Введение к работе
Актуальность проблемы
ХГН является наиболее серьезным заболеванием почек у беременных (Мартин Ф.И. и др. 1986). Распространенность ХГН у беременных составляет 0,1-0,2% (Шехтман М.М. 1997), а по данным Серова В.Н. и соавт. имеет тенденцию к увеличению в последние годы до 0,5-0,8%. ХГН - болезнь преимущественно молодых лиц, для которых важна не только медицинская, но также социальная и семейная реабилитация, позволяющая иметь детей. Влияние беременности на течение ХГН и, напротив, ХГН на течение беременности - проблемы, которые остаются недостаточно изученными.
Несмотря на значительные различия данных литературы о частоте тех или иных осложнений ХГН во время беременности, считается в целом, что беременность и роды могут ухудшить ближайшее течение ХГН (Дядык А.И. и др. 1990; Lindheimer M.D., Katz A.I. 1994; Jungers P., Chauveau' D. 1997; Packham D.K. et al. 1989; Barcelo P. etal. 1986). Нередко развиваются гестационное обострение ХГН, усиление артериальной гипертонии, прогрессирование почечной недостаточности. С другой стороны, ХГН способен ухудшить течение беременности (Шехтман М.М. 1980, 1997; Katz A.I. et al. 1980; Koido S. et al 1998; Jungers P., Chauveau D. 1997; Packham D.K. et al. 1989). У таких женщин повышен риск задержки развития и гибели плода, преждевременных родов и присоединения нефропатии беременных. Патогенез неблагоприятных нефрологических и акушерских исходов у данной категории больных не ясен, что уменьшает возможности для их прогноза, профилактики и лечения. Распространенность и характер осложнений беременности при ХГН позволяют предположить, что их наиболее вероятной причиной является плацентарная циркуляторная недостаточность. Как показали исследования последних лет, плацентарная недостаточность ассоциирована с нарушением структуры и функции сосудистого эндотелия и тромбоцитов (Воронин К.В. и др. 1993; Wang Z.H. et al. 1992; de Groot C.J., Taylor R.N. 1993; Yoshimura T. et al. 1992; McCarthy A.L. et al. 1993; McMahon L.P. et al. 1993). Повреждение эндотелия регистрируется как в плаценте, так и в других сосудистых
реп/іонах. Причинно-следственная связь поражения почек при ХГН, плацентарной гемодинамической недостаточности и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции не ясна. Справедливо предположение об общности механизма гестационного ухудшения ХГН и осложнений беременности у больных ХГН. Экспериментальные исследования показывают, что беременность ухудшает течение ХГН за счет именно эндотелиально-тромбоцитарных нарушений (Bemheim J. et al. 1994; Bernheim J. 1997; Podjarny E. et al. 1992, 1994, 1995; Pomeranz M. et a!. 1995; Rathaus M. et al. 1995). С другой стороны, повреждение эндотелия, имеющееся при ХГН (Козловская Л.В. и др, 1991, 1994; Шестакова М.В. и др. 1994), особенно при его гипертензивных формах, могут способствовать развитию плацентарной циркуляторной недостаточности и осложнений беременности. Следовательно, у беременных с ХГН представляется целесообразным изучение связи почечного повреждения с плацентарными нарушениями и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункцией, также как изучение возможностей коррекции плацентарных и эндотелиально-тромбоцитарных нарушений с целью профилактики и лечения нефрологмческих и акушерских осложнений. Среди способов фармакологического воздействия на плацентарное кровообращение, структуру и функции эндотелия, связанных с ним тромбоцитов, может обсуждаться применение таких средств как ацетилсалициловая кислота в малых дозах и дипиридамол (Курантил) (Wallenburg Н.С. 1986, 1987, 1988, 1990, 1997; Elder М.6. et al 1988; Viinikka L. et al. 1993; CLASP, 1994; Beaufils M. et al. 1985). ACK в малых дозах блокирует синтез ТхВ2 в тромбоцитах и снижает, таким образом, функциональную активность этих клеток крови. Дипиридамол также снижает способность тромбоцитов к агрегации, и, вероятно, способствует синтезу простациклина в эндотелии сосудов. Перечисленные фармакологические эффекты могут привести к нормализации эндотелиально-тромбоцитарного равновесия, восстановить плацентарную и почечную гемодинамику, улучшить исходы беременности при ХГН. Однако эффективность ацетилсалициловой кислоты и курантила у беременных с ХГН не изучалась.
Таким образом, актуальность проведенного исследования состоит в комплексной оценке у беременных с ХГН почечных, маточно-
плацентарных и зндотелиально-тромбоцитарных механизмов развития гестационного ухудшения ХГН, перинатальных и акушерских осложнений беременности. Актуальна таюке разработка методов фармакологического воздействия на эти механизмы с целью профилактики неблагоприятных исходов беременности.
Цель исследования
Разработка методов прогноза и профилактики неблагоприятных исходов беременности при ХГН (гестацшнное обострение и прогрессирование ХГН, осложнения беременности для матери и плода) на основе изучение их патогенеза.
Задачи исследования
-
Изучить клинические особенности течения ХГН во время беременности и оценить частоту и структуру нефрологических осложнений;
-
Изучить особенности течения беременности у больных ХГН, оценить частоту и структуру акушерских и перинатальных осложнений;
-
Определить значение состояния почек в исходах беременности при ХГН (клинический вариант ХГН, внутрипочечная гемодинамика);
4. Определить значение состояния плаценты в исходах
беременности при ХГН (морфология плаценты, маточное и
фетоплацентарное кровообращение, а-фетопротеин крови);
5. Определить значение эндотелиально-тромбоцитарного состояния
в исходах беременности при ХГН (сыворрточные уровни простаноидов,
фибронектина, эндотелина, р-тромбоглобулина, активность
внутритромбоцитарной лактатдегидрогеназы, агрегационная способность
тромбоцитов и их абсолютное количество);
6. Разработать критерии прогноза неблагоприятных исходов
беременности при ХГН на основе оценки состояния почек, плаценты,
эндотелиально-тромбоцитарной функции;
7. Оценить возможности фармакологической регуляции
эндотелиально-тромбоцитарного равновесия в профилактике
неблагоприятных исходов беременности у больных ХГН (контролируемое клиническое испытание эффективности и безопасности ацетилсалициловой кислоты в малых дозах и дипиридамопа).
Научная новизна
Впервые выдвинута и подтверждена фактами гипотеза о взаимосвязи (взаимообусловленности) почечных, плацентарных и эндотелиально-тромбоцитарных механизмов развития гестационных почечных осложнений и осложнений беременности у больных ХГН. Впервые показана эффективность мер, направленных на коррекцию эндотелиально-тромбоцитарного взаимодействия (ацетилсалициловая кислота в малых дозах и дипиридамол) в профилактике неблагоприятных исходов беременности у этой категории больных. В частности, новыми являются следующие полученные факты:
-
В ряде случаев (3,3% больных) беременность не только не ухудшала течение ХГН, но даже приводила к уменьшению проявлений заболевания (снижение протеинурии и/или нормализации АД);
-
У больных ХГН одним из непосредственных механизмов повреждения почек во время беременности могут быть нарушения внугрипочечной гемодинамики (гиперфильтрация и снижение кровотока), клиническими маркерами которых являются снижение функционального резерва почек и гиперурикемия. Ухудшение внутрипочечного кровообращения чаще всего обусловлены гестационным обострением ХГН, нефропатией беременных, артериальной гипертонией и почечной недостаточностью;
3. При ХГН практически всегда обнаруживаются признаки
плацентарной недостаточности, которые могут проявляться клинически
или определяться с помощью специальных методов исследования
(гистологических, допплерометрических, биохимических);
4. У беременных с ХГН обнаружено нарушение эндотелиально-
тромбоцитарного равновесия, которое проявляется повышением
циркулирующих в крови фибронектина, эндотелина, тромбоксана В2, Р-
тромбоглобулина, снижением плазменной концентрации простациклина І2,
увеличением активности внутритромбоцитарной яакгатдегидрогеназы,
повышением агрегации тромбоцитов;
-
У беременных с ХГН имеется прямая взаимосвязь поражения почек, плацентарной недостаточности и эндотелиально-тромбоцитарной дисфункции. Именно эти три механизма отвечают за развитие нефрологических, акушерских и перинатальных осложнений. Различные клинико-лабораторные проявления поражения почек, плаценты, эндотелия и тромбоцитов могут служить для оценки прогноза исходов беременности у этого контингента больных.
-
Ацетилсалициловая кислота в малых дозах в сочетании с дипиридамолом (Курантилом) является эффективным средством профилактики осложнений беременности, что подтвердилось в результате контролируемого клинического испытания.
Практическая значимость
Результаты работы, основанной на наблюдении и комплексном
обследовании более 150 больных, показывают принципиальную
возможность беременности при ХГН. Нередко беременность не ухудшает
течение ХГН, а больные женщины вполне могут родить здорового ребенка.
Нефрологические, акушерские или перинатальные осложнения возможны
только при наличии определенных факторов риска. Такими факторами
являются* АГ, почечная недостаточность, высокая активность ХГН,
нарушения внутрипочечной гемодинамики, признаки эндотелиально-
тромбоцитарной дисфункции. В то же время нарушения маточно-
ллацентарной гемодинамики, повышение уровня а-фетолротеина крови не
имели существенного значения для прогноза ближайших осложнений
беременности при ХГН. Результаты исследования позволили определить
принципы и схему рационального нефрологически-акушерского
наблюдения больных ХГН во время беременности. Доказана
целесообразность назначения таким больным препаратов,
нормализующих эндотелиально-тромбоцитарное взаимодействие, с целью
профилактики перинатальных осложнений, в частности
ацетилсалициловой кислоты в дозе 125 мг/оут Wwva дипиридамола (Курантила) в дозе 150-225 мг/сут с 16-20 нед. беременности. Показана возможность (безопасность) и в ряде случаев эффективность проведения
активного противорецидивного лечения ХГН в период беременности с помощью глкжокортикоидов (преднизолон 40-60 мг/сут). Определены медицинские показания для досрочного родоразрешения (ранее 37 недель) беременных с ХГН. Установлены принципы диатостики присоединившейся нефропатии беременных у таких женщин, вьщелены ее принципиальные отличия от гестационного обострения ХГН.
Внедрение результатов в практику
Результаты работы применяются при обследовании и лечении больных, наблюдающихся в клинике терапии и профессиональных заболеваний ММАим. И.М.Сеченова, роддома № 17 и роддома при ГКБ № 20. По результатам исследования в 199В г. изданы Методические рекомендации № 21 Комитета Здравоохранения Москвы на тему «ХГН и беременность» для нефрологов и терапевтов женских консультаций и роддомов. Материалы исследований постоянно используются при занятиях с курсантами кафедр нефрологии и гемодиализа, а также кафедры акушерства и гинекологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
-
О допустимости беременности у женщин с ХГН, основанного на данных о том, что в ряде случаев такие больные способны без ущерба для своего состояния родить полноцененного ребенка, что имеются возможности для прогноза осложнений, их ранней диагностики, профилактики и активного лечения (применение ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола, глкжокортикоидов);
-
Об участии гемодинамических факторов в развитии почечных и плацентарных нарушений (гиперфильтрация, снижение внутрипочечного кровотока, уменьшение кровотока в системе маточных артерий) у больных ХГН во время беременности;
3. О роли эндотелиально-тромбоцитарного повреждения у
беременных с ХГН как связующего звена между поражением почек и
плацентарной недостаточностью, что определяет взаимосвязь трех
основных механизмов развития гестационных нефрологических,
акушерских и перинатальных осложнений;
4. О целесообразности (эффективности и безопасности) применения фармакологических средств, регулирующих эндотелиально-тромбоцитарное взаимодействие, для улучшения исходов беременности, как для матери, так и плода.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 60 печатных работ, которые отражают сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.
Апробация работы
Апробация диссертации была проведена на совместной конференции кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета, кафедр нефрологии и гемодиализа, акушерства и гинекологии, семейной медицины факультета профессионального последипломного образования и отдела нефрологии научно-исследовательского центра ММА им. И.М.Сеченова.
Основные положения диссертации доложены на заседаниях нефрологической секции МГНОТ (октябрь 1993, март 1996); I съезде нефрологов России (Казань, 1994); Пленуме научного общества нефрологов России (Оренбург, 1996); Пленуме межведомственного научного совета по акушерству и гинекологии РАМН (Чебоксары, 1996); 3 и 4 Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, март. 1996 и апрель 1997); VI Совещании Европейской ассоциации гинекологов и акушеров (Москва, 1991); VIII и IX Всемирных Конгрессах Международного Общества по изучению гипертонии при беременности (Буэнос-Айрес, 1992; Сидней, 1994); XXX, XXXII, XXXIII, XXXIV и XXXV Конгрессах Европейской почечной ассоциации и ассоциации диализа и трансплантации (Глазго, 1993; Афины, 1995; Амстердам, 1996; Женева, 1997; Мадрид, 1999); XIII и XIV Международных нефрологических конгрессах (Мадрид, 1995; Сидней 1997); I Европейском конгрессе фармакологов (Милан, 1995); Международном симпозиуме по проблемам сосудистой резистентности (Кембридж, 1996), XI и ХШ Дунайских конгрессах нефрологов (Вена, 1992; Краков, 1996).
Объем и структура диссертации
