Введение к работе
Актуальность исследования
ССЗ продолжают занимать первое место среди причин смерти в индустриально развитых странах. Борьба с ССЗ не просто фраза - это вопрос национальной безопасности (Чазова И.Е., 2002).
По данным Всемирной организации здравоохранения, от ССЗ ежегодно умирают 17 млн. человек, что составляет не менее 1/3 всех смертей (Кисляк О.А., 2009). Ежегодно в России от ССЗ умирают более 1 млн. человек, т.е. примерно 700 человек на 100 тыс. населения (ВИОК, 2008).
В последнее время отмечается тенденция к снижению смертности от ССЗ у мужчин и повышение у женщин. (Heart diseases and stroke statistics 2008; Wearer W.D., 1996). Так на долю ССЗ приходится 55 % случаев смерти женщин и 43% - мужчин (Peterson S., 2005). В России у каждой восьмой женщины в возрасте от 45 до 54 лет выявляется клиническая картина ИБС, а после 65 лет признаки ИБС отмечаются уже у 30% женщин (Маколкин В.И., 2007). По данным клинических исследований у женщин до менопаузы ИБС встречается реже, чем у мужчин того же возраста (Скибицкий В.В., 2007), но в последние годы появляется все больше данных о заболеваемости ССЗ среди молодых женщин с сохранной менструальной функцией, так называемая «преждевременная ИБС» (Емельянова Л.А., - 2000).
Известно множество факторов, влияющих на риск развития атеросклероза и ИБС. Данные различных исследований свидетельствуют о том, что развитие атеросклероза и ИБС может быть в значительной степени предотвращено посредством воздействия на корригируемые и частично корригируемые ФР. Для выбора стратегии профилактики и лечения ИБС у каждого конкретного больного проводят стратификацию риска фатальных
исходов.
На сегодняшний день для оценки сердечно-сосудистого риска были разработаны и используются системы SCORE (Systemic COronary Risk Evaluation) и NCEP ATR III. (Conroy R.M., 2003; NCEP.,2001). Это так называемые «традиционные ФР», к ним относятся: курение, возраст, гиперхолестеринемия и другие. Данные ФР являются общими как для мужчин, так и для женщин. Однако, появляется все больше доказательств неточной оценки риска ССЗ по данным рекомендациям. Накопившиеся к настоящему времени данные свидетельствуют о наличии определенных ФР, уникальных для женской популяции. (Bcrmuder Е.А.,2002; Paquot N., 2005; Скибицкий В.В., 2007). Так учеными Ridker P.M. и Buring J.E из Brigham and Women's Hospital было доказано, что до 20% всех коронарных событий развиваются у женщин без «традиционных» ФР, которые упомянуты в системах SCORE и NCEP ATRIII. В связи с этим ими была разработана новая прогностическая шкала для оценки СС риска у практически здоровых женщин (Ridker P.M., 2007). Наиболее информативными оказались такие факторы риска как СРБ, аполипопротеины В и A-I.
Большое количество медиаторов воспаления было изучено в качестве индикаторов атеросклероза или предикторов его осложнений. Клинические исследования показали, что понижение в плазме крови противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-18) и белков острой фазы (СРБ, ферритина), а также увеличение липопротеина А, аполипопротеина В свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. Однако, динамика данных показателей у женщин до конца не изучена и представляет научный интерес.
По-мнению ученых, одной из ведущих причин развития коронарных событий у женщин является ожирение (Stampfear М., 1991). В исследовании Nurses Health Study (Chan A.T., 2007) выявлено, что 82% коронарных событий были обусловлены избыточным весом. В последние годы продемонстрирована убедительная связь между ожирением и риском ССЗ (World Health
Organization, 1998; National Institutes of Health, 1998). Важным звеном, обуславливающим развитие кардиометаболического риска, является повышение веса. Так у пациентов с ИМТ более 30 кг\м2 имеется больший риск развития коронарных событий, чем у пациентов с нормальной массой тела. Важным доказательством атерогенного влияния ожирения является и повышение активности медиаторов воспаления у пациентов с ожирением.
Изучение маркеров воспаления и их динамики у пациентов с ССЗ предполагает проведение специфического лечения. Одним из способов коррекции воспаления при атеросклерозе является воздействие на PPAR-рецепторы, которые контролируют липидный и углеводный обмены, а также непосредственно соотношение про - и противовоспалительных медиаторов (Frachart J.C., 1999). Существуют научные доказательства влияния избыточного веса на снижение активности PPAR-рецепторов (Frachart J.C., 1999). Таким образом, активация данных рецепторов является одним из ведущих способов профилактики развития ССЗ и их осложнений.
Фиброевые кислоты являются антагонистами PPARa (Staels В., 2005). Во многих клинических исследованиях получены доказательства того, что фибраты снижают риск основных коронарных событий, но их эффективность по снижению частоты сердечно-сосудистых событий менее выражена, чем у статинов. Так в среднем риск развития ССС снижается на 10-20% (NCEP, 2002). Антагонисты PPARa могут обладать противовоспалительными эффектами и антиатерогенными эффектами, не зависящими от снижения уровня липидов (Frachart J.C., 1999). Результаты клинических исследований указывают на то, что применение фибратов наиболее эффективно у пациентов с метаболическим синдромом или сахарным диабетом 2 типа (Tenkanen, 1995; Rubins, 2000; Rubins Н. В. 2002; Robins S. J. 2003).
Широкая распространенность ФР делает актуальным изучение механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования ССЗ. Необходим дальнейший анализ значения воспаления в группах высокого риска. Поэтому, изучение выраженности воспалительных нарушений у пациентов с АГ и
абдоминальным ожирением, а также роль воспаления в оценке эффективности терапии фенофибратом является актуальным.
Цель исследования
Изучить роль воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением, и оценить влияние гиполипидемическои и анорекснгеннои терапии на маркеры воспаления и течение заболевания.
Задачи исследовании
-
Определить цитокиновый профиль (провоспалительные: ИЛ-8, ИЛ-18 и противовоспалительные: ИЛ-10), уровень белков острой фазы (СРБ, фибриноген, ферритин) и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с АГ и ожирением.
-
Определить взаимосвязи между маркерами системного воспаления, лшшдным профилем, показателями инсулинрезистентности у пациентов с АГ и ожирением.
-
Оценить динамику: маркеров воспаления, липидов, уровня тощаковой глюкозы, показателей ИР на фоне гиполипидемическои терапии фенофибратом.
-
Оценить динамику: маркеров воспаления, липидов, уровня тощаковой глюкозы, показателей ИР на фоне терапии сибутрамином.
-
Оценить динамику антропометрических показателей на фоне лечения фенофибратом, сибутрамином и гипокаторийной диеты.
-
Изучить влияние гиполипидемическои терапии на показатели ВЭМ у пациентов с АГ и АО.
-
Изучить выраженность маркеров воспаления в зависимости от числа компонентов МС.
Новизна исследования
Впервые в отечественной медицинской практике установлен уровень про- и противовоспалительных цитокинов у женщин с АГ и АО. Впервые проведена оценка влияния количества компонентов МС на выраженность вялотекущего воспаления. Полученные результаты выявляют активную роль воспаления в развитии ССЗ.
Впервые у женщин с АО и АГ проведена оценка корреляционных связей между факторами риска и маркерами воспаления. Выявлена взаимосвязь факторов воспаления с показателями углеводного и жирового обменов. Полученные результаты раскрывают механизмы воздействия факторов риска на развитие ССЗ через воспалительные процессы.
Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние фенофибрата на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) у больных с АГ и АО. Полученные результаты указывают на развитие плейотропных эффектов на фоне терапии фенофибратом. Обнаружено наличие у фенофибрата положительного влияния на провоспалительный статус при МС, что делает применение этого препарата для лечения дислипидемии в рамках МС патогенетически обоснованным.
Впервые в отечественной медицинской практике изучалось влияние препарата из группы сибутрамин на уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10) у больных с АГ и АО. Полученные результаты указывают на влияние анорексигенной терапии на метаболические процессы и риск развития ССЗ. Установлено, что сибутрамин снижает уровень противовоспалительных цитокинов и повышает уровень провоспалительных.
Впервые изучалось влияние 3-х месячной терапии сибутрамином на показатели нагрузочной пробы (ВЭМ). Достоверных изменений не выявлено.
Практическая значимость работы
Определена информативность иммунологических маркеров в диагностике метаболических нарушений.
Для повышения диагностической и прогностической достоверности по оценке СС риска у женщин рекомендовано комплексное определение показателей БОФ и цитокинов.
Установлено, что применение фенофибратов у пациентов с АО и АГ приводило к снижению суммарного СС риска и повышало толерантность к физическим нагрузкам.
Не оправдано использование анорексигенной терапии сибутрамином для снижения показателей липидного обмена и воспаления.
Изучение активности воспаления у пациентов с АО и АГ позволяет оценить эффективность проводимого лечения пшолипидемическими препаратами и безопасность использования препаратов для снижения веса.
Внедрение результатов исследования
Предложенное клшшко-инструменталыюе обследование с
использованием определения интерлейкинов внедрено в практику ГКБ №13 и поликлиники при ГКБ№13 для стратификации риска ССЗ.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции кафедры Поликлиническая терапия МФ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» и кафедры Факультетской терапия ПФ ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава» 24 августа 2011г. Материалы диссертации доложены на девятой Московской Ассамблее «Здоровье столицы 2010», (Москва 16 декабря 2010 г.) и опубликованы в материалах III съезда кардиологов Приволжского Федерального округа, в материалах VI межрегиональной научно-практической
конференции «Сердечнососудистаяя патология, как междисциплинарная
проблема: вопросы и пути решения», в материалах конференции "От
фундаментальных исследований - к инновационным медицинским
технологиям" (2010), в материалах конференции "Высокотехнологичная
медицинская помощь в многопрофильном медицинском учреждении» (2010),
в материалах конференции "VI Всероссийская научно-практическая
конференция "Артериальная гипертония и ее осложнения" (2010), в материалах 1 Евразийского конгресса кардиологов, 1 Национального конгресса кардиологов Казахстана - Астана (2009), в материалах научно-практической конференции «Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи в условиях стационара и применение стационарзамещающих технологий» - Москва (2009), в материалах Российского национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов: Кардиоваскулярная терапия и профилактика ( 2009), в материалах конгресса «Человек и лекарство» (2009), в материалах съезда кардиологов и терапевтов Центрального федерального округа России «От научных достижений до реализации в практику» (2011).
Публикации
Материалы проведенных исследований представлены в 30 печатных работах из них 3 статьи в журналах рецензируемых ВАК.
Структура и объем работы
