Введение к работе
Актуальность проблемы. Широкая распространенность, разнообразие патологических состояний и потенциальный риск злокачественной трансформации эпителия шейки матки определяют высокую значимость прогностических критериев возникновения и развития цервикальных неоплазий (Кулаков В.И и соавт, 2004) Частота возникновения предраковых заболеваний шейки матки составляет, по данным различных авторов, от 10,7% до 38,8% и опухолей от 3,7 до 22,5% (Краснопольский В И, 1997; Козаченко В П, 2000, Полякова В А., 2001, Кустаров В Н и соавт, 2002)
На протяжении двух десятилетий рак шейки матки остается одним из наиболее распространенных новообразований и составляет около 16% в структуре злокачественных опухолей у женщин (Петрова Г В, 2003; Чиссов В.И. и соавт, 2004) Тенденцией настоящего времени является значительный рост заболеваемости среди молодых женщин, представляющих не только репродуктивно значимую часть населения, но и активную в социальном отношении группу (Новикова Е Г, 2000, Кулаков В И. и соавт, 2002) При этом в возрастной группе от 20 до 40 лет рак шейки матки является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60% (Давыдов М И и соавт, 2004)
Общепризнано, что проблема цервикальных опухолей связана не только с устойчиво высокой заболеваемостью раком, но и с трудностями диагностики эпителиальных дисплазий, представляющих собой один из этапов малигни-зации цервикального эпителия По мнению экспертов ВОЗ, рак шейки матки -полностью предотвратимое заболевание, если оно выявлено на стадии пред-рака Эффективность и чувствительность применяемого кольпоскопическо-го и цитологического исследования оценивается в 50-70%, и, кроме того, необходимо отметить, что четкие морфологические критерии, позволяющие определить потенциальный риск неопластической трансформации цервикального эпителия, в настоящее время отсутствуют (Бохман Я.В, 1989; Козаченко В .П., 2000, Минкина Г Н и соавт, 2001)
Изучение механизмов цервикального онтогенеза с позиций взаимосвязи различных иммунобиологических маркеров при эпителиальных дасплазиях во время их профессии в рак представляет огромный клинический интерес В настоящее время активно изучаются количественные гистопатологические параметры, пролиферативные, регуляторные маркеры, факторы стабильности клеточного генома (Франк ГА. и соавт., 1997; И И Фролова и соавт, 2002; МинкинаГ.Н исоавт.,2001, PillaiMR etal, 1996,WaggonerSЕetal., 1998; Xue Y et al, 1999, Sasagawa T. et al, 2003) И, тем не менее, имеющиеся данные литературы, преимущественно зарубежной, в большинстве случаев про-
тиворечивы, разрознены, а некоторые важные аспекты проблемы цервикаль-ного онкогенеза остаются неисследованными В свою очередь, определение признаков биологической агрессивности и потенциальной злокачественности поражений шейки матки, а также оценка прогноза их развития необходимы не только для выработки эффективных способов терапии, но и, прежде всего, для формирования групп высокого онкологического риска, требующих динамического наблюдения и своевременного лечения
Цель исследования: раскрыть закономерности иммунобиологических механизмов формирования эпителиальных дисплазий и рака шейки матки и разработать на этой основе патогенетически обоснованные методы их диагностики и прогнозирования. Задачи исследования: 1. Выявить клинико-эпидемиологические особенности инфицирования HPV HR, HPV LR, СТ, HSY, CMV у здоровых женщин и пациенток с предраковыми и злокачественными поражениями шейки матки
-
Исследовать содержание цитокинов IL-ip, TNFct и TGFJ3 в цервикальной слизи при различных вариантах инфицирования, а также у здоровых женщин, пациенток с эпителиальными дисплазиями и раком шейки матки
-
Изучить характер экспрессии белков-регулягоров апоптоза p53mut и bcl-2 у здоровых женщин и при эпителиальных дисплазиях и раке шейки матки
-
Определить уровень экспрессии маркеров пролиферации эпителия шейки матки c~erb-B2, PCNA в зависимости от характера патологического процесса и в сочетании с экспрессией белков-регуляторов апоптоза
-
Исследовать особенности экспрессии рецепторов половых гормонов в здоровых тканях шейки матки, при эпителиальных дисплазиях и раке шейки матки во взаимосвязи с экспрессией маркеров апоптоза, пролиферации и индексом массы тела
-
Определить характер корреляционных взаимоотношений между изученными параметрами инфицирования шейки матки, продукции цитокинов, маркеров апоптоза, пролиферации и стероидной рецепции у здоровых женщин, при эпителиальных дисплазиях и раке шейки матки
-
Разработать диагностические и прогностические критерии формирования эпителиальных дисплазий и рака шейки матки
Научная новизна. Впервые выявлено, что поражение цервикального эпителия HPV HR и микстинфицирование HPV HR и СТ при эпителиальных дисплазиях связано с увеличением локальной продукции противовоспалительного цитокина TGFp Показано, что повышение содержания TGFP в церви-кальном секрете пациенток с эпителиальными дисплазиями является диагностическим критерием тяжести поражения шейки матки, а увеличение концен-
трации IL-1 (і в цервикальной слизи больных инвазивньш раком шейки матки сопряжено с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов
Установлено, что факторами риска инфицирования цервикального эпителия HPV и СТ являются перенесенные доброкачественные заболевания шейки матки, сочётанная HPV-инфекция связана с игнорированием контрацепции, инфицирование HPV и CMV ассоциировано с отягощенным акушерско-гине-кологическим анамнезом
Приоритетное значение имеют доказанные факты о том, что увеличение экспрессии p53mut, гиперэкспрессия bcl-2, выраженная экспрессия c-erb-B2, повышение уровня PCNA связано с тяжестью поражения шейки матки при эпителиальных дисплазиях и цервикальном раке
Обнаружено, что увеличение экспрессии bcl-2 и c-erb-B2 при опухолях шейки магки характерно для пациенток репродуктивного возраста, а повышение экспрессии p53mut чаще встречается у больных в перименопаузе
Определено, что формирование цервикальной неоплазии взаимосвязано с инфицированием цервикального эпителия HPV HR и СТ, увеличением локальной продукции TGFp, IL-1 (3, повышением экспрессии маркеров апоптоза p53mut, bcl-2 и пролиферации c-erb-B2, PCNA, снижением уровня стероидной рецепции
Установлено, что коэкспрессия онкогенов p53mut, bcl-2, c-erb-B2 и рецепторов половых стероидов в сочетании с индексом массы тела коррелирует с клиническим течением и является прогностическим фактором эпителиальных дисплазий и опухолей шейки матки
Теоретическая и практическая значимость. Формирование цервикальной неоплазии на фоне ассоциированной вирусной инфекции связано с повреждением механизмов иммунного контроля клеточного гомеостаза шейки матки, обусловленных изменением локальной продукции цигокинов, аберрантным функционированием онкобелков, экспрессией онкогенов, что определяет нарушения регуляции клеточного цикла, апоптоза, стероидной рецепции, и де-терминируег многостадийный процесс неопластической трансформации
Разработаны дифференцированные подходы к формированию факторов риска инфицирования шейки матки HPV, СТ, CMV Установлены иммунобиологические маркеры, ассоциированные с неопластической трансформацией цервикального эпителия
Результаты проведенного исследования позволили разработать и рекомендовать для практической деятельности научно обоснованные критерии диагностики и прогнозирования эпителиальных дисплазий и рака шейки матки
Внедрение. Получен патент РФ № 2273855 от 10 04 06 г на изобрете-
ниє "Способ диагностики тяжелой цервикальной дисплазии"
Материалы исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультетов, нормальной и патологической физиологии Читинской государственной медицинской академии
Полученные результаты используются в лечебной работе Читинского областного онкологического диспансера, Читинского областного медицинского диагностического центра, Читинского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД
Апробация диссертации. Основные результаты работы доложены на городских и областных конференциях акушеров-гинекологов 2003-2006 гг, представлены на региональной научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН "Рак репродуктивных органов профилактика, диагностика, лечение" (Томск, 2002), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию ЧГМА (Чита, 2003), Международном Конгрессе "Профилактика, диагностика и лечение гинекологических заболеваний" (Москва, 2003), региональной научно-практической конференции "Новые технологии акушерстве и гинекологии" (Хабаровск, 2004), V международном конгрессе молодых ученых "Науки о человеке" (Томск, 2004), I Российском конгрессе "Генитальные инфекции и патология шейки матки" (Москва, 2004), IV региональной межвузовской конференции студентов и молодых ученых "Медицина завтрашнего дня" (Чита, 2005), Российских Форумах "Мать и дитя" (2003-2006), 1 Съезде физиологов СНГ (Сочи, 2005), Международном Конгрессе "Практическая іинекология от новых возможностей к новой стратегии" (Москва, 2006), Российской научно-практической конференции "Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике" (Москва, 2006)
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 53 научные работы, из них 1 монография, 22 статьи, 29 тезисов и 1 патент на изобретение
Объём и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 7 подглав результатов собственных исследований, главы обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы Работа изложена на 288 страницах, иллюстрирована 24 таблицами и 70 рисунками Список использованной литературы включает 221 отечественных и 278 зарубежных источников
Основные положения, выносимые на защиту: 1 Приоритетное значение в развитии предраковых и злокачественных поражений шейки матки имеют смешанные генитальные инфекции Факторами
риска поражения цервикального эпителия хламидийно-папилломавирусной инфекцией являются перенесенные доброкачественные заболевания шейки Матки, ассоциированное папилломавирусное инфицирование хар актерно для женщин, игнорирующих контрацепцию, сочетание вируса папилломы человека и цитомегаловируса взаимосвязано с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом
-
Папилломавирусное ихламидийно-папилломавирусное инфицирование цервикального эпителия сопровождается увеличением локальной продукции противовоспалительного цитокина TGFP Носительсгво HPV без патологических изменений шейки матки характеризуется снижением содержания в цервикальной слизи провоспалительных цитокинов IL-1Р и TNFa
-
Формирование цервикальной неоилазии взаимосвязано с инфицированием шейки матки онкогенными вирусами папилломы человека и хламидийно-папилломавирусной инфекцией, увеличением экспрессии p53mut, изменением экспрессии bcl-2, повышением содержания в цервикальной слизи TGFp, высоким уровнем пролиферации, гиперэкспрессией с-егЪ-В2, возрастанием локальной продукции IL-ip и снижением экспрессии рецепторов эстрогенов
-
Сочетанная экспрессия онкогенов p53mul, bcl-2, c-erb-B2 и рецепторов половых стероидов в сочетании с индексом массы тела ассоциирована с клиническим течением и является фактором прогноза эпителиальных диспла-зий и опухолей шейки матки
![Патофизиологические аспекты оценки гемодинамики в сосудах матки и количественного определения оппозитных групп интерлейкинов в лохиях при эндометрите после операции кесарева сечения [Электронный ресурс]](/i/i/4233/192308.png "Патофизиологические аспекты оценки гемодинамики в сосудах матки и количественного определения оппозитных групп интерлейкинов в лохиях при эндометрите после операции кесарева сечения [Электронный ресурс] Иванников Сергей Евгеньевич")
