Введение к работе
дуальность проблемы. Язвенная болезнь- одно из наиболее распространенных болеваний пищеварительной системы, поражающее людей в трудоспособном воз-істе. По данным ряда авторов, не отмечается тенденции к снижению частоты этого болевания /Логинов А.С..1993: Златкина А.Р..1994/. Применение средств, ^действующих на одно из звеньев патогенеза не дает преимуществ а лечении. В язи с этим остается необходимость изучения патогенеза этого заболевания.
Независимо от характера этиологического фактора основным проявлением яэ-нной болезни является язвенный дефект. В биохимических процессах развития де-рукции ведущая роль принадлежит лизосомам, в частности, лизосомальным протеидам. Недавние исследования показали.что выявленная активность желудочного сока и высоких значениях рН связана с протеолитической системой лизосом /Амиров Н.Ш. :оавт.. 1982-1993гг.; Samloff Ш.,1989/. При моделировании язвы различными спосо-іми наблюдался выход активных лизосомальных ферментов в цитоплазму и за пре-!лы клетки, вызывая дальнейшие разрушения.
В свою очередь, активность лизосомальных протеиназ связана с состоянием ли-сомальных мембран. В результате многочисленных экспериментальных следований, направленных на поиск ключевого звена патогенеза язвенной болезни и іделирующих воздействие различных этиологических факторов, была установлена ль процессов перекисного окисления липидоа в механизме реализации стрессорных вреждений /Ohara Т.,1989; Kvietis P.R.,1990; Барабой В.А. с соавт.,19927. Продукты рекисного окисления липидов, вызывая изменения в фосфолипидах биологических імбран, могут влиять на их проницаемость. Особенно подвержены такому воздей-зию однослойные мембраны лизосом /Барабой В.А. с соавт., 1992/. В результате это-создаются условия для выхода высокоактивных ферментов в цитоплазму и разру-
шения компонентов клетки. Роль лизосомальных ферментов остается недостаточно изученной при таком деструктивном процессе, как язвенная болезнь. Важность понимания роли протеолитических ферментов лизосом связана с тем, что протеолиз является особой формой биологического контроля, важным условием для процессов деления и трансформации клеток, морфогенеза, адаптационной перестройки обмена и т.д. /Покровский А.А., Тутельян В.А.. 1976; Локшина Л.А. с оавт., 1986/. Имеются доказательства участия цистеиновых протеиназ лизосом а реализации иммунного ответа, так как антитела, большинство антигенов относятся к биополимерам белковой природы. 8 результате экспериментальных работ получены данные, указывающие нг вовлечение их в процессинг антигенов и в антителообразование /Васильев А.В., 1993/.
Наряду с собственными клетками желудочного эпителия источников лизосомальных ферментов могут служить "пришлые" клетки. При воспалении воэможек механизм секреции лизосомальных ферментов, а том числе, мигрирующими в очаї воспаления моноцитами и макрофагами (Борискина М.А., 1996). Условия дл; хронического воспаления создают Helicobacter pylori (Н. pylori), этиологическая роль которого а последнее время установлена, для хронического гастрита типа В к обсуждается его роль в этиологии и патогенезе язвенной болезни /Аруин Л.И. Григорьев П.Я. и др., 1993/. При этом отмечается инфильтрация собственное пластинки слизистой оболочки клеточными элементами, способными генерирован высокоактивные радикалы и содержащими также лизосомы.
Большое значение имеет состояние защитных систем и среди них - активності антиокислительной системы. Многочисленными исследованиями установлен снижение ее активности (Бияшева И.Р.,1991: Nailo У., 1992; Яковлев А.А.,1993) Недавние экспериментальные исследования показали, что лизосомные ферменть
вызывают язвообразование лишь а случае снижения реактивности организма /Амиров Н.Ш., Антонов Д.В..1993/.
3 связи с наличием эффективных лекарственных препаратов, интерес к диетическому питанию несколько снизился. Между тем. при заболеваниях органов пищеварения ни одно из новых средств лечения не может а полной мере оказать эффект без соответствующего лечебного фона, каким является диета /Златкина А. Р., 1994/.
Таким образом, с определенной степенью условности, можно выделить 3 ключевых фактора, которым необходимо дать характеристику а различные стадии заболевания: 1-интенсивность.процессов перекисного окисления липидов: 2- степень активности лизосомальных протеиназ; 3- вовлеченность иммунной системы.
Цель работы: изучение и анализ взаимосвязи клинических, морфологических и биохимических параметров для характеристики различных стадий язвенной болезни и оценки дальнейшего развития заболевания.
Поставленная цель предполагала решение следующих задач:
-
Изучить активность процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки в различные периоды язвенной болезни.
-
Исследовать активность протеолитических ферментов лизосом а слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. ,
-
Изучить изменение концентрации иммуноглобулинов, характеризующих состояние гуморального иммунитета, при язвенной болезни в процессе лечения.
-
Определить терапевтическую эффективность диеты, обогащенной природными антиоксидантами, в сравнении с традиционной диетой.
Научная новизна работы:
1.Установлено, что наибольшая интенсивность процессов ПОЛ отмечается а слизистой оболочке в области края язвы. Одновременно на стадии деструкции воз-
растает активность лизосомальных ферментов - катепсина О, которому принадлежит ведущая роль а процессах тотального протеолиза, и катепсина L. осуществляющего как полную деградацию белковых молекул, так и участвующего а реакциях ограниченного протеолиза. В стадии рубцевания интенсивность ПОЛ значительно снижается и уменьшается активность катепсина 0. вместе с тем, если при язвенной болезни 12-перстной кишки в результате лечения активности катепсина L снижается, то при язвенной болезни желудка она имеет тенденцию к повышению. Активность катепсина В, связанного с процессами частичного протеолиза, в процессе рубцевания язвы также возрастает. Это свидетельствует о различии биохимических процессов а слизистой оболочке при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.
2.Установлена значительная интенсификация процессов липопероксидации в крае язвенного дефекта по сравнению с антральным отделом желудка, причем выраженность этих процессов сохраняется в области рубца. Изменения показателей ПОЛ в сыворотке крови носят однонаправленный характер.
3.Впервые выявлена зависимость активности цистеиновых протеиназ лизосом, катепсинов В и L, от морфологических особенностей строения слизистой оболочки желудка. Появление признаков метаплазии по тонкокишечному типу и дисплазии желудочного эпителия сопровождается возрастанием активности катепсинов в и L, в среднем, на 40%.
4. Установлена зависимость между содержанием IgA и IgG в сыворотке крови и морфологическими изменениями а слизистой оболочке желудка. Появление признаков метаплазии по тонкокишечному типу и дисплазии желудочного эпителия сопровождается повышением уровня IgA и IgG, в среднем, на 30%.
5.Составлен и апробирован рацион, обогащенный природными антиоксидантами за счет включения овощей и фруктов, растительного масла. Отмечена хорошая пере-
носимость рациона, оценена era терапевтическая эффективность. Выявлено, что а период обострения язвенной болезни введения антиоксидантов с продуктами недостаточно, необходимы специальные пищевые добавки, содержащие антиоксиданты.
Научно-практическая значимость работы:
1. Полученные результаты позволяют уточнить некоторые звенья патогенеза яз-' венной болезни, свидетельствуют о глубоких метаболических нарушениях в слизистой оболочке не только в крае язвенного дефекта, но и в антральном отделе желудка. Значительная роль а развитии деструктивных процессов принадлежит продуктам ПОЛ; при этом отмечено участие в них катепсинов О и L
2.Показано, что длительное течение язвенной болезни желудка приводит к развитию в слизистой оболочке желудка морфологических изменений, характеризующихся развитием метаплазии и дисплазии желудочного эпителия. При этом возникают специфические ферментативные реакции, о чем свидетельствует повышение активности цистеиновых протеиназ, и активизируется гуморальное звено иммунитета, что связано с повышением концентрации иммуноглобулинов классов Айв.
3. Изучение процессов ПОЛ показывает, что этот процесс может быть регулируемым, в т.ч. за счет активизации антиокислительной системы. Рацион больных язвенной болезнью должен постоянно содержать природные антиоксиданты, а а период обострений включать препараты или пищевые добавки, содержащие антиоксиданты. Диета 1 ПВ рекомендована для лечения больных язвенной болезнью желудка и 12-п. кишки.
Внедрение результатов исследования: Разработанный вариант диеты внедрен в работу клиники лечебного питания НИИ питания РАМН и п-ки №107 г.Москвы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Развитие морфологических изменений (метаплазии по тонкокишечному типу, дисплазии) в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни желудка
6 сопровождается специфической реакцией протеолитической системы лизосом.
выражающейся в повышении активности цистеиновых протеиназ лизосом, катепсинов
В л L, и реакцией со стороны гуморального звена иммунитета з виде повышения
концентрации иммуноглобулинов А и G.
2. В слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны имеется интенсификация процессов ПОЛ. характеризующаяся повышением концентрации продуктов перекисного окисления (МДА и ДК), что указывает на необходимость учета этого звена патогенеза в терапии больных, а том числе и после рубцевания язвы.
3.Лечение язвенной болезни должно быть комплексным, начинаться возможно раньше, включать прием антиоксидантов и противовоспалительное лечение с целью эрадикации Helicooacter pylon. Диета, содержащая природные антиоксиданты, патогенетически обоснована, хорошо переносится больными язвенной болезнью.
Апробация работы проведена на расширенной клинической конференции отдела лечебного питания НИИ питания РАМН. Основные результаты работы доложены на научных конференциях "Развитие идей академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии" (Москва, 1992 г., 1996 г.),' XXIV сессии ЦНИИГЭ (Москва, 1993 г.), конференции 'Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетотерапии в практике военного врача' (Санкт-Петербург. 1993 г.), секции диетологии Московского терапевтического общества. Диссертация апробирована на конференции отдела лечебного питания НИИ питания РАМН (29 мая 1996 г.).
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методое исследования с общей характеристикой обследованных больных: четырех глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов; заключения; выводов
списка использованной литературы, включающего 147 работ отечественных и 115 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована таблицами и 25 рисунками.
дуальность проблемы. Язвенная болезнь- одно из наиболее распространенных болеваний пищеварительной системы, поражающее людей в трудоспособном воз-істе. По данным ряда авторов, не отмечается тенденции к снижению частоты этого болевания /Логинов А.С..1993: Златкина А.Р..1994/. Применение средств, ^действующих на одно из звеньев патогенеза не дает преимуществ а лечении. В язи с этим остается необходимость изучения патогенеза этого заболевания.
Независимо от характера этиологического фактора основным проявлением яэ-нной болезни является язвенный дефект. В биохимических процессах развития де-рукции ведущая роль принадлежит лизосомам, в частности, лизосомальным протеидам. Недавние исследования показали.что выявленная активность желудочного сока и высоких значениях рН связана с протеолитической системой лизосом /Амиров Н.Ш. :оавт.. 1982-1993гг.; Samloff Ш.,1989/. При моделировании язвы различными спосо-іми наблюдался выход активных лизосомальных ферментов в цитоплазму и за пре-!лы клетки, вызывая дальнейшие разрушения.
В свою очередь, активность лизосомальных протеиназ связана с состоянием ли-сомальных мембран. В результате многочисленных экспериментальных следований, направленных на поиск ключевого звена патогенеза язвенной болезни и іделирующих воздействие различных этиологических факторов, была установлена ль процессов перекисного окисления липидоа в механизме реализации стрессорных вреждений /Ohara Т.,1989; Kvietis P.R.,1990; Барабой В.А. с соавт.,19927. Продукты рекисного окисления липидов, вызывая изменения в фосфолипидах биологических імбран, могут влиять на их проницаемость. Особенно подвержены такому воздей-зию однослойные мембраны лизосом /Барабой В.А. с соавт., 1992/. В результате это-создаются условия для выхода высокоактивных ферментов в цитоплазму и разру-
шения компонентов клетки. Роль лизосомальных ферментов остается недостаточно изученной при таком деструктивном процессе, как язвенная болезнь. Важность понимания роли протеолитических ферментов лизосом связана с тем, что протеолиз является особой формой биологического контроля, важным условием для процессов деления и трансформации клеток, морфогенеза, адаптационной перестройки обмена и т.д. /Покровский А.А., Тутельян В.А.. 1976; Локшина Л.А. с оавт., 1986/. Имеются доказательства участия цистеиновых протеиназ лизосом а реализации иммунного ответа, так как антитела, большинство антигенов относятся к биополимерам белковой природы. 8 результате экспериментальных работ получены данные, указывающие нг вовлечение их в процессинг антигенов и в антителообразование /Васильев А.В., 1993/.
Наряду с собственными клетками желудочного эпителия источников лизосомальных ферментов могут служить "пришлые" клетки. При воспалении воэможек механизм секреции лизосомальных ферментов, а том числе, мигрирующими в очаї воспаления моноцитами и макрофагами (Борискина М.А., 1996). Условия дл; хронического воспаления создают Helicobacter pylori (Н. pylori), этиологическая роль которого а последнее время установлена, для хронического гастрита типа В к обсуждается его роль в этиологии и патогенезе язвенной болезни /Аруин Л.И. Григорьев П.Я. и др., 1993/. При этом отмечается инфильтрация собственное пластинки слизистой оболочки клеточными элементами, способными генерирован высокоактивные радикалы и содержащими также лизосомы.
Большое значение имеет состояние защитных систем и среди них - активності антиокислительной системы. Многочисленными исследованиями установлен снижение ее активности (Бияшева И.Р.,1991: Nailo У., 1992; Яковлев А.А.,1993) Недавние экспериментальные исследования показали, что лизосомные ферменть
вызывают язвообразование лишь а случае снижения реактивности организма /Амиров Н.Ш., Антонов Д.В..1993/.
3 связи с наличием эффективных лекарственных препаратов, интерес к диетическому питанию несколько снизился. Между тем. при заболеваниях органов пищеварения ни одно из новых средств лечения не может а полной мере оказать эффект без соответствующего лечебного фона, каким является диета /Златкина А. Р., 1994/.
Таким образом, с определенной степенью условности, можно выделить 3 ключевых фактора, которым необходимо дать характеристику а различные стадии заболевания: 1-интенсивность.процессов перекисного окисления липидов: 2- степень активности лизосомальных протеиназ; 3- вовлеченность иммунной системы.
Цель работы: изучение и анализ взаимосвязи клинических, морфологических и биохимических параметров для характеристики различных стадий язвенной болезни и оценки дальнейшего развития заболевания.
Поставленная цель предполагала решение следующих задач:
-
Изучить активность процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки в различные периоды язвенной болезни.
-
Исследовать активность протеолитических ферментов лизосом а слизистой оболочке гастродуоденальной зоны. ,
-
Изучить изменение концентрации иммуноглобулинов, характеризующих состояние гуморального иммунитета, при язвенной болезни в процессе лечения.
-
Определить терапевтическую эффективность диеты, обогащенной природными антиоксидантами, в сравнении с традиционной диетой.
Научная новизна работы:
1.Установлено, что наибольшая интенсивность процессов ПОЛ отмечается а слизистой оболочке в области края язвы. Одновременно на стадии деструкции воз-
растает активность лизосомальных ферментов - катепсина О, которому принадлежит ведущая роль а процессах тотального протеолиза, и катепсина L. осуществляющего как полную деградацию белковых молекул, так и участвующего а реакциях ограниченного протеолиза. В стадии рубцевания интенсивность ПОЛ значительно снижается и уменьшается активность катепсина 0. вместе с тем, если при язвенной болезни 12-перстной кишки в результате лечения активности катепсина L снижается, то при язвенной болезни желудка она имеет тенденцию к повышению. Активность катепсина В, связанного с процессами частичного протеолиза, в процессе рубцевания язвы также возрастает. Это свидетельствует о различии биохимических процессов а слизистой оболочке при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.
2.Установлена значительная интенсификация процессов липопероксидации в крае язвенного дефекта по сравнению с антральным отделом желудка, причем выраженность этих процессов сохраняется в области рубца. Изменения показателей ПОЛ в сыворотке крови носят однонаправленный характер.
3.Впервые выявлена зависимость активности цистеиновых протеиназ лизосом, катепсинов В и L, от морфологических особенностей строения слизистой оболочки желудка. Появление признаков метаплазии по тонкокишечному типу и дисплазии желудочного эпителия сопровождается возрастанием активности катепсинов в и L, в среднем, на 40%.
4. Установлена зависимость между содержанием IgA и IgG в сыворотке крови и морфологическими изменениями а слизистой оболочке желудка. Появление признаков метаплазии по тонкокишечному типу и дисплазии желудочного эпителия сопровождается повышением уровня IgA и IgG, в среднем, на 30%.
5.Составлен и апробирован рацион, обогащенный природными антиоксидантами за счет включения овощей и фруктов, растительного масла. Отмечена хорошая пере-
носимость рациона, оценена era терапевтическая эффективность. Выявлено, что а период обострения язвенной болезни введения антиоксидантов с продуктами недостаточно, необходимы специальные пищевые добавки, содержащие антиоксиданты.
Научно-практическая значимость работы:
1. Полученные результаты позволяют уточнить некоторые звенья патогенеза яз-' венной болезни, свидетельствуют о глубоких метаболических нарушениях в слизистой оболочке не только в крае язвенного дефекта, но и в антральном отделе желудка. Значительная роль а развитии деструктивных процессов принадлежит продуктам ПОЛ; при этом отмечено участие в них катепсинов О и L
2.Показано, что длительное течение язвенной болезни желудка приводит к развитию в слизистой оболочке желудка морфологических изменений, характеризующихся развитием метаплазии и дисплазии желудочного эпителия. При этом возникают специфические ферментативные реакции, о чем свидетельствует повышение активности цистеиновых протеиназ, и активизируется гуморальное звено иммунитета, что связано с повышением концентрации иммуноглобулинов классов Айв.
3. Изучение процессов ПОЛ показывает, что этот процесс может быть регулируемым, в т.ч. за счет активизации антиокислительной системы. Рацион больных язвенной болезнью должен постоянно содержать природные антиоксиданты, а а период обострений включать препараты или пищевые добавки, содержащие антиоксиданты. Диета 1 ПВ рекомендована для лечения больных язвенной болезнью желудка и 12-п. кишки.
Внедрение результатов исследования: Разработанный вариант диеты внедрен в работу клиники лечебного питания НИИ питания РАМН и п-ки №107 г.Москвы.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Развитие морфологических изменений (метаплазии по тонкокишечному типу, дисплазии) в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни желудка
6 сопровождается специфической реакцией протеолитической системы лизосом.
выражающейся в повышении активности цистеиновых протеиназ лизосом, катепсинов
В л L, и реакцией со стороны гуморального звена иммунитета з виде повышения
концентрации иммуноглобулинов А и G.
2. В слизистой оболочке гастро-дуоденальной зоны имеется интенсификация процессов ПОЛ. характеризующаяся повышением концентрации продуктов перекисного окисления (МДА и ДК), что указывает на необходимость учета этого звена патогенеза в терапии больных, а том числе и после рубцевания язвы.
3.Лечение язвенной болезни должно быть комплексным, начинаться возможно раньше, включать прием антиоксидантов и противовоспалительное лечение с целью эрадикации Helicooacter pylon. Диета, содержащая природные антиоксиданты, патогенетически обоснована, хорошо переносится больными язвенной болезнью.
Апробация работы проведена на расширенной клинической конференции отдела лечебного питания НИИ питания РАМН. Основные результаты работы доложены на научных конференциях "Развитие идей академика В.Х.Василенко в современной гастроэнтерологии" (Москва, 1992 г., 1996 г.),' XXIV сессии ЦНИИГЭ (Москва, 1993 г.), конференции 'Актуальные вопросы гастроэнтерологии и диетотерапии в практике военного врача' (Санкт-Петербург. 1993 г.), секции диетологии Московского терапевтического общества. Диссертация апробирована на конференции отдела лечебного питания НИИ питания РАМН (29 мая 1996 г.).
По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методое исследования с общей характеристикой обследованных больных: четырех глав собственных исследований с обсуждением полученных результатов; заключения; выводов
![Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс]](/i/i/4419/212122.png "Состояние коронарного кровотока и клинико-функциональная оценка эффективности лечения острого инфракта миокарда с использованием медикаментозных средств и эндоваскулярных методов [Электронный ресурс] Плеханов Валентин Георгиевич")
