Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы.
Ожирение и артериальная гипертония: эпидемиология, патофизиологические аспекты в рамках метаболического синдрома, поражение миокарда, возможности медикаментозной коррекции
1.1. Эпидемиология ожирения - фактора риска сердечно-сосудистых
заболеваний 11
1.2 Ожирение и инсулинорезистентность - связующие звенья патофизиологических нарушений при метаболическом синдроме 17
1.2.1. Патогенез АГ при метаболическом синдроме 23
1.3. Состояние миокарда при ожирении 27
1.4. Лечение ожирения. Орлистат 34
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1- Оценка распространенности ожирения/избыточной массы тела у пациентов старшго возраста с АГ. Общая характеристика обследованных больных 45
2.2. Общая характеристика обследованных больных в группе с ожирением и АГ 46
Методы исследования 48
Лабораторные исследования 50
Инструментальные методы исследования Суточное мониторирование АД 53
Эхо-кардиографическое исследование. Критерии оценки пропорциональности ММЛЖ 54
2.3. Общая характеристика пациентов на терапии орлистатом Схема лечения 57
2.4. Статистическая обработка материала 59
ГЛАВА 3. Результаты исследования.
3.1. Распространенность избыточной массы тела/ожирения у больных с АГ в старшей возрастной группе в амбулаторной практике 60
3.2. Изучение особенностей углеводного, липидного обменов, клинического АД, параметров суточного мониторирования АД у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ в зависимости от типа отложения жировой ткани 70
3.2.1. Характеристика клинико-демографических показателей и лабораторных параметров у больных с избыточной МТ/ожирением и АГ в зависимости от типа отложения жировой ткани 70
3.2.2. Характеристика клинического АД и параметров суточного мониторирования у больных с избыточной МТ/ожирением и АГ в зависимости от типа отложения жировой ткани 76
3.3. Изучение состояния миокарда у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ. Частота ГЛЖ и диспропорциональности массымиокарда левого желудочка 82
ГЛАВА 4. Изучение влияния 12-недельной терапии орлистатом на показатели углеводного, липидного обмена, уровень клинического АД и параметры СМ АД у пациентов с избыточной массой тела/ожирением и АГ 100
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 110
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список литературы
- Ожирение и инсулинорезистентность - связующие звенья патофизиологических нарушений при метаболическом синдроме
- Инструментальные методы исследования Суточное мониторирование АД
- Изучение особенностей углеводного, липидного обменов, клинического АД, параметров суточного мониторирования АД у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ в зависимости от типа отложения жировой ткани
- Изучение состояния миокарда у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ. Частота ГЛЖ и диспропорциональности массымиокарда левого желудочка
Ожирение и инсулинорезистентность - связующие звенья патофизиологических нарушений при метаболическом синдроме
Ожирение является хроническим полиэтиологическим заболеванием, связанным с влиянием ряда генетических факторов, изменением функций эндокринной системы, стилем жизни и пищевым поведением пациента, а не только нарушением энергетического баланса. Выделяют алиментарно-конституциональную форму, встречающуюся наиболее часто, и вторичное (часто «эндокринное») ожирение, вызванное каким-либо первичным эндокринным заболеванием - гипотиреозом, нарушением функции надпочечников, яичников и другими причинами (33).
В последние годы отмечается постоянное увеличение числа лиц с избыточной МТ, особенно среди трудоспособного населения, поэтому проблема ожирения является одной из актуальных проблем медицины. Эта проблема стоит остро даже в тех странах, в которых немалая часть населения постоянно голодает. В промышленно развитых странах ожирение уже является значительным и серьезным фактором общественного здоровья. Это касается всех слоев населения независимо от социальной и профессиональной принадлежности, возраста, места проживания и пола. В странах Западной Европы 10-20% мужчин и 20-25% женщин имеют избыточную МТ или ожирение. В Великобритании в 1980г. 8% женщин и 6% мужчин имели ожирение. К 1998г. частота ожирения значительно выросла и достигла 21% среди женщин и 17% среди мужчин (79). На сегодняшний день более половины женщин и две трети мужчин в Великобритании имеют избыточный вес или ожирение (152). В некоторых регионах Восточной Европы доля полных лиц достигла 35%. В России около 30% лиц трудового возраста имеют ожирение, а 25% - избыточную МТ (7). Больше всего тучных людей в США. В этой стране избыточная МТ зарегистрирована у 30% населения, а 27% страдают ожирением (192). В Канаде частота избыточной МТ и ожирения возросла с 40% и 9,7% в 1970-1972гг. соответственно до 50,7% и 14,9% в 1998г (131). По результатам эпидемиологического исследования в Ливане у детей от 3-х до 19-ти лет частота избыточной МТ и ожирения выше у мальчиков, чем у девочек и составляет соответственно 22,5%о против 16,1% и 7,5% против 3,2%. Среди взрослого населения у мужчин и женщин избыточная МТ выявлена у 57,7%» и 49,4%) соответственно, тогда как ожирение встречалось чаще среди женщин (18,8%), чем среди мужчин {14,3%). Полученные данные о частоте избыточной МТ и ожирения сопоставимы с таковыми в развитых странах, в частности, с США (63,101). В ЮАР средняя величина ИМТ у мужчин составила 22,9 кг/м2, у женщин 27,1 кг/м2. Среди мужчин 29,2% имели избыточный вес или ожирение (ИМТ 25 кг/м2) и 9,2% имели абдоминальное ожирение (ОТ/ОБ 1,0), тогда как среди женщин ожирение или избыточную МТ имели 56,6%, абдоминальное ожирение (ОТЮБ 0,85) - 42%. Дефицит МТ (ИМТ 18,5 кг/м2) имели 12,2% мужчин и 5,6% женщин (181). Рост частоты ожирения у детей и подростков также наблюдается повсеместно (107,176). В Англии с 1989 до 1998 года значимо возросла с 15% до 24% пропорция детей с избыточной МТ и с 5% до 9% с ожирением (78). В связи с этим ВОЗ рассматривает это заболевание как пандемию, охватывающую миллионы людей. Основным признаком ожирения является накопление жировой ткани в организме: у мужчин более 10-15%, у женщин более 20-25% от МТ. Для диагностики ожирения и определения его степени применяют индекс массы тела - индекс Кетле (МТ/рост2), который является не только диагностическим критерием ожирения, но и показателем относительного риска развития ассоциированных с ним заболеваний. Классификация избыточной МТ и ожирения по величине ИМТ
Инструментальные методы исследования Суточное мониторирование АД
Развитие ГЛЖ сопровождается морфологическими, структурно-функциональными и цито-биохимическими изменениями в миокарде
Отчетливая связь между ММЛЖ и повышенной МТ показана во многих работах (14,50,147,167). Ожирение сопровождается повышением симпатического тонуса, нарушениями системной гемодинамики и структурными изменениями миокарда и сосудов. В результате развивается ГЛЖ и изменяется реактивность сосудистой стенки. (64,124) Состояние гемодинамики у больных с АГ и ожирением отличается от такового у больных с АГ и нормальной МТ. При отсутствии ожирения при АГ отмечается нормальный или сниженный сердечный выброс, уменьшение ОЦК и повышение ОПСС. При ожирении, наоборот, выявлено повышение сердечного выброса и ОЦК при нормальном или сниженном ОПСС (138,183). Увеличение сердечного выброса в ответ на возросшие метаболические потребности жировой ткани происходит при неизменной ЧСС за счет преимущественного повышения УО. Увеличение ОЦК особенно выражено в кардиопульмонарной части циркуляторного русла.
Традиционно выделяют два типа ГЛЖ: концентрическую и эксцентрическую. При КГ ЛЖ (встречается при системных гипертензиях, аортальном стенозе, коарктации аорты и др.) происходит утолщение стенки желудочка вследствие функциональной нагрузки давлением, Гипертрофия кардиомиоцитов в этом случае происходит в основном за счет утолщения миофибриллярных пучков, длина кардиомиоцитов при этом заметно не изменяется. Для пациентов с КГ характерны высокое ОПСС, субнормальный УО и повышенное пульсовое АД, обусловленное уменьшением податливости артерий (94).
При ожирении гемодинамические изменения приводят к увеличению объема камер сердца и повышению давления наполнения левого желудочка. Преимущественное повышение преднагрузки вызывает дилатационное поражение миокарда и/или ЭГ левого желудочка (90). При ЭГ ЛЖ, для которой характерно увеличение объема полости ЛЖ, происходит удлинение кардиомиоцитов путем добавления новых саркомеров к предсушествующим миофибриллам, поперечные размеры сердечных миоцитов и длина саркомера в этом случае не изменяется (Anversa P., Olivetti G., Loud А.V.,1980; Grossman W., Jones D., McLaurin L.P. et al., 1975). ЭГ развивается вследствие изотонической гиперфункции или нагрузки объемом. Этот тип ГЛЖ наблюдается у пациентов с аортальной недостаточностью, митральной регургитацией и алиментарно-конституциональным ожирением (Blake J., Devereux R.B., Bores J.S, 1990). Пациенты с ЭГ характеризуются увеличением полости ЛЖ, высоким УО, сравнительно низким ОПСС и относительно небольшим ПАД. Последнее обусловлено податливостью артериального отдела сосудистого русла в отсутствии выраженных вазоспастических реакций (Мазур Б.С., 1999).
ЭГ характеризуется уменьшением коронарного резерва и повышением потребности миокарда в кислороде, высоким систолическим напряжением стенки, снижением ФВ, повышением конечного диастолического давления, уменьшением вклада быстрого наполнения ЛЖ, удлинением фазы изометрического расслабления (22,61,147). При ожирении и АГ возможно развитие смешанного варианта (эксцентрической-концентрической) ГЛЖ (146). При АГ происходит структурное ремоделирование миокарда, в основе которого лежит гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация фибробластов, эндотелиальных клеток, гладко-мышечных клеток стенок сосудов, повышенное накопление коллагена в интерстиции, периваскулярный фиброз, уменьшение количества кардиомиоцитов за счет апоптоза (38,52,189). В гипертрофированном миокарде плотность капиллярной сети уменьшена, увеличена дистанция для диффузии кислорода, питательных веществ и метаболитов, а пропорция между выработкой и потреблением энергии нарушена. Отмечается, что гипертрофия кардиомиоцитов вызывает диспропорциональное увеличение органелл по отношению к объему клетки и объему сократительных структур (160,191).
При ожирении независимо от наличия АГ отмечается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (82,90,103,145,146), повышается риск развития аритмий (89).
При морфологическом исследовании сердца внезапно умерших молодых людей, страдавших ожирением, обнаруживали выраженную мононуклеарную инфильтрацию в зоне сино-атриального узла, а также жировые отложения нз всем протяжении проводящей системы. Описана также липоматозная гипертрофия межпредсердной перегородки (70,74).
Вышеописанные изменения, по всей вероятности, могут рассматриваться как причина высокой частоты внезапной смерти при ожирении (98).
АГ является хорошо известным и значимым фактором в формировании ГЛЖ, а ожирение является независимым стимулом для роста миокарда при нормальном АД и дополнительным фактором при АГ.
Сегодня показано, что не только уровень АД (15,20,93,155,162), но и МТ (118,125,127), а также активация различных нейро-гуморальных механизмов имеют значение в развитии ГЛЖ, при этом данные факторы оказывают синергический эффект в отношении активации процессов ремоделирования миокарда (71,104). Среди гуморальных факторов, стимулирующих рост кардиомиоцитов и миокардиальных фибробластов, наибольшее значение придается СНС, РАС, а также инсулину и
Изучение особенностей углеводного, липидного обменов, клинического АД, параметров суточного мониторирования АД у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ в зависимости от типа отложения жировой ткани
В общей группе больных с нормальной и избыточной МТ во всех возрастных группах частота СДАГ и ИСАГ достоверно не отличается, у пациентов с ожирением в общей группе и среди лиц 55-64 лет встречается достоверно чаще СДАГ по сравнению с ИСАГ (34,7% в общей группе и 39,7% в группе 55-64 лет против 28,2% (р 0,01) и 29,9% (р 0,001) соответственно). Также в группе с ожирением с возрастом достоверно снижается частота как СДАГ (от 39,4% в группе 55-64 лет до 24% среди лиц старше 75 лет, р 0,01) так и ИСАГ (29,9% и 19,5% соответственно, р 0,05) Среди женщин с нормальной МТ в общей группе и в группе старше 75 лет достоверно чаще встречается ИСАГ, а в группе 65-74 лет СДАГ достоверно чаще, чем среди женщин 55-64 лет. У женщин с избыточной МТ с возрастом частота СДАГ увеличивается с 40,6% до 48,7%, а частота ИСАГ снижается с 47,5% до 35,2%, хотя эти тенденции недостоверны. У женщин с ожирением в общей группе и в группе 55-64 лет достоверно чаще встречается СДАГ, причем с возрастом частота СДАГ достоверно ниже. Среди мужчин достоверные различия выявлены только в возрастной группе 55-64 года с ожирением, где значительно преобладает СДАГ (23% против 6,3%, р 0,001), среди них же отмечено достоверное увеличение частоты ИСАГ в группе 64-74 лет. Таблица 14. Распределение больных с впервые выявленной АГ в зависимости от типа АГ и ИМТ. 25 кг/м2 25-29,99 кг/м2 30 кг/м2 Все больные (п=227) 79 (34,8%) 110 (48,5%) 38(16,7%) СДАГ (п= 100) 38 (38,0%) 43 (43,0%) 19(19,0%) ИСАГ(п-127) 41 (32,3%) 67 (52,8%) 19(14,9%) Женщины (п=134) 41 (30,6%) 64 (47,8%) 29(21,6%) СДАГ (п=55) 22 (40,0%) 19(34,5%) 14(25,5%) ИСАГ (п-79) 19(24,0%) 45 (57,0%) 15(19,0%) Мужчины (п=93) 38 (40,8%) 46 (49,6%) 9 (9,7%) СДАГ (п=45) 16(35,6%) 24 (53,3%) 5(11,1%) ИСАГ (п=48) 22 (45,8%) 22 (45,8%) 4 (8,4%) Среди женщин нормальную МТ имели 24% пациенток с впервые выявленной ИСАГ и 40,0% - с СДАГ. Мужчины с впервые выявленной ИСАГ имели нормальную МТ чаше, чем женщины - 45,8% при ИСАГ и 35,6% при СДАГ. Избыточная МТ преобладала во всех группах и составила 43%) при СДАГ и 52,8% при ИСАГ. У женщин с избыточной МТ также, как и в общей группе, ИСАГ встречается чаще, чем у мужчин, и составляет 57% среди женщин и 45,8% среди мужчин. У мужчин с избыточной МТ чаще, чем в общей популяции (43%) и среди женщин (34,5%), встречается СДАГ и составляет 53,3%.
Среди лиц с впервые выявленной АГ ожирение встречается в 16,7% случаев, при этом в общей группе, среди женщин и среди мужчин выше частота встречаемости СДАГ, которая составляет в общей группе 19% против 14,9% при ИСАГ, среди женщин - 25,5% против 19%, среди мужчин - 11,1% против 8,4% соответственно.
Среди лиц старше 55 лет с АГ, обращающихся в амбулаторные учреждения, выявлена высокая частота сочетания ожирения и АГ, которая в группе больных с АГ в анамнезе составляет 78,1% (из них избыточная МТ - у 46,5%, ожирение - у 31,6%), среди пациентов с впервые установленной АГ избыточная МТ в 34,8%, ожирение у 16,8%, при чем у женщин, независимо от возраста, встречаемость ожирения достоверно в 2 раза выше, чем у мужчин. С возрастом доля лиц с нарушениями жирового обмена уменьшается, особенно, в группе старше 75 лет.
В обследованной группе выявлена низкая частота контроля АД. Преобладает достижение целевого уровня по ДАД в отличие от САД или САД и ДАД одновременно. Частота достижения целевого АД уменьшается с нарастанием МТ. Максимальные величины частоты контроля АД по САД, ДАД и по обоим показателям одновременно отмечены в подгруппе с нормальной МТ.
В обследуемую группу включены 80 больных (из них 24 мужчины) в возрасте от 30 до 69 лет (ИМТ 27-48,7 кг/м2), с АГ І-ІІ степени или высоким нормальным АД. 52 пациента (65%) получали антигипертензивную терапию. Из них 15 больных получали по І гипотензивному препарату (индапамид, фозиноприл, каптоприл, нифедипин, амлодипин, метопролол), 28 больных по 2 препарата, у 9 пациентов была трехкомпонентная терапия (различные комбинации тиазидных диуретиков, ИАПФ, антагонистов кальция и бета-блокаторов). Ряду пациентов находящихся на гипотензивной терапии в связи с исходно высоким уровнем АД проводилась коррекция лечения с увеличением дозы или добавлением, как правило, 3-го препарата. Но даже 3-х компонентная терапия у части больных не привела к достижению целевого давления.
В обследованной группе преобладали пациенты в возрасте 50-59 лет, женщин в 2 раза больше, чем мужчин. Более половины пациентов имеют отягощенную наследственность по ожирению и АГ. Преобладают пациенты с I и II степенями ожирения (62,5%). Абдоминальное ожирение по критерию ОТ выявлено у 90% больных, по критерию ИТБ - в 73,7%.
Изучение состояния миокарда у больных с избыточной массой тела/ожирением и АГ. Частота ГЛЖ и диспропорциональности массымиокарда левого желудочка
По нашим данным среди женщин старшей возрастной группы нормальную МТ (ИМТ 25 кг/м2) имели 24% пациенток с впервые выявленной ИСАГ и 40,0% с СДАГ. Мужчины с впервые выявленной ИСАГ имели нормальную МТ чаще, чем женщины, - 45,8% при ИСАГ и 35,6% при СДАГ. Следует отметить уменьшение частоты избыточной МТ и ожирения в обследованной популяции больных АГ: от 71,9% среди лиц 55-64 лет до 55,7% среди лиц старше 75 лет при впервые установленном диагнозе, и соответственно, с 82,3% до 68,7% среди лиц с длительным анамнезом АГ. В данной ситуации нельзя исключить влияния социально-экономических факторов.
Показано также, что избыточная МТ влияет на степень и частоту медикаментозного контроля АД. В целом в обследованной группе выявлена низкая частота контроля АД. Преобладает достижение целевого уровня по ДАД в отличие от САД или САД и ДАД одновременно. Частота достижения целевого АД уменьшается с нарастанием МТ. Максимальные величины частоты контроля АД по САД, ДАД и по обоим показателям одновременно отмечены в подгруппе с нормальной массой тела. Поэтому представляется актуальным лицам, впервые обращающимся по поводу АГ, а также находящимся на антигипертензивной терапии, оценивать МТ, как возможный фактор, затрудняющий достижение целевого уровня АД. В комплексной терапии АГ необходимо назначение мер для снижения массы тела, что соответствует современному подходу к лечению АГ, направленному не только на снижение уровня АД, но на снижение общего риска сердечнососудистых осложнений.
Сочетание ожирения с другими факторам риска значительно повышает вероятность развития сердечно-сосудистых и других заболеваний. Метаболический сидром - содружественное нарушение обмена веществ, приводящее к диабету. Патогенетическую основу его составляют абдоминальное ожирение и инсулинорезистентность.
Целью второго этапа нашей работы было изучение у больных ожирением или избыточной МТ и АГ показателей клинического АД, углеводного, липидного, пуринового обмена, особенностей СМ АД. Лица, вошедшие в исследование (80 больных, их них 56 женщин, средний возраст 52,9±8,6 года, ИМТ 26,9-48,7 кг/ м2, с АГ І-ІІ степени (САД 126-178 мм рт. ст.. ДАД 80-109 мм рт. ст., не леченных и леченых по поводу АГ), составляли группу высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (по классификациям ВОЗ и МОАГ 1999г.). Средняя длительность гипертонии составила 12,1 ±6,0 лет. Все больные имели избыточный вес, у 81,3% из них - ожирение, у 78,4% - по абдомианльному типу. 82,5% пациентов имели нарушения углеводного обмена по типу нарушенной гликемии натощак, постпрандиальной гипергликемии и НТГ, у 83,4% больных имелись нарушения липидного обмена по типу гиперхолестеринемии, гипертиглицеридемии, снижения ЛПВП, высокого уровня коэффициента атерогенности, у 23,7% - МАУ, у 60% - гиперурикемия, по классификации Американской ассоциации эндокринологов у 90,5% имелись основные критерии МС.
Клницистам известна выраженная метаболическая гетерогенность больных ожирением. Например, известно, что у значительного числа больных с умеренным ожирением развивается СД 2 типа и преждевременная ИБС, в то время, как у пациентов с более выраженным ожирением этих осложнений может не быть. Ряд исследований (Despers J.P., 1999, Pouliot М.С., 2000) подтверждает роль висцеральной жировой ткани как клинического коррелята атерогенных метаболических осложнений, которые ранее связывали с избытком жировой ткани как таковой. Pouliot М.С. и Lemieux I. (2000) показали, что величина ОТ 90 см в сочетании с уровнем ТГ натощак 2,0 ммоль/л сопровождается повышенной вероятностью обнаружения комплекса метаболических нарушений, связанных с висцеральным ожирением. У мужчин с большой ОТ и повышенным уровнем ТГ относительный риск ИБС увеличивался в 3 раза.
В описанной нами группе пациентов были выявлены различия по ряду метаболических показателей в зависимости от типа отложения жировой ткани, причем подгруппы с различными типами ожирения достоверно не отличались по ИМТ, количеству жировой ткани, длительности ожирения и АГ, хотя пациенты с абдоминальным ожирением были достоверно старше на 4-6 лет. Обращает внимание также, что из 24 обследованных нами мужчин 21 имели абдоминальное ожирение.
Наши результаты согласуются с многочисленными данными других исследований о более неблагоприятных метаболических факторах риска у пациентов с абдоминальным ожирением, хотя наши пациенты отличаются по небольшому количеству параметров (уровень ТГ, доля пациентов с повышенным уровнем ОХС, глюкоза натощак, уровень креатинина, МК, СКФ, уровень МАУ и доля пациентов с МАУ).
В литературе встречаются также и противоречивые данные. У пациентов с висцеральным ожирением уровни ОХС и ХС ЛПНП могут быть нормальными (Despers J.P., 1999). Выраженность ожирения также не всегда коррелирует со степенью избытка МТ. Так, M.Diaz и соавт. (95) исследовали липидный профиль у пациентов с ожирением с ИМТ больше и меньше 45 кг/м2 и выявили у пациентов с морбидным ожирением более низкий уровень холестерина и ЛПНП, а уровень триглицеридов и ЛПВП не отличался в обеих группах. Также не было выявлено корреляций между ИМТ и уровнем холестерина и ЛПНП у больных с максимальной степенью ожирения.
Нами показано, что в подгруппе с абдоминальным ожирением по результатам ОГТТ значительно и достоверно преобладают более тяжелые типы нарушений углеводного обмена, такие как НТГ и постпрандиальная гликемия, тогда как в подгруппе с ягодично-бедренным ожирением почти половину случаев (42,5%) составляют пациенты с нормальными показателями глюкозо-толерантного теста. Эти данные подтверждают, что ОТ, являясь критерием абдоминального ожирения, можно считать клиническим маркером инсулинорезистентности. J.G. Fodor с соавторами (102) получили, что увеличение ИМТ ассоциируется с повышением САД и ДАД и неблагоприятными изменениями липидного спектра. Нами показано, что подгруппа с абдоминальным ожирением характеризуется достоверно более высоким уровнем клинического ДАД, а также рядом показателей СМ АД, таких как доля пациентов с недостаточным ночным снижением АД (non-dipper), уровень ДАД, показатели нагрузки давлением.
Результаты сравнения функции печени показали, что в подгруппе с абдоминальным ожирением все показатели имели более высокие цифры, причем по уровню ЩФ, ACT, Г-ГТ, ЛДГ отличия были достоверны. Эти данные не противоречат сведениям о развитии неалкогольного стеатогепатоза у пациентов с абдоминальным ожирением. Рядом автором он назван новым критерием метаболического синдрома.
