Введение к работе
Актуальность исследования. Одной из основ современного лечения ОКС является комбинированная антиагрегантная терапия, состоящая из ацетилсалициловой кислоты (АСК) и клопидогрела. В соответствии с современными руководствами по ведению больных с ОКС и ЧКВ комбинация АСК и клопидогрела рекомендуется для профилактики повторных ишемических событий (ESC Guidelines on myocardial revascularization, 2010, Рекомендации ВНОК 2007).
Было продемонстрировано, что у больных с ОКС, особенно с проведением ЧКВ, добавление клопидогрела к аспирину приводит к дополнительной пользе (Helton 2007). Вместе с тем ряд исследований продемонстрировал широкую межиндивидуальную вариабельность антиагрегантного эффекта клопидогрела (Gurbel P. et al., 2003, Mller et al., 2003, Angiolillo D. et al., 2004, Hochholzer et al. 2008). Пациенты с неадекватным ответом на клопидогрел имеют повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (Bonello et al. 2010). Такой ответ на клопидогрел может зависеть от ряда обстоятельств, в частности от генетического полиморфизма АВСВ1 и CYP2C19.
Выделение клопидогрела в кишечнике опосредуется Р-гликопротеином, который кодируется геном АВСВ1 (MDR1). Изменчивость данного гена может приводить к изменению биодоступности клопидогрела (Taubert et al., 2006) и снижению его эффективности. После всасывания в кишечнике клопидогрел (неактивное пролекарство) превращается в печени с помощью системы цитохромов P450 (CYP) в активный метаболит, который необратимо связывает пуринэргические рецепторы P2Y12 тромбоцитов и ингибирует АДФ-индуцированную активацию тромбоцитов и их агрегацию (Hollopeter et al., 2001, Savi et al., 2001). В биоактивации клопидогрела участвуют различные изоэнзимы CYP, включая CYP2C19, 3A4/5, 1A2, 2B6 и 2C9 (Kurihara et al., 2005, Kazui et al., 2010). Фармакодинамические и клинические исследования продемонстрировали, что полиморфизм CYP2C19 (аллель CYP2C19*2) связан со сниженным антиагрегантным эффектом клопидогрела и увеличением частоты больших сердечно-сосудистых событий (Hulot et al., 2006, Trenk et al., 2011).
В отечественной литературе мы не нашли данных по частоте встречаемости полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19*2 и их связи с отдалёнными исходами после ОКС. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: определить роль полиморфизмов генов АВСВ1 и CYP2C19 в исходах больных после острого коронарного синдрома.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генотипов АВСВ1 и CYP2C19 у больных ОКС.
2. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генотипов АВСВ1 и CYP2C19 в зависимости от вида инфаркта миокарда и пола больных ОКС.
3. Выявить частоту встречаемости комбинаций полиморфизмов генотипов АВСВ1 и CYP2C19 у пациентов с ОКС.
4. Оценить приверженность к антиагрегантной терапии больных после ОКС в течение 1 года.
5. Выявить связь полиморфизмов генов АВСВ1 и CYP2C19 с исходами у больных ОКС.
6. Определить частоту встречаемости полиморфизмов АВСВ1 и CYP2C19 в зависимости от факта курения и их влияния на исходы у пациентов с ОКС.
Достоверность полученных результатов и научная новизна. Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы Excel 7.0 с использованием пакета программ GraphPadInStat 3.0 и SPSS (версия 21). Достоверность различий между количественными показателями определяли с помощью критерия t Стьюдента для средних величин. Для оценки достоверности их различий использовали непараметрический тест Mann-Whitney. Результаты представлены в виде М±SD, где М – выборочное среднее, SD – выборочное стандартное отклонение. Различия считались достоверными при p<0,05. Дискретные величины сравнивали по критерию 2 Pearson. Для оценки выживаемости строили график Каплана-Мейера, рассчитывали средний интервал времени до наступления конечной точки, достоверность различий оценивали с помощью критерия log rank.
Впервые проведено изучение связи полиморфизма генов CYP2C19 и АВСВ1 у больных острым коронарным синдромом в зависимости от пола, вида инфаркта миокарда, факта курения, наличия сахарного диабета.
Установлено, что частота встречаемости полиморфизма 2С19 у больных ОКС составляет 21,4%, а полиморфизма АВСВ1 – 30,6%.
Выявлено, что неблагоприятные сердечно-сосудистые события в течение 1 года у больных после ОКС чаще возникают при нормальном генотипе CYP2C19 и в равной степени при гетерозиготном и гомозиготном вариантах АВСВ1.
Впервые в рамках одного исследования проведена сравнительная оценка возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение одного года у пациентов после ОКС в зависимости от генетических вариантов CYP2C19 и АВСВ1.
Впервые показано, что у больных ОКС имеется различная частота встречаемости комбинации генетических вариантов CYP2C19 и АВСВ1.
Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведённого исследования позволяют углубить представления о генетических вариантах CYP2C19 и АВСВ1 у больных с острым коронарным синдромом.
Материалы диссертации могут быть использованы: а) в учебном процессе – в преподавании кардиологии; б) в преподавании на курсах повышения квалификации врачей; в) в научной работе; г) в практическом здравоохранении.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Имеются различия в частоте встречаемости генотипов GG, GA, TT, TC в зависимости от вида инфаркта миокарда и пола пациентов.
2. Генетические варианты CYP2C19 и АВСВ1, связанные с выделением и метаболизмом клопидогрела в печени, не влияют на исходы у пациентов после острого коронарного синдрома при условии приверженности двойной антиагрегантной терапии.
Личное участие диссертанта. Личное участие автора включало планирование и проведение исследования по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объёма и методов исследования, статистическую обработку, анализ и обобщение полученных данных. Автор лично участвовал в процессе лечения пациентов, включённых в исследование. Диссертантом проведены анализ клинических, инструментальных и лабораторных данных пациентов на этапе госпитализации и на сроках 6 и 12 месяцев наблюдения. Изданные научные работы, написанные в соавторстве, представляют результаты преимущественно личного научного взгляда автора.
Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2011 году (Москва), 4 Всероссийской научно-практической конференции «Неотложная кардиология» в 2011 году (Москва), Российском национальном конгрессе кардиологов в 2012 году (Москва).
Публикации результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Общий объём публикаций 1,93 у.п.л., в том числе авторские – 1,1 у.п.л.
Реализация результатов работы. Результаты данного диссертационного исследования внедрены в учебный процесс кафедры факультетской терапии и кардиологии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, а также в клиническую работу ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр».
Структура и объём диссертации. Материалы диссертации изложены на 122 страницах и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, главу собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы и практические рекомендации, указатель литературы, включающий 125 источников. Работа иллюстрирована 10 таблицами, 21 рисунком.
