Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак эндометрия занимает первое место среди злокачественных опухолей женской половой сферы. В настоящее время разработаны взаимодополняющие принципы комплексной терапии раковых больных, включающие наряду с оперативным вмешательством применение гормонотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии, дезинтоксикационной, общесоматической и витаминотерапии (Чиссов В.И., 1996; Бернштейн Л.М., 2000; Plate С.Е., Benda J.A, 1996, Makarevicz R., Kuzminska A., Swiiska M, 1997; Geasman W.T., 2002).
В случаях оперативного вмешательства, обеспечивающего по возможности радикальное удаление опухоли, далеко не всегда представляется возможным на основе существующих клинико-лабораторных методов диагностики дать объективную оценку его эффективности, степени нормализации метаболических и функциональных расстройств у оперированных больных. В связи с этим очевидна целесообразность разработки новых принципов диагностики рака эндометрия, обеспечивающих объективную оценку статуса больного, в частности распространения злокачественного процесса и эффективности проведенной терапии.
До настоящего времени не систематизированы данные относительно корреляционной взаимосвязи степени распространения рака эндометрия, тяжести клинических проявлений патологии и изменения интегративных показателей периферической крови, отражающих характер системных метаболических расстройств, цитокиновый и гормональный статус больного. Последнее указывает на необходимость углубления существующих представлений о молекулярно-клеточньж механизмах развития патологии, характере системного действия опухоли на организм, что позволит сформулировать дополнительные принципы диагностики и фармакологической коррекции вторичных неспецифических метаболических расстройств, адаптированные к степени распространения ракового поражения эндометрия и особенностям системных метаболических и функциональных сдвигов.
Цель работы
Детализировать современные представления о патогенезе системных
метаболических расстройств при раке эндометрия для расширения существующих
принципов диагностики, прогнозирования и її mn jitfinw В||ШЦ1 II 11)11 эффективности
терапии рака эндометрия. I (tlMNffTtKA 1
4 Задачи исследования
1. Дать оценку онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия в Саратовском
регионе. Выявить факторы риска развития неопластического поражения эндометрия.
2. Изучить характер системных метаболических расстройств, в частности состояния
белкового и липидного спектров крови, процессов липопероксидащш, активности
антиоксидантной системы крови, а также степени выраженности аутоинтоксикации в
динамике распространения рака эндометрия.
3. Изучить состояние активности прокоагулянтной, антикоагулянтной, фибринолитической систем крови, ее реологических свойств и клеточного состава у больных раком эндометрия с различными стадиями распространения опухолевого процесса в целях оценки значимости нарушения коагуляционного потенциала крови в патогенезе заболевания.
Установить взаимосвязь степени распространения неопластического процесса и характера изменений маточного кровотока по данным допплеромегрии у больных с различными стадиями распространения рака эндометрия.
Изучить роль нарушений гормонального баланса и цитокинового статуса в патогенезе системных метаболических и функциональньж расстройств при раке эндометрия.
Выявить наиболее чувствительные объективные критерии оценки прогрессирования неопластического процесса в соответствии с результатами собственных исследований метаболических и функциональньж расстройств у больных раком эндометрия. Патогенетически обосновать и дополнить современные принципы комплексной терапии больных раком эндометрия с использованием фармакологических средств, нормализующих коагуляционный гемостаз и трофику тканей, обладающих свойствами мембранопротекгоров и антигипоксантов.
Научная новизна
Использование комплекса клинико-лабораторньж, биохимических,
патоморфологических и функциональньж методов исследования позволило впервые выявить взаимосвязь стадии распространения рака эндометрия и характера системного действия опухоли на организм. Наиболее ранними метаболическими и функциональными сдвигами системного характера являются интенсификация процессов липопероксидации, о чем свидетельствуют повышение уровня малонового диальдегида и гидроперекисей липидов в крови больных раком эндометрия 1-й и 2-й стадий, недостаточность антиоксидантной системы крови, а также активация прокоагулянтной системы крови, проявляющаяся в виде гиперкоагуляции уже у больных с 1-й стадией рака эндометрия.
5 Характерной особенностью системньж сдвигов у больньж раком эндометрия являются фазные изменения реологических свойств крови в виде повышения вязкости крови при 2-й стадии распространения рака эндометрия, снижения вязкости крови при 3-й и 4-й стадиях распространения процесса, а также прогрессирующего снижения индекса деформируемости эритроцитов.
Проявлениями системного действия опухоли на организм служат сдвиги белкового и липидного спектров крови в виде развития диспрогеинемии, гипопрогеинемии, гиперлипидемии, а также ее клеточного состава, характеризующиеся развитием лимфопении и моноцигопении, тромбоцигопении у больньж с различными стадиями распространения ракового процесса.
Системные нарушения коагуляционного гемостаза, активация процессов липопероксидации, недостаточность антиоксидантной системы, изменение клеточного состава крови у больньж раком эндометрия развиваются на фоне неоднозначных нарушений гормонального баланса и цигокинового статуса. Гиперпродукция фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизующего (ЛГ) гормонов имеет место у больньж с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия, в то время как развитие гиперкортицизма отмечено у больньж с умеренно- и низкодифференцированной аденокарциномой эндометрия. Развитие системньж адаптивных реакций при раке эндометрия опосредуется за счет гиперпродукции фактора некроза опухоли a (TNFa), у-интерферона и ингерлейкина 4 (ИЛ-4).
Практическая значимость работы
Использование метода допплерометрии кровотока в матке позволяет установить усиление ее кровоснабжения в динамике ракового поражения эндометрия. Обнаружена отрицательная корреляционная связь между содержанием TNFa и значениями пульсационного индекса в маточных артериях.
Изучение особенностей системного действия опухоли на организм у больньж раком эндометрия позволило выявить наиболее чувствительные диагностические критерии прогрессирования опухолевого процесса и эффективности комплексной терапии, в качестве которых могут быть использованы показатели коагуляционного гемостаза, вязкостных свойств и клеточного состава крови, уровня промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в крови, молекул средней массы, TNFa, активности ферментного и неферментного звеньев антиоксидантной системы крови.
Важными диагностическими критериями степени распространения опухолевого поражения эндометрия являются показатели периферической сосудистой резистентности
в матке.
Детализация существующих представлений о характере системных метаболических расстройств в динамике ракового поражения эндометрия свидетельствует о необходимости использования в комплексе терапевтических мероприятий в послеоперационном периоде антиоксидантов, антигипоксантов, мембранопротекторов, препаратов, нормализующих коагуляционное и тромбоцитарное звенья гемостаза, белковый и липидный спектры крови.
Положения, выносимые на защиту
1.Оценка онкоэпидемиологической ситуации по раку эндометрия за последние пять лет свидетельствует о том, что заболеваемость раком эндометрия в период с 1999 по 2003 гг. возросла с 24,7 до 26,7 на 100 тысженщин. Факторами риска развития рака эндометрия являются:
а) возрастной фактор: наиболее высокий уровень заболеваемости раком эндометрия
выявлен в возрастной группе 55-75 лет;
б) эндокринопатии, в частности нейрообменноэндокринный синдром, характеризующийся
развитием гипертензии, сахарного диабета П типа, ожирения, а также бесплодия,
нарушений менструальной функции.
2. Комплексное исследование патоморфологии эндометрия, гормонального статуса
больных и клинической картины заболевания подтверждает преобладание
гормонозависимой формы рака эндометрия (в 76%). Гормононезависимая (автономная)
форма опухоли отмечена в 24% случаев наблюдений.
У больных с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия выявлена гиперпродукция ФСГ и ЛГ. У больных с умеренно- и низкодифференцированными карциномами эндометрия отмечено формирование гиперкортицизма в виде усиления продукции глюкокортикоидов на фоне отсутствия изменений продукции ФСГ и ЛГ.
Рак эндометрия развивается на фоне выраженных нарушений цитокинового статуса, изменений содержания в крови TNFa, у-интерферона, ИЛ-4. Высокий уровень содержания в крови TNFa свойствен в основном локализованным формам неоплазии эндометрия. Фазные сдвиги содержания TNFa в крови, проявляющиеся последовательной сменой его гиперпродукции резким снижением содержания в крови, являются прогностически неблагоприятными признаками метастазирования опухоли. В то же время уровень ИЛ-4 и у-интерферона остается стабильно высоким в динамике распространения рака эндометрия.
Системное действие опухоли на организм больных раком эндометрия проявляется уже
7 на 1-й стадии развития опухоли, приводя к фазным нарушениям коагуляционного гемостаза, реологических свойств крови, а также сдвигам клеточного состава, белкового и липидного спектров крови, которые заметно усиливаются у больньж со 2-й, 3-й и 4-й стадиями распространения неопластического процесса.
5. Характерными признаками опухолевой прогрессии являются активация процессов
липопероксидации, недостаточность антиоксидантньж систем крови, развитие синдрома
цитолиза, аутоинтоксикация, проявляющаяся возрастанием уровня в крови молекул
средней массы и коррелирующая со стадией распространения опухолевого процесса.
6. Изучение системного действия опухоли на организм позволяет расширить
диагностические критерии опухолевой прогрессии и степени распространения рака
эндометрия, в частности, определяет целесообразность оценки коагуляционного
гемостаза, реологических свойств и клеточного состава крови, состояния
липопероксидации и антиоксидантной системы крови у больньж раком эндометрия
различных стадий распространения опухолевого процесса.
7. Комплексная терапия больньж раком эндометрия должна быть направлена не только на
удаление опухоли, но и на устранение или ослабление вторичньж неспецифических
метаболических и функциональных расстройств, возникающих вследствие системного
действия опухоли на организм и способствующих мегастазированию опухолевых клеток.
В этих целях целесообразно использование антигипоксангов, антиоксидантов,
мембранопротекторов, витаминотерапии, общей дезинтоксикационной терапии, а также
регуляция коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, реологических свойств
крови, липидного и белкового спектров крови, гормонального и цитокинового статусов.
Апробация работы
Материалы работы доложены или представлены на Межгородских конференциях
молодьж ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002,
2003); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии СГМУ (Саратов, 2002); Международном конгрессе «Практикующий врач» (Дагомыс, 2002); IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); V Конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении» (Египет, апрель 2002); конференции «Молодые ученые - здравоохранению региона» (Саратов, 2003); конференции «Молекулярные механизмы типовых патологических процессов, посвященной 150-летию со дня рождения П.МАльбицкой (Санкт-Петербург, 2003); конференции, посвященной 90-летию кафедры акушерства и гинекологии
лечебного факультета СГМУ (Саратов, 2003); III Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2003); VI Российском форуме «Мать идитя» (Москва, 2004).
Работа доложена и обсуждена на совместных заседаниях кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета и кафедры патологической физиологии Саратовского государственного медицинского университета в 2003 и 2004 гг.
Внедрение в практику результатов исследования
Метод прогнозирования клинического течения заболевания у больных раком эндометрия по ряду интегративных показателей крови, а также принципы патогенетической терапии рака эндометрия с включением антиоксидангов, антигипоксантов, мембранопрогекторов апробированы и внедрены в лечебную практику ММУ «1-я городская клиническая больница» г. Саратова.
Результаты исследований используются в процессе обучения студентов на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета.
Публикации По теме работы опубликовано 25 работ, в том числе монография «Патофизиологические и клинические аспекты актуальных проблем акушерства и гинекологии» (Саратов, 2003), учебно-методическое пособие «Рак эндометрия: Этиологические факторы, факторы риска. Патогенетическое обоснование принципов диагностики и прогнозирования».
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 190 страницах и состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 237 наименований, из которьж 152 отечественньж и 85 иностранньж авторов. Диссертация иллюстрирована 32 таблицами и 20 рисунками.
![Патогенез системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их диагностическая и прогностическая значимость [Электронный ресурс]](/i/i/4456/204174.png "Патогенез системных метаболических расстройств при различных видах гиперплазии эндометрия, их диагностическая и прогностическая значимость [Электронный ресурс] Курникова Виктория Владимировна")
