системы, разработанные на основе новых принципов оценки состояния иммунной системы" (1995 г.). Создана компьютерная программа постановки клинико-иммунологического диагноза. Результаты, полученные в диссертационной работе, используются в практической деятельности городского муниципального диспансера клинической иммунологии, лаборатории иммунологии клиники НИИ ОПиЭЧ СО РАМН и в практической и научной деятельности НИИ экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО Россельхозака-демии.
Теоретические и практические положения, развиваемые в диссертационной работе, использованы при подготовке детских клинических иммунологов г.Новосибирска на базе городского муниципального диспансера клинической иммунологии. * ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Использование разработанных принципов оценки функциональ
ного состояния иммунной системы позволяет, основываясь на имму-
нопатогенетических механизмах взаимосвязи иммунной системы и
развития воспаления, разделить пациентов с хроническими НИВЗ
вне обострения на лиц с наличием длительно сохраняющихся нор
мативных значений показателей иммунной системы, что отражает
состояние ремиссии воспалительного процесса; лиц с наличием
стимуляции иммунной системы, выражающейся в развитии фаз про
дукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, что является показа
телем активации скрытого очага хронического воспаления; пациентов
с наличием иммунной недостаточности, что в сочетании с
инфекционным синдромом может рассматриваться как вторичное
иммунодефицитное состояние.
2. Длительное наблюдение за функциональным состоянием
иммунной системы в динамике позволило подтвердить наличие фаз-
ности продукции иммуноглобулинов и образования циркулирующих
иммунных комплексов, последовательность переключения фаз, воз
можные нарушения этих процессов, наличие феномена снижения
уровней иммуноглобулинов ниже границ нормы в 3-й фазе, которая
может имитировать иммунную недостаточность, но, в отличие от
ИН, сопровождается высоким уровнем ЦИК. Длительное динамичес
кое наблюдение позволяет с большой достоверностью подтверждать
диагнозы иммунологической недостаточности, активации иммунной
системы и нормализации показателей.
-
Наблюдение в динамике позволило описать новый феномен " продукция иммуноглобулина /-ов по дефицитному типу". При развитии иммунного ответа стимуляция продукции иммуноглобулина /-ов с иммунной недостаточностью усиливается, но не превышает границы нормы для указанного иммуноглобулина.
-
Тимоген — иммуностимулирующий препарат, обладает слабо выраженным эффектом стимуляции на гуморальное звено иммунной системы у лиц с выраженной иммунной недостаточностью.
ПУБЛИКАЦИИ. Основные положения диссертации изложены в 33 печатных работах, в том числе 2 методических рекомендациях и 2 рационализаторских предложениях.
АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ. Основные положения диссертации обсуждены на Международных, Всероссийских конгрессах, съездах и конференциях, в том числе: 4 Всесоюзном симпозиуме по иммунологии репродукции (Киев, 1990); Всесоюзной конференции "Экологические аспекты иммунопатологических состояний" (Алма-Ата, 1990); 2 Международн. симпоз. "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс, 1990); Всесоюзном симпозиуме "Патогенез хронического воспаления" (Новосибирск, 1990); 1 съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); Сессии и симпозиуме, посвященных 20-й годовщине Специальной программы ВОЗ "Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья" (Москва, 1992); 1 Международном конгрессе по иммунореабилитации (Дагомыс, 1994); Региональной ассамблее "Здоровье населения Сибири" (1994); 5-ой Научной сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН "Проблемы клинической иммунологии" (1994); 1 Международном конгрессе по реабилитации в медицине (Дагомыс, 1995); 2 Сибирском конгрессе по прикладной и индустриальной математике (ИМПРИМ -96), (Новосибирск, 1996); расширенном заседании Ученого Совета Института общей патологии и экологии человека СО РАМН (Новосибирск", 1996).
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2-х глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы (272 отечественных и 126 иностранных источников). Материалы работы изложены на 292 страницах, иллюстрированы 34 таблицами, 31 рисунком и 1 схемой.
