Введение к работе
Актуальность проблемы, В настоящее время одной из актуальных задач медицины остается поиск средств эффективной профилактики и лечения острой ишемии органов и тканей. По мере расширения возможностей фармакологического и хирургического вмешательства в процессы ишемии, остро встает проблема постишемических, или реперфузионных, расстройств восстановления органного кровотока. Лечебные усилия в этом плане, в первую очередь, сконцентрированы на увеличении критического порога ишемии, а также на уменьшении степени выраженности реперфузионных нарушений клеточного метаболизма и тканевой микроциркуляции (Биленко М.В., 1989; Власов Т.Д., 2000; Blaisdell F.W., 1989; Ar'Rajab A., et al., 1996; Lindsay T.F., etal., 1999, идр.). Если в лечении ишемических повреждений в последние десятилетия были достигнуты значительные успехи, то проблема профилактики реперфузионных расстройств далека от своего окончательного решения и требует поиска не только путей коррекции, но и тщательного изучения механизмов развития этой патологии.
До настоящего времени в хирургической практике различные формы острой интестинальной ишемии сопровождаются высокими показателями летальности - в ряде случаев достигающих 60-100% (Савельев B.C., Затерахин И.И., 1970; Покровский А.В., 1979; Betzler М., 1998; Bjorck М., 2002). Механизмы развития и поиск методов борьбы с острыми расстройствами мезентериального кровообращения являются одними из самых сложных и, вместе с тем, недостаточно изученными проблемами в современной патологической физиологии, хирургии и интенсивной терапии (Костин Ю.Н., 1999; Parks D.A, et al, 1982; Granger D.N., 1999, и др.). Отсутствует единое мнение о сроках критической ишемии тонкой кишки, несмотря на то, что ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и важное научно-практическое значение. Дальнейшее изучение патогенеза интестинальной ишемии-реперфузии, особенностей данной патологии при критических сроках ишемии, а также поиск патогенетически обоснованных методов коррекции реперфузионных нарушений требуют углубленного подхода к решению этого вопроса.
В течение последних 10-15 лет в мире был достигнут значительный прогресс в лечении реперфузионных нарушений,
* ?ЄЙ-Ш&ЙШШЧмо крове-СИБЛНОГЕКЛ
заменителей на основе эмульсий перфторуглеродов (ПФУЭ). Создание перфто-руглеродных сред для управления жизнедеятельностью органов и тканей и, в частности, полифункционального препарата с газотранспортными свойствами -эмульсии "Перфторан" - было отмечено премией Правительства Российской Федерации в области науки и техники (Белоярцев Ф.Ф., Иваницкий Г.Р., Воробьев СИ., Мороз В.В., Онищенко НА и др., 1999 г.). Тем не менее, число публикаций, посвященных вопросам использования ПФУЭ при острой ишемии кишечника сравнительно невелико, несмотря на очевидную актуальность этого направления исследований. Следует отметить, что в большинстве работ по ин-тестинальной ишемии освещаются вопросы местного, внутрипросветного, применения ПФУЭ (Клигуненко Е.Н., Компаниец Н.Г., 2001; Мальцева Л.А., Мо-сенцев Н.Ф., 2001; O'Donnell К.Е., et al, 1997; Ohara M., et al, 2001; Vejchapipat P., et al, 2002 и др.), и лишь в небольшом числе исследований изучаются вопросы действия этих соединений на ишемизированную кишку после их введения в кровеносное русло (МухамадХ.Т., 2000; Багненко С.Ф. и др., 2003 и др.).
Цель исследования: изучение патофизиологических закономерностей локальных и системных реперфузионных нарушений при критических сроках ишемии кишечной стенки, а также возможностей коррекции этих расстройств эмульсией перфторорганических соединений "Перфторан".
Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие основные задачи:
Адаптировать к заданным экспериментальным условиям модели сегментарной и глобальной ишемии кишечника с целью изучения на них противо-ишемических эффектов перфторана. Определить критические сроки сегментарной ишемии тонкой кишки у крыс на основании гистоморфологических исследований.
Исследовать структурные альтеративные изменения в стенке тонкой кишки у крыс при критических сроках сегментарной и глобальной интести-нальной ишемии и в реперфузионном периоде. Дать количественную оценку гистоморфологическим повреждениям слизистого слоя кишки. Определить степень и характер коррекции постишемических структурных изменений в кишечной стенке на фоне введения в системный кровоток перфторана.
В условиях острого эксперимента проанализировать изменения среднего АД, как одного из основных параметров системной гемодинамики, на протяжении периода сегментарной и глобальной ишемии кишечника крысы и при ре-перфузии органа. На основании полученных результатов определить степень и характер влияния перфторана на динамику давления крови.
В условиях прижизненной микроскопии изучить проявления расстройств в микроциркуляторном русле брыжейки тонкой кишки крысы при сегментарной и глобальной ишемии кишечника и реперфузии органа. Исследовать мик-роциркуляторные эффекты перфторана в реперфузионный период при критических сроках ишемии тонкой кишки.
Научная новизна.
На модели сегментарной ишемии кишечника у крыс (турникетная ишемия петли тонкой кишки) определены критические сроки ишемии (90 мин), до истечения которых целесообразно проводить терапевтические воздействия, направленные на уменьшение степени реперфузионных расстройств.
На моделях сегментарной и глобальной интестинальной ишемии показано, что, перфторан, введенный в системный кровоток перед реперфузией (в количестве 5-6% ОЦК), способствует сохранности росткового слоя, а также более полному и раннему восстановлению структур слизистой оболочки тонкой кишки крыс.
Прогрессирующее снижение системного АД является одним из основных факторов гибели крыс в раннем реперфузионном периоде. Выяснено, что перфторан сам по себе не привносит дополнительных эффектов, касающихся уровня АД, во время ишемии и реперфузии тонкой кишки.
Установлено, что в раннем реперфузионном периоде проводимость "питающих" артерий брыжейки диаметром 100-400 мкм, определяющих кровоснабжение тонкой кишки, выше на фоне циркулирующего в крови перфторана, чем без него, что позволяет предполагать участие этого фактора в реализации защитных эффектов перфторана.
Научно-практическая значимость. 1. Модели сегментарной турникетной ишемии тонкой кишки и глобальной окклюзионной ишемии кишечника могут быть использованы при изучении противоишемических свойств различных лекарственных средств.
2. Выявленный защитный "протективный" эффект перфторана, введенного в системный кровоток, в отношении тяжело ишемизированной тонкой кишки позволяет предполагать перспективы применения этого препарата в ряде областей неотложной, сосудистой и реконструктивной хирургии, а также в трансплантологии и интенсивной терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
На моделях сегментарной и глобальной ишемии кишечника, примененных в данном, исследовании, ишемические и реперфузионные расстройства воспроизводятся и выявляются как на морфологическом (гистологическом) уровне, так и in vivo - при биомикроскопии брыжейки тонкой кишки крысы. Они проявляются в виде структурных повреждений ворсинчатого слоя и других слоев кишечной стенки. При биомикроскопии брыжейки выявляются характерные реперфузионные расстройства микроциркуляции. Критическим сроком глобальной и сегментарной окклюзионной ишемии тонкой кишки у крыс можно считать интервал 60-120 мин (в среднем- 90 мин).
Уровень системного АД не претерпевает существенных нарушений непосредственно во время ишемии кишечника. Нарушения возникают во время ре-перфузии, что выражается в виде резкого и прогрессирующего снижения уровня системного АД. Перфторан не оказывает существенного влияния на динамику уровня АД во время ишемии и реперфузии.
Перфторан, введенный в системный кровоток перед реперфузией (в объеме 5-6% ОЦК), способствует сохранности росткового слоя и более полному и раннему восстановлению структур слизистой оболочки тонкой кишки крыс, подвергшихся сегментарной или глобальной интестинальной ишемии.
Выявленный защитный "протективный" эффект перфторана, введенного в системный кровоток, в отношении тяжело ишемизированной тонкой кишки, возможно, связан с его влиянием на проводимость "питающих" артерий, обеспечивающих кровоснабжение кишечной стенки в реперфузионный период.
Апробация работы. Материалы и основные положения диссертации были доложены на следующих конференциях: Всероссийская научная конференция "Физиологически активные вещества на основе перфторуглеродов в экспериментальной и клинической медицине" (Санкт-Петербург, 19-20 июня 2001 г.), Российская научная конференция "Фундаментальные науки - практике здраво-
охранения" (Омск, 30 ноября 2001 г.), DC иX Российский национальный конгресс "Человек и лекарство" (Москва, 8-12 апреля 2002 г., 7-11 апреля 2003 г.), ХП и ХШ Международные конференции "Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии" (Пущино, 25-26 июня 2002 г., 17-18 июня 2003 г.), УШ Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов (Омск, 11-25 сентября 2002 г.), Ш Всероссийская конференция "Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекция" (Москва, 7-9 октября 2002), Международная конференция, посвященная 50-летию I Всесоюзной конференции "Критические и терминальные состояния. Патофизиология и терапия" (Москва, 13-15 ноября 2002 г.), Международная научная конференция "Критические технологии в реаниматологии" (Москва, 17-21 марта 2003 г.), Международная конференция по гемореологии и микроциркуляции (Ярославль, 27-29 июля 2003 г.), научная конференция "Основные общепатологические и клинические закономерности развития критических, терминальных и постреанимационных состояний. Принципы их коррекции" (Москва, 3-6 ноября 2003 г.)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ.
Объем работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, 7 глав результатов исследований, их обсуждения, выводов и списка литературы. В диссертации 18 таблиц и 35 рисунков.
