Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. (обзор литературы). Современные представления о патогенезе и подходах к лечению артериальной гипертонии 11
1.1. Патогенетические нарушения при артериальной гипертонии 11
1.2. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии 19
1.3. Современные представления о механизме действия прерывистой нормобарической гипоксии при артериальной гипертонии 24
1.4. О проблеме критериев эффективности лечения артериальной гипертонии 28
Глава 2. Материал и методы исследования 40
2.1. Организация, схема исследования 40
2.2. Характеристика участников исследования 43
2.3. Методы исследования 49
2.3.1. Объективное исследование больного артериальной гипертонией... 49
2.3.2. Методы исследования гемодинамики 49
2.3.3. Методы оценки субъективных симптомов у больных артериальной гипертонией 53
2.3.4. Лабораторные методы исследования 55
2.3.4.1. Методы исследования оксидативного метаболизма 55
2.3.4.2. Методы исследования маркеров повреждения эндотелия 59
2.3.4.3. Метод исследования концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста 60
2.4. Лечебные воздействия 60
2.4.1. Гипотензивная фармакотерапия 60
2.4.2. Прерывистая нормобарическая гипокситерапия 62
2.5. Оценка соблюдения рекомендаций по приему гипотензивных препаратов 64
2.6. Статистическая обработка материалов 65
Глава 3. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели гемодинамики и субъективные церебральные симптомы у больных артериальной гипертонией 66
3.1. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на субъективные церебральные симптомы у больных артериальной гипертонией 66
3.2. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на артериальное давление у больных артериальной гипертонией 70
3.3. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на кровоток в среднемозговой артерии у больных артериальной гипертонией 81
Глава 4. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели вазомоторных проб и лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных артериальной гипертонией 85
4.1. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели вазомоторных проб у больных артериальной гипертонией 85
4.2. Влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на лабораторные маркеры повреждения эндотелия у больных артериальной гипертонией 91
Глава 5. Влияние курса прерывистой нормобарическои гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода и концентрацию васкулярного эндотелиального фактора роста у больных с артериальной гипертонией 94
Глава 6. Отдаленные результаты использования прерывистой нормобарическои гипоксии в комплексном лечении артериальной гипертонии 103
Глава 7. Информативность лабораторных показателей повреждения эндотелия и вазомоторных проб при мониторинге лечения артериальной гипертонии
Глава 8. Обсуждение результатов. 111
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы 127
- Патогенетические нарушения при артериальной гипертонии
- Современные подходы к лечению артериальной гипертонии
- Современные представления о механизме действия прерывистой нормобарической гипоксии при артериальной гипертонии
- Характеристика участников исследования
Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время одной из лидирующих причин смертности в мире является артериальная гипертензия (АГ) и ее осложнения (Оганов Р.Г., 1999, 2001; Мареев В.Ю., 2003). Большая распространенность АГ, хроническое течение, высокая частота случаев временной или стойкой утраты трудоспособности при осложнениях данной патологии определяют необходимость поиска новых, более эффективных методов ее профилактики и лечения (Суслина З.А. и др., 2004; Чазова И.Е., 2004).
В соответствии с общепризнанной концепцией о ведущей роли дисфункции эндотелия в патогенезе АГ современная терапевтическая стратегия в отношении этого заболевания фокусируется не только на достижении целевых уровней артериального давления, но и на восстановлении равновесия вазоактивных эндотелиальных факторов (Furchgott R.F., 1989; Vanhoutte P.M., 1996; Drexler FL, 1997; Esther C.R.Jr., Marino E.M., 1997; Кобалава Ж.Д., 2005). Однако, известно, что даже эффективная гипотензивная фармакотерапия не вполне корректирует дисбаланс эндотелиальных факторов при АГ (Gorelick Р.В., Sacco R.L., 1999; Anderson Т.J., Elstein E., 2000; de Hoon J., Willigers J.M., 2000; Napoli C, Ignarro L.J., 2001). В ряде исследований показано, что на фоне эффективного контроля артериального давления (АД) сохраняется высокая частота цереброваскулярных осложнений (Арабидзе Г.Г. и др., 1999). Поэтому ведется интенсивный поиск новых медикаментозных воздействий, модулирующих эндотелиальную функцию, а также объективных критериев их эффективности.
В тоже время, все большее внимание исследователей привлекают немедикаментозные методы лечения АГ, способные, в отличие от фармпрепаратов, корректировать адаптивный потенциал сердечно-сосудистой системы (Елизаров А.Н., Лужецкая И.В., 2004; Бадтиева В.А., 2004; Елизаров Н.А., Тренева Г.О., 2004). Есть основания полагать, что одним из перспективных методов такого рода является прерывистая нормобарическая гипоксия (ПНГ).
6 \
Согласно отдельным исследованиям ПНГ, используемая в комплексном лечении целого ряда заболеваний начиная с 70-х годов, может оказывать гипотензивное действие, вызывать благоприятные изменения кровотока в магистральных артериях головного мозга у больных АГ (Чижов А.Я., Потиевская В.И., 1997; Ельчанинова С.А. и др., 2001; Стрелков Р.Б., Чижов А.Я., 2001; Потиевская В.И., 2005). Однако, механизм этих эффектов в полной мере не ясен, не проводилось контролируемых исследований эффективности использования ПНГ в комплексе со стандартной гипотензивной фармакотерапией, что затрудняет целенаправленное использование этого метода в практике лечения АГ. При этом, данные, полученные в клинических и экспериментальных исследованиях (Абдулла А., Шорнокова М.В., 1991; Ельчанинова С.А. и др., 2002; 2004 Жеребкер Е.М., 2006)., позволяют полагать, что в основе положительного влияния ПНГ при АГ лежит коррекция патогенетических нарушений, связанных с дисфункцией эндотелия, в частности, ослабления вазокострикторного и повреждающего действия активных форм кислорода.
Цель исследования: Оценка эффективности применения прерывистой нормобарической гипоксии в комплексном лечении больных артериальной гипертонией.
Задачи исследования:
Исследовать влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на уровень артериального давления, мозговой кровоток, субъективные церебральные симптомы у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии.
Исследовать динамику лабораторных маркеров повреждения эндотелия, показателей проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии у больных артериальной гипертонией при ухудшении, стабильном течении заболевания на фоне гипотензивной фармакотерапии и при воздействии курса прерывистой нормобарической гипоксии.
\
Изучить влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода и концентрацию в крови васкулярного эндотелиального фактора роста у больных со стабильным течением артериальной гипертонии на фоне гипотензивной фармакотерапии.
Оценить уровень артериального давления, субъективные церебральные симптомы, частоту осложнений артериальной гипертонии, число и продолжительность периодов временной утраты трудоспособности по поводу артериальной гипертонии через шесть месяцев после курса прерывистой нормобарической гипоксии.
Оценить чувствительность и специфичность лабораторных показателей повреждения эндотелия, проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином на плечевой артерии при мониторинге лечения артериальной гипертонии.
Научная новизна. Впервые проведена контролируемая оценка
эффективности ПНГ в комплексном лечении больных АГ. Установлено, что
механизм этого воздействия при АГ включает усиление эндотелийзависимой
вазорелаксации, ослабление повреждения эндотелия на фоне повышения в
крови концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста,
активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов
(супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы, каталазы) и снижения концентрации продуктов перекисного окисления липидов. Показано, что у больных АГ в период стабилизации артериального давления на уровне целевых значений под влиянием стандартной гипотензивной фармакотерапии в плазме крови повышен уровень маркеров повреждения эндотелия: эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда. Методом ROC-анализа показана высокая чувствительность и специфичность этих маркеров при мониторинге лечения АГ.
Практическая значимость работы. Показана эффективность использования ПНГ для лечения АГ в комплексе со стандартной
\
гипотензивной фармакотерапией. Результаты работы указывают на актуальность лабораторного мониторинга эндотелиальной дисфункции у больных АГ не только в период ухудшения течения заболевания, но и в период стабилизации АД на уровне целевых значений. Обоснована возможность использования динамики концентрации в крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда в качестве лабораторных критериев эффективности коррекции эндотелиальной дисфункции при лечении АГ.
Положения, выносимые на защиту.
У больных АГ 1-3 степени, I-II стадии в период стабильного течения заболевания на фоне стандартной гипотензивной фармакотерапии курс прерывистой нормобарической гипоксии (13-16 ежедневных 25-56 минутных сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об.% кислорода) повышает эффективность лечения АГ, оказывая влияние на комплекс клинических и гемодинамических показателей: снижает уровень систолического и диастолического АД, вариабельность и число эпизодов повышения АД, благоприятно влияет на циркадный ритм АД, кровоток в средних мозговых артериях, уменьшает выраженность головной боли и головокружения.
Механизмы влияния прерывистой нормобарической гипоксии на организм больных АГ включают коррекцию нарушений в метаболизме активных форм кислорода, ослабление повреждения эндотелия и повышение концентрации в крови васкулярного эндотелиального фактора роста.
Концентрации в плазме крови эндотелиальных микрочастиц, эндотелина big 1-38, фактора Виллебранда являются высоко чувствительными и специфичными тестами мониторинга лечения больных АГ.
Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на III научной конференции «Белки-маркеры патологических состояний»
9 \
\
(Астрахань-Москва, 2003), II Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), VI научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2004), VII научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2005), Российском национальном конгрессе кардиологов «Перспективы российской кардиологии» (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006).
Публикации: По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, шести глав с результатами собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 156 страницах, иллюстрирована 4 рисунками и 31 таблицами. Список литературы включает 280 литературных источников, из них 83 - на русском языке и 197 - на иностранных.
Патогенетические нарушения при артериальной гипертонии
Артериальная гипертония (АГ), по современным положениям, рассматривается как один из элементов системы стратификации индивидуального сердечно-сосудистого риска. Под термином "АГ" подразумевают синдром повышения артериального давления (АД) при эссенциальной и симптоматической гипертонии. Под «гипертонической болезнью» принято понимать хронически протекающее заболевание, основным проявлением которого является АГ, не связанная с наличием патологических процессов, при которых повышение АД обусловлено известными причинами (Российские рекомендации Комитета экспертов ВНОК, 2004 год).
Наравне с ишемической болезнью сердца, АГ является одной из самых актуальных медико-социальных проблем. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизованная по возрасту распространенность АГ (согласно критериям ВОЗ) у мужчин составляет 39,3%, у женщин - 41,1%. При этом отмечается отчетливое увеличение распространенности АГ с возрастом: в возрастной группе 20-29 лет АГ выявляется у мужчин в 10%, у женщин - 8,7%. В возрасте 40-49 лет эти показатели составляют 34,2% и 34,3%, в возрасте 60-69 лет - 62% и 72,6% соответственно (Вебер В.Р., 2002).
Более чем в 90%) случаев АГ с помощью существующих методов диагностики не удается обнаружить специфическую причину заболевания, так как повышение АД связано со сложным взаимодействием генетических, физиологических и психосоциальных факторов. В таком случае говорят об эссенциальной АГ (гипертонической болезни). Все концепции патогенеза АГ могут быть условно разделены как минимум на две группы (Кушаковский М. С, 2002). В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй - как болезнь приспособления. К первой группе может быть отнесена длительное время доминировавшая теория нейрогенного происхождения АГ (Ланг Г. Ф., 1950; Мясников А. Л., 1960). Согласно этой теории, ведущим механизмом развития АГ является реализация психоэмоционального перенапряжения через увеличение продукции и выброса катехоламинов, что ведет к повышению тонуса симпатической нервной системы. В настоящее время такие реактивные состояния рассматриваются как один из факторов риска развития АГ, которые при продолжающемся воздействии и сохранении неадекватной реакции организма могут перейти в хронически повышенное АД со всеми последующими структурными изменениями органов-мишеней (Aaikjaer С, Heagerty A.M. et all.,1987).
Убедительную концепцию развития гипертонии как следствия нарушения водно-солевого обмена на основе экспериментальных данных предложил Guyton А. (1972, 1974, 1987). Согласно теории, организм повышает системное АД для увеличения перфузионного давления в почках, чтобы вывести избыточное количество ионов натрия. Таким образом, АГ носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме. Нарушение регуляции почечного кровотока, дефекты ионных каналов, нарушение гормональной регуляции работы почек могут быть причиной такой натрий-объемной гипертонии. Brunner В. (1988), Barker D.P, (1992), Mackenzie Н., Lawler Е. (1996) предположили, что к развитию АГ предрасположены лица с врожденной олигонефропатией, которая наблюдается у новорожденных с малым весом тела при рождении. Основой для создания универсальной концепции развития основных сердечно-сосудистых заболеваний явилось исследование исключительной роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (Dzau V.J., Braunwald E., 1991; Laragh J., 1995). Известно, что до 90% всего объёма этой системы приходится на органы и ткани, среди которых сосудистый эндотелий занимает первое место, и всего лишь 10% - на плазму. Гуморальный пул участвует в регуляции системного АД, возможно, за счет облегчения высвобождения норадреналина и ингибиции его обратного захвата. Тканевой пул, образующийся при участии ренина, продуцируемого эндотелием, оказывает пролиферативный и тромбогенный эффекты (Dzau V., Bernstein К., Celermaier D., 2001). На мембране эндотелиальных клеток расположена основная часть ангиотензин-превращающего фермента. Его участие в регуляции сосудистого тонуса реализуется через синтез ангиотензина-2, оказывающего мощное вазоконстрикторное действие посредством стимуляции ангиотензиновых рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Повышение активности ангиотензин-превращающего фермента катализирует распад мощного вазодилятатора брадикинина с развитием его относительного дефицита (Horning В., Kohler С, 1997). Вот почему гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы неблагоприятно сказывается, прежде всего, на состоянии эндотелия сосудов, а активация тканевого пула этой системы является непременным атрибутом развития эндотелиальной дисфункции и последующей структурно-функциональную перестройки сосуда (Diet F., Pratt R.E, 1996; Мареев В.Ю., 2000).
Ко 2-ой группе концепций может быть отнесена теория Е.Е. Гогина (1997). Главным механизмом считается констрикция резистивных сосудов вследствие активации гуморального пула ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Если механизмы регуляции АД имеют большой запас прочности, то гипертония имеет лабильный и, в основном, ситуационно оправданный характер. Однако, если имеются генетически предопределенные нарушения механизмов регуляции АД, в первую очередь эндотелиальная дисфункция, происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и наработка коллагена, неизбежно приводящие к ремоделированию сосудов. Следствием ремоделирования сосудов является стабилизация артериального давления на более высоких значениях. Некоторые исследователи полагают, что в патогенезе эссенциальной АГ играет роль целый ряд наследственных факторов. Частота АГ у родственников первой степени родства достоверно выше, чем в популяции (Hollenberg N.K., 1995). Нормотензивные пациенты с семейным анамнезом по АГ часто имеют гиперинсулинемию и дислипидемию, что является фоном для дальнейшего развития гипертонии (Imazu М. et al., 1995). Однако, наличие семейного анамнеза служит лишь одним из факторов риска развития АГ, но не может быть идентифицировано с этиологией AT (Bengtsson В., Thulin Т., 1979). До сих пор достоверных генетических маркеров не найдено, что во многом связано с мультифакторным характером эссенциальной АГ.
Недавно были получены данные о роли инсулинорезистентности в патогенезе АГ (Clare M.G., Wallis M.G. et al., 2003), хотя точный механизм, благодаря которому инсулинорезистентность приводит к развитию АГ, неизвестен (Кобалава Ж.Д., 2004). В норме на клеточном уровне инсулин взаимодействует с инсулиновыми рецепторами на поверхности эндотелиоцитов, стимулируя выработку оксида азота, аденилатциклазы и ингибируя вход кальция в клетку, т.е. ослабляет вазоконстрикцию эндотелий - зависимым образом (Vincent М.А., Dawson D. et al., 2002). Полагают, что при инсулинорезистентности инсулин не способен уменьшать приток кальция в клетку (Almazov V.A., 2000). На уровне системного действия инсулин приводит к активации симпатической нервной системы, в результате чего усиливается вазоконстрикторное действие катехоламинов (Steven М., Haffher D, 1999).
Современные подходы к лечению артериальной гипертонии
Основная цель лечения больных АГ в настоящее время состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Для достижения этой цели требуется не только достижение целевых значений АД ( 140/90 мм рт.ст.), но и коррекция модифицируемых факторов риска: гиперхолестеринемии (Chowienczyk P.J., Cockroft J.R., 1992; Stroes E.S., Koomans H.A., 1995), сахарного диабета (Johnstone М.Т., Creager S.L., 1993; Ting H.H., Timini F.K., 1997), курения (Zeiher A.M., Schachinger V.,1995; Heitzer Т., Via Herttuala S., 1996), гипергомоцистеинемии (Tawakol A., Ornland Т., 1997) и др. Многочисленными исследованиями показано, что эти состояния, как и АГ, сопровождаются нарушением эндотелий - зависимой вазодилатации как в коронарном, так и в периферическом кровотоке (Treasure СВ., Manoukian S.V., 1992; Остроумова О.Д., 2004; Чазова И.Е., 2004).
Современная терапевтическая стратегия в отношении АГ фокусируется на удержании или восстановлении равновесия вазоактивных эндотелиальных факторов. Фактически это означает, что снижение АД без коррекции дисфункции эндотелия не может считаться успешно решенной клинической задачей.
В то же время влияние лечения на структуру резистивных сосудов изучено намного меньше и практически неизвестно, способствует ли нормализация структуры сосудистой стенки снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Немногочисленные исследования, проводимые по оценке роли терапии на сосудистую дисфункцию, пока еще однозначных ответов не дают.
В настоящее время экспертами ВОЗ и международными экспертными рекомендациями в качестве первоначального средства лечения АГ рекомендованы 6 классов препаратов: диуретики, бета-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, альфа-блокаторы, блокаторы рецепторов к ангиотензину-2 (European Society of Hypertension, 2003; Российские рекомендации 2-го пересмотра, 2004). При этом установлено, что различные гипотензивные препараты обладают разными эффектами по отношению к вазодилатирующей функции эндотелия. В частности, нитрат-содержащие препараты восполняют дефицит эндогенного оксида азота. Антагонисты кальция снижают активность ангиотензина-2 и эндотелина-1 на уровне гладких мышц сосудов, облегчая вазодилятаторный эффект оксида азота (Best P., Berger Р., 1998), уменьшают агрегацию тромбоцитов, инактивируют эндотелии, молекулы адгезии лейкоцитов (Van N., Amerongen G.P., 2000; Cominacini 1., Pasini A.F., 1999). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента улучшают функцию эндотелия за счет снижения синтеза ангиотензина-2 и блокаде энзиматической деградации кининов (Sihm I., Schroeder А. Р., 1995; Thybo N.K., Stephens N., 1995; исследования HOPE 2000; TREND, 2000; The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000; EUROPA, 2003). Селективные бета-блокаторы последнего поколения оказывает стабилизирующий эффект на эндотелий путем угнетения симпатической нервной системы и стимуляции выработки оксида азота (Kakoki М., Hirata Y., 1999; Broeders M.A.W., Doevendans P.A., 2000). Тиазидоподобный диуретик индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет увеличения синтеза эндотелиального простациклина и обладает антиоксидантными свойствами, повышая биодоступность оксида азота (Richard V., Joannides R., 1996; Bocker W. et al. 2000). Кроме того, несмотря на наличие множества используемых фармакологических препаратов, в настоящее время ведется поиск новых мишеней для воздействия. В частности, изучается возможность модуляции эндотелиальной функции с помощью блокады рецепторов к эндотелину-1 (фосфорамидон, бозентан) и факторам роста (de Hoon 1., Willigers J.M., 2000). Пока попытки использования антагонистов эндотелина-1 при АГ оказываются неэффективными из-за того, что изменения его уровня в различные стадии заболевания не всегда соответствовуют характеру патологического процесса (Luscher T.F., Barton М. 2000; Tang R.5 Hennig M, 2000). Также ведется внедрение в кардиологическую практику ингибиторов вазопептидаз, которые катализируют распад брадикинина (Corti R., Burnett J.C. Jr., Rouleau J.L., 2001), проводятся разработки по активации гена, стимулирующего образование васкулярного эндотелиального фактора роста для активации ангиогенеза. К сожалению, получено большое количество осложнений этой терапии - рост числа онкозаболеваний (Lee М., Rentz J., 2003).
ВОЗ рекомендует и немедикаментозные методы лечения, направленные на ослабление вазоконстрикторных воздействий и/или усиление продукции вазодилятирующих субстанций, то есть направленные на коррекцию эндотелиальной дисфункции. Основным преимуществом таких воздействий большинство исследователей считает развитие адаптивных возможностей организма как в период уже клинической манифестации, так и при предрасположенности к AT (Allison A., Frank В., 2001). Согласно ВОЗ, мерами, польза которых доказана, является: снижение избыточной массы тела (Roberts С.К., Vaziri N.D., 2000), ограничение потребления соли (Kataoka H., Otsuka F., 2001) , ограничения алкоголя (Kingwell В.A., 2000), регулярные изотонические физические нагрузки (Higashi Y., Sasaki S., 1999; Fukai Т., Siegfried M.R., 2000), отказ от курения (Pepine C.J., Celermajer D.S., 1998). Полезными признаются и другие меры, польза которых достоверно не доказана: добавление кальция, магния и рыбьих жиров в пищу, расслабляющие упражнения, ограничение потребления кофеина.
Из физиотерапевтических процедур у больных АГ чаще всего используются различные виды магнитотерапии, водные процедуры, всевозможные виды массажа, синусоидальные модулированные токи, акупунктура. Механизм действия таких методов чрезвычайно разнообразен (Боголюбов В.М., 2003). Так, центральная электроанальгезия активирует кору головного мозга, повышая выработку эндорфинов. Магнитотерапия основана на изменении реологических свойств крови — агрегационной и адгезивной, хотя эффекты магнитных полей до сих пор полностью не изучены и настораживают своей непредсказуемостью (Антонов И.П., 1985). Обжимание тела водой способствует возрастанию ОЦК, снижению продукции антидиуретического гормона. Лазерная терапия используется для рефлекторного воздействия на биологически активные точки, стимулируя процессы регенерации нервной ткани (Рахишев. А.Р., 1982; Горбунова Ф.Е., Кочеткова А.В., 2003). Мануальное воздействие на шейно-воротниковую зону способствует улучшению мозгового кровотока, к сожалению, очень кратковременного (Ратнер А.Ю., 1970; Мажейко Л.И., 1997; Васичкин В.И., 2002). Некоторые методики имеют важные побочные эффекты: так, методы плазмофереза и гемосорбции усиливают агрегационную способность тромбоцитов и стимулируют вазоконстрикторную активность эндотелия. (Кухарчук. В.В., 1994). Следует отметить, что вышеперечисленный арсенал немедикаментозного лечения АГ оказывает недостаточный и ограниченный по времени эффект.
Современные представления о механизме действия прерывистой нормобарической гипоксии при артериальной гипертонии
В середине 70-х годов стало известно, что гипоксия сопровождает жизнь человека во многих физиологических и патологических процессах -рождении, крике, кашле, физических и эмоциональных нагрузках (Меерсон Ф.З. 1973; Серебровская Т.В. 1985; Караш Ю.М., Стрелков Р.Б., Чижов А.Я. 1988; Колчинская А.З. 1992; Кривощеков С.Г. 1998; Леутин В.П., Платонов Я.Г. 1999). Многими исследователями показано, что однократный гипоксический стимул активирует деятельность жизненно важных систем (Караш Ю.М., Стрелков Р.Б, Чижов А.Я., 1988). При повторяющемся воздействии развивается адаптационная физиологическая реакция сердечнососудистой системы, связанная с повышением тонуса парасимпатической нервной системы и уменьшением активности симпатического отдела нервной системы (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1997). Поэтому в связи с комплексной активацией адаптивных изменений в организме в настоящее время гипоксия используется для повышения уровня неспецифической резистентности организма (Чижов А.Я. 1976; Караш Ю.М., Стрелков Р.Б, Чижов А.Я., 1988).
В результате многочисленных исследований, проводимых с начала 60-х годов, были раскрыты основные механизмы влияния умеренной гипоксии на организм человека на уровне функционирования отдельных органов и систем. Мы провели анализ данных, касающихся механизмов влияния гипоксии на системную и церебральную гемодинамику и мозговые функции. Меерсон Ф.З. (1973) разделяет все происходящие изменения на несколько этапов. На 1-ом этапе адаптации происходит повышение активности симпатоадреналовой системы, которая стимулирует активность сердечной деятельности: увеличение УОС, МОС, ЧСС и централизацию кровообращения (Алифанов В.Н. 1967; Чижов А.Я. 1976; Караш Ю.М., Стрелков Р.Б, Чижов А.Я. 1988; Агаджанян 1994, 1997). Интенсивность активации зависит от индивидуальных особенностей организма (Чижов А.Я. 1976).
На 2-ом этапе устойчивой адаптации к гипоксии происходит активация синтеза белков, нуклеопротеидов, повышается концентрация миоглобина и окислительных ферментов, увеличивается количество митохондрий (Абдулла А. 1991; Дудченко A.M. 1991), то есть происходит формирование более мощной системы энергообеспечения. При этом, наиболее выраженные изменения метаболизма происходят в головном мозге и миокарде в связи с тем, что синтез АТФ там обеспечивается в основном аэробными процессами (Караш Ю.М., Стрелков Р.Б, Чижов А.Я. 1988; Войткевич В.И. 1973). На этом этапе гемодинамические изменения, наблюдаемые исходно под воздействием гипоксического стимула, могут измениться. Это обусловлено активацией парасимпатического отдела ЦНС и уменьшением симпатических влияний. Большинство авторов сообщают о повышении сердечного выброса при снижении общего периферического сопротивления (Катюхин В.Н. 1979; Караш Ю.М., Стрелков Р.Б, Чижов А.Я. 1988; Березовский В.А. 1983), однако некоторые указывают на снижение минутного объема сердца при снижении общего периферического сопротивления за счет уменьшения объема циркулирующей крови (Н.Н. Красников, 1982, Lombard J. Н. 1986).
Катехоламины накапливаются в надпочечниках, однако при стрессовых ситуациях их выброс уменьшается, что в дальнейшем ведет к длительной и стойкой гипотонии (Пшенникова 1979; Меерсон Ф.З. 1988; Кошелев В.Б. 1990). Есть данные, что это происходит и благодаря активации системы простагландинов группы Е, которые под действием хронического гипоксического стимула ограничивают по механизму обратной связи выход катехоламинов в кровь (М.Н. Кеед, 1989), угнетают их взаимодействие с адренорецепторами и угнетают синтез тромбоксана (Тимушкина Н.В., Мельникова В.К. 1986). Адаптация к гипоксии предупреждает повреждающее действие продуктов перекисного окисления липидов за счет превращения избытка жирных кислот в гликоген и возрастания активности антиоксидантов - супероксиддисмутазы и каталазы (Лебкова Н.П., 1982, 1990, 1999; Потиевская В.И., 2005). Доказано, что адаптация к гипоксии повышает устойчивость кальциевого насоса к действию продуктов перикисного окисления липидов, ведет к снижению концентрации малонового диальдегида (Arkhipenko Yu. V., Sazontova T.G.,1997; Serebrovskaya T.V., Safronova O.S ., 2001) в сосудистой стенке.
В последние годы на фоне появления новых исследований эндотелиальной функции все большее значение придается влиянию гипоксии на продукцию вазоактивных субстанций, в частности, оксида азота (Stern D.M., Kaiser Е., 1988; Ажипа Я.И. 1990; Шабрие П.Е., 1992; Реутов В.П., 1993, 1994; Голубев В.Г. 1994; Гурин А.В. 1994; Vanhoutte P.M., 1999; Малышев И.Ю., 2000). В экспериментальных работах показано, что однократный гипоксический стимул вызывает развитие оксидативного стресса в головном мозге и миокарде за счет увеличения продукции супероксида, снижению выработки оксида азота и снижению активности основных антиоксидантных ферментов (Ohman Т., Parish G., 1999). При повторяющемся гипоксическом стимуле происходит активация образования оксида азота из аргинина и рост нитритредуктазной активности гемсодержащих белков, что является одним из механизмов адаптации к гипоксии, вызывая стойкую гипотонию (Реутов В.П., 1993, 1994). По данным И.Ю. Малышева и соавт. (2000), показано, что оксид азота выступает не только как вазодилятатор, но и как фактор эндогенной защиты, участвующий в ограничении клеточных повреждений при адаптации к гипоксии.
Эти исследования послужили основанием для предположения, что сформировавшаяся адаптация к гипоксии может оказать положительное влияние на функционирование мозга и сосудистой системы. Это предположение подтверждают работы многих авторов. По данным Меерсона Ф.З. (1981), одной из причин гипотензивного действия гипоксии является изменения водно-электролитного обмена. Это происходит за счет частичной атрофии ядер гипоталамуса и клубочковой зоны надпочечников, что ведет к уменьшению продукции антидиуретического гормона. Другие исследователи считают, что основным механизмом стимуляции диуреза является увеличение продукции предсердного натрийуретического гормона, который снижает секрецию ренина и альдостерона (Henrich W. А., 1987; Р. du Souch 1987; Closel G. P., 1989). Доказанными эффектами обладают простагландини группы Е, меняющие почечную гемодинамику за счет вазодилятации приносящих артериол (Габриэлян Э.С. с соавт., 1979; Меерсон Ф.З., 1981). К вазодилятации опосредованно приводит функциональная полицитемия, обусловленная выбросом из кровяного депо молодых эритроцитов с более пластичными ферментативными системами, "обученными" функционировать в гипоксических условиях, что повышает мощность кислород - транспортной системы организма, особенно в головном мозге (Барбашова З.И., 1960; Елизаров А.Н., Лужецкая И.В., 2004). Происходит изменение структуры молекулы гемоглобина, что увеличивает его сродство к кислороду и более длительное с ним связывание (Родненков О.В., Максимов Г.В., 2001). В свою очередь, полицитемия, а также увеличение диуреза ведут к повышению вязкости крови, что способствует возрастанию напряжения сдвига в стенке артерий и их функциональному расширению. При длительном воздействии гипоксии это расширение сменяется структурным увеличением диаметра артериол (Манухина Е.Б., 1982; Кошелев В.Б., 1985, 1986, 1990, 1994). Дальнейшее снижение структурного компонента системного сосудистого сопротивления за счет уменьшения разреживания сосудистого русла - один из основных гипотензивных механизмов гипоксической тренировки при АГ (Lou Y., Oberpriller J.C., 1997; Saldivar Е., Cabrales P., 2003).
Характеристика участников исследования
Характеристика групп участников исследования по полу, возрасту и уровню АД дана в таблице 1. Как видно из таблицы 1, группы «ПНГ» и «без ПНГ» были сопоставимы по длительности заболевания, уровню АД, возрасту и полу.
При анализе факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, выявлено (табл. 2), что в среднем в группах больше половины участников исследования имели отягощенный семейный анамнез, причем, некоторые по нескольким заболеваниям (различные комбинации ИБС, АГ и сахарного диабета). Курящих пациентов в среднем было около 30% (все - мужчины). Только 17% вели активный образ жизни - имели в день минимум 30 минут аэробной нагрузки (быстрая ходьба, велотренажер) или 1-2 раза в неделю занимались другими видами аэробных тренировок - игра в футбол, настольный теннис, аэробика, пилатес. Значительное превышение массы тела (ИМТ 30 кг/м") выявлено в среднем у 20% пациентов
При стратификации факторов риска признаки поражения органов мишеней отмечались у 30-40% исследуемых: ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка в среднем выявлены у 39%), ЭхоКГ — признаки (по индексу массы миокарда левого желудочка) у 42%) ( см. табл. 2). Толщина комплекса интима-медиа в среднем во всех группах не превышала 0,9 мм, хотя у 34 37% Концентрация креатинина больше нормы и микроальбумиурия выявлялись при госпитализации, после стабилизации АД на уровне целевых значений эти показатели не выходили за пределы нормы.
Группы больных были сопоставимы и по степени повышения АД и стадии АГ (табл. 4). Около 40% больных АГ имели II стадию, 2 степень АГ, около 20% - II стадию, 1 степень АГ.
При стратификации больных АГ по степени 10-летнего риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с рекомендациями ВНОК (Российские рекомендации, 2-ой пересмотр, 2004) низкий, средний и высокий риск выявлен соответственно у 15%, 47%, 38%о пациентов. Большинство больных АГ (94,4%) предъявляли различные жалобы, связанные с основным заболеванием, которые мы объединили в таблицу согласно рекомендациям ВНОК по сбору анамнеза (Российские рекомендации, 2-ой пересмотр, 2004). В группе исследуемых наблюдалась разнообразная клиническая картина с сочетанием жалоб и симптомов, характерных для АГ (табл. 5). Головные боли отмечались преимущественно на фоне повышенных значений АД или на фоне медикаментозно обусловленной гипотонии.
Программа компьютерного обеспечения отображала полученные данные в виде графических трендов сАД и дАД.
Электрокардиографию (ЭКГ) проводили в утренние часы в двенадцати общепринятых отведениях на электрокардиографе Kenzo (Япония). Интерпретацию осуществляли по В.Н. Орлову (1984), особое внимание уделяли изменениям сегмента ST, зубцов Т и Q и выявлению признаков гипертрофии левого желудочка по критериям Соколова-Лайона (Sokolov М., LyonT.P., 1949; Орлов В.Н., 1984).
Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили на аппарате VIVID-3 PRO (General Electric, США). Применяли трансторакальное сканирование с получением двухмерного и М-модального режимов. Исследование производили в положении пациента лежа на спине с приподнятой на 45 верхней частью туловища, в положении лежа на левом боку (Мухарлямов Н.М., Беленков Ю.Н., 1974; Feigenbaum Н., 1976). Датчик располагали в третьем или четвертом межреберном промежутке слева от грудины. Исследование проводили в трех плоскостях: плоскости длинной оси, параллельной длиннику сердца; плоскости короткой оси, перпендикулярной длиннику сердца и плоскости обследования четырех камер сердца, проходящей на уровне длинника сердца. Для исследования использовали 5 стандартных позиций.
Использовали для оценки сердечной деятельности ЭхоКГ критерии:
1. Абсолютные значения размера полости левого желудочка в систоле и диастоле (КДР, КСР).
2. Определение конечных систолического (КСО) и диастолического (КДО) объемов левого желудочка:
КДО, мл = 7,0 х КДР 3 / (2,4+ КДР); КСО, мл = 7,0 х КСР 3 / (2,4+ КСР);
3. Ударный объем (УО, мл): УО = КДО-КСО;
4. Минутный объем (МО, мл/мин): МО = УО х ЧСС
5. Фракция выброса (ФВ, %): ФВ = УО / КДО
6. Толщина задней стенки левого желудочка
7. Толщина межпредсердной перегородки
8. Подсчет массы миокарда ЛЖ: МЛЖ куб (г)=1.04 х ((МЖП+ВДЛЖ+ЗС)3-(ВДЛЖ)3)
9. Вычисление индекса массы миокарда: площадь тела/массу миокарда ЛЖ.
