Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы
1.1. АГ и ДЛП как основные факторы риска ИБС, их взаимодействие, связь с развитием коронарного атеросклероза 10
1.2. Гемостаз и тромбоз: факторы, влияющие на атеротромбогенез 18
1.3. Гемореологические аспекты АГ и ДЛП:
1.3.1. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз 24
1.3.2. Система свертывания 31
1.3.3. Система противосвертывания 33
1.3.4. Система фибринолиза 34
1.4. Генетические аспекты АГ и ДЛП:
1.4.1. Роль полиморфизма гена АПФ 43
1.4.2. Роль полиморфизма гена апо В 45
ГЛАВА 2. Материалы и методы
2.1. Клиническая характеристика пациентов, критерии включения в исследование и деление на группы 48
2.2. Методы исследования:
2.2.1. Клинико-инструментальное обследование 49
2.2.2. Биохимические исследования 50
2.2.3. Генетическое обследование 53
2.3. Статистические методы анализа результатов 54
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований
3.1. Клинико-ангиографическая характеристика больных 56
3.2. Характеристика системы липидного транспорта 59
3.3. Характеристика системы гемостаза 67
3.4. Характеристика больных в зависимости от наличия и степени коронарного атеросклероза 80
3.5. Анализ роли полиморфизма генов аполипопротеина В и АПФ:
3.5.1. Полиморфизм гена апо В 88
3.5.2. Полиморфизм гена АПФ 90
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследований 96
Заключение 115
Выводы 117
Практические рекомендации 118
Список используемой литературы 119
- АГ и ДЛП как основные факторы риска ИБС, их взаимодействие, связь с развитием коронарного атеросклероза
- Роль полиморфизма гена АПФ
- Клинико-ангиографическая характеристика больных
- Характеристика больных в зависимости от наличия и степени коронарного атеросклероза
Введение к работе
Актуальность
Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования проблемы артериальной гипертонии (АГ), проведенные в последние 10-15 лет, стали основой для пересмотра традиционных взглядов на АГ как на совокупность изменений в организме, вызванных исключительно повышенным артериальным давлением (АД), и позволили считать АГ комплексом нейро-гуморальных и метаболических расстройств. Согласно современным представлениям, высокая смертность больных с АГ в значительной степени связана с ее тромботическими осложнениями, возникающими чаще всего при сочетании изменений в системе гемостаза с различными биохимическими нарушениями в организме, в первую очередь, дислипидемиями (ДЛП). По многочисленным литературным публикациям, именно больные с комбинацией двух основных факторов риска (ФР) ишемической болезни сердца (ИБС) - АГ и ДЛП являются одной из самых прогностически неблагоприятных групп в отношении развития и прогрессирования атеросклероза и его атеротромботических осложнений - острого коронарного синдрома (ОКС) и инсульта.
Накопленные научные данные свидетельствуют о том, что немаловажную роль в развитии заболеваний, обусловленных атеросклерозом, при таком сочетании играют нарушения в системе гемостаза.
Действительно, исследования последних лет показали, что у больных АГ изменены многие параметры гемостаза, например, уровень фибриногена и показатели активности фибринолиза, однако механизмы их связи с процессами атеротромбоза полностью не выяснены. В то же время одним из механизмов развития АГ является увеличение активности ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и уровня ангиотензина П:
6 АПФ снижает уровень тканевого активатора плазминогена (ТАП) и
повышает уровень его ингибитора (ИТАП-1), т. е. способствует снижению
активности фибринолитической системы крови.
Наряду с этим следует отметить, что научные данные о гемореологических особенностях изолированных АГ и ДЛП, а также их сочетания, разрозненны и противоречивы. Изучение состояния коронарного русла и определение параметров гемостаза у больных с наличием одного или двух ФР ИБС - АГ и/или ДЛП без клинических проявлений ИБС часто не проводится.
В основе атеротромбогенеза как патоморфологического субстрата ИБС лежит взаимодействие модифицируемых ФР, к которым относятся АГ и ДЛП с немодифицирумыми - генетическими особенностями конкретного индивидуума. В число «генов-кандидатов» с потенциально наибольшим вкладом в патогенез ИБС включены гены липидного обмена, гены белков, регулирующих сосудистый тонус и АД.
С одной стороны, особый интерес вызывает полиморфизм гена АПФ и его связь с АГ и ИБС, т.к. именно АПФ рассматривается в настоящее время как ключевой белковый регулятор механизмов повышения АД. На сегодняшний день установлено, что генетическим маркером повышенной частоты развития и более тяжелого течения ИБС является DD-генотип АПФ.
С другой стороны, широко изучаются генетические аномалии, приводящие к нарушению в системе транспорта холестерина (ХС) в составе липопротеидов низкой плотности (ЛНП), которые могут быть обусловлены либо дефектом гена ЛНП-рецептора, либо патологией гена апо В, выполняющего роль лиганда этого рецептора - одного из основных регуляторных факторов транспорта липидов в составе липопротеидов (ЛП) крови. Показана ассоциация полиморфизма минисателлита гена аполипопротеина В (апо В) с профилем ЛП крови.
Однако, работы по изучению молекулярно-генетических основ наследственной предрасположенности к ИБС, в основном, проводятся в отрыве от биохимических исследований, что не позволяет комплексно оценить роль молекулярно-генетических механизмов в формировании мультифакториальных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), к которым относятся АГ и ИБС.
В связи с этим представляется актуальным провести многоплановое клинико-биохимическое исследование с учетом результатов КАГ и молекулярно-генетических характеристик, которое позволило бы на основании современных методических подходов составить целостное представление об особенностях состояния двух важнейших метаболических систем - липидного транспорта и гемостаза у лиц с сочетанием АГ и ДЛП, оценить роль нарушений в этих системах в развитии коронарного атеросклероза.
Цель исследования
Изучить роль нарушений в системах липидного транспорта и гемостаза в реализации атерогенности сочетания АГ с ДЛП, а также оценить вклад генетического полиморфизма основных белков, регулирующих сосудистый тонус и транспорт липидов, у мужчин с комбинацией этих ФР ИБС.
Задачи исследования:
Оценить состояние липид-транспортной системы у пациентов с комбинацией АГ, ДЛП и их сочетанием;
Изучить состояние отдельных звеньев системы гемостаза (плазменно-тромбоцитарного, коагуляционного, противосвертывающего, фибринолитического) у пациентов с АГ, ДЛП и их сочетанием;
Сопоставить полученные данные с наличием у больных коронарного атеросклероза, диагностированного ангиографически;
Проанализировать связь параметров систем липидного транспорта, гемостаза и клинико-ангиографических данных с VD полиморфизмом гена АПФ и полиморфизмом З'-минисателлита гена ало В.
Научная новизна
Впервые выполнено комплексное, клинико-ангиографическое и лабораторное (биохимическое и генетическое) исследование лиц с наличием, как минимум, одного из ФР ИБС - АГ, ДЛП или их сочетания с целью выявления у них метаболических и генетических нарушений, лежащих в основе развития атеротромбоза.
В ходе анализа обнаружено, что лица с комбинацией АГ и ДЛП характеризуются большей выраженностью АГ, атерогенных нарушений в системе липидного транспорта, тромбогенных сдвигов в системе гемостаза, а также атеросклеротических изменений коронарных артерий по сравнению с пациентами с изолированными АГ или ДЛП.
Показана роль триглицеридов (ТГ) и ало В как возможных ключевых факторов в реализации атерогенности сочетания АГ и ДЛП. Выявлено, что развитие коронарного атеросклероза любой степени сопряжено со значительными нарушениями в липидном спектре крови и системе гемостаза.
Проанализирована связь инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ не только с развитием АГ, но и метаболическими нарушениями при ней.
Практическая значимость
В клинической практике у больных с комбинацией АГ и ДЛП отражением высокого тромбогенного риска может служить сочетание
повышенных уровней фибриногена, плазминогена и аг-антиплазмина с повышением спонтанной агрегации тромбоцитов в течение 10 минут.
В результате работы предложено оценивать исходное состояние системы липидного транспорта у всех больных АГ, определяя не только уровень общего холестерина ОХС, но и содержание триглицеридов (ТГ) с целью выделения больных с сочетанием АГ, ГХС и ГТГ как лиц с максимальным риском атеротромбоза.
Отмечена целесообразность выделения среди больных с высоким риском ИБС пациентов со спонтанной агрегацией тромбоцитов более 2 о. е. для решения вопроса о назначении им антитромбоцитарных препаратов в качестве средств первичной профилактики и необходимость применения такой профилактики у лиц с диагностированными при коронароангиографии (КАГ) стенозами коронарных артерий любой степени.
АГ и ДЛП как основные факторы риска ИБС, их взаимодействие, связь с развитием коронарного атеросклероза
ССЗ, главным образом, ИБС, а также другие болезни, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, и в 21 веке остаются главной причиной смертности и заболеваемости, как в Западном мире, так и в России (24,73,82,92). В связи с этим в последние годы проводится большое количество исследований, направленных на раннее выявление ФР этих заболеваний или их предвестников (127,129,151,171,190). Роль ФР в патогенезе ИБС рассматривается на современном этапе в совокупности с клиническими, генетическими, экспериментальными и патологическими данными (53,70,71,91,108,116,123). Однако, несмотря на появляющееся в последние годы большое количество сообщений о независимом прогностическом значении самых разнообразных факторов (81,84,163), три из них - АГ, ДЛП и курение рассматриваются как основные (57), причем показано, что одновременное наличие этих трех факторов приводит к большему, чем аддитивное, увеличению риска ИБС (83,85).
Согласно критериям ВОЗ/МО АГ 1998г., АГ - стабильное повышение САД 140 мм рт.ст. и/или ДАД 90 мм рт.ст. по данным не менее чем двукратных измерений АД по методу Короткова при двух или более последовательных визитах с интервалом не менее 1 недели у лиц, не принимавших антигипертензивных препаратов (198). Риск ССЗ, связанный со степенью повышения АД, значительно варьирует в зависимости от наличия и выраженности других ФР, часто сопровождающих АГ, среди которых основным потенциально корригируемым является ДЛП. Вместо ставшего привычным термина «гиперлипидемия» в современной литературе используется термин «дислипопротеидемия», отражающий не только повышение уровня ОХС, но и изменение его распределения в составе транспортных белково-липидных комплексов. Как известно, ТГ и ХС нерастворимы в жидкой среде, растворимыми они становятся благодаря включению в ЛП, являющимися транспортными молекулами для жиров, всосавшихся из пищи и для эндогенно синтезирующихся ХС и ТГ. С помощью электрофореза и ультрацентрифугирования ЛП могут быть разделены на 4 основных класса: хиломикроны, ЛП очень низкой плотности (ЛОНП), ЛНП и ЛП высокой плотности (ЛВП). В настоящее время доказано, что важное значение в развитии ССЗ имеет неблагоприятное изменение соотношения между содержанием атерогенных (ЛОНП и ЛНП, транспортирующих ХС к различным органам человека, в том числе и к стенкам артерий) и антиатерогенных (ЛВП, удаляющих избыток ХС из тканей) фракций ЛП, которые, помимо обратного захвата ХС, уменьшают окисление ЛНП (12). АГ увеличивает риск ИБС более чем в два раза при любом уровне ХС сыворотки крови (4). Риск при сочетании АГ и ДЛП не просто суммируется, а умножается. Так, например, отмечено, что при так называемой Семейной Дислипидемической Гипертензии уровень смертности в течение 16 лет в 4 раза выше, чем у больных с изолированными АГ или ДЛП (178).
Во многих проспективных исследованиях было показано влияние как АГ, так и ДЛП на смертность от ССЗ (1,26,47,144,168). В то же время, АГ и ДЛП тесно связаны между собой. Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования проблемы АГ, проведенные в последние 15 лет, стали основой для пересмотра традиционных взглядов на АГ как на совокупность изменений в организме, вызванных исключительно повышенным АД, и позволили считать это заболевание комплексом нейрогуморальних и метаболических расстройств (112,134,141).
Согласно современным представлениям, тромбогенность и риск смерти от острого тромбоза артерий сердца и мозга в значительной степени связаны с сочетанием изменений в системе гемостаза и обменными нарушениями в организме, в первую очередь, с ДЛП (7,79,155,194,196). При этом третий из главных факторов риска - курение -свое влияние, вероятно, в большей степени, оказывает на тромбогенный компонент ИБС, повышая уровень фибриногена (185).
Частота встречаемости как АГ, так и ДЛП в общей популяции высока, так, по данным Sznajderman М., она составляет 20-40% и 60-70%, соответственно (178). По результатам российских эпидемиологических исследований, распространенность АГ в России в среднем колеблется с 39,2% у мужчин до 41,1 % у женщин, ДЛП - до 55% (19). Частота встречаемости ДЛП среди больных АГ намного выше, чем среди лиц с нормальным АД. По данным различных авторов, только у 15% больных АГ не выявляются какие-либо метаболические нарушения (38,178). По результатам исследования PROCAM, выраженная ГХС ( 300 мг/дл) наблюдалась у 5%, а ГТГ более 200 мг/дл у 20% мужчин в возрасте 45-64 года (44).
Крупномасштабные эпидемиологические исследования (Фрамингемское, MRFIT) показали, что АГ часто сочетается с нарушениями липидного обмена, приводящими к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений. Риск развития ИБС возрастает в 2 раза при уровне ОХС 6,5 ммоль/л и в 4 раза при уровне ОХС 7,8 ммоль/л (4). Установлено, что ДАД тесно коррелирует с уровнем ХС (113,156). По данным других авторов, у 80% больных АГ наблюдается повышение уровня ХС 5,2 ммоль/л и у 7-25% - снижение ХС ЛВП (115). По данным Фрамингемского исследования, ГХС у больных мягкой АГ встречается в 2 13 3 раза чаще, чем при нормальном АД; у этих же больных чаще обнаруживают снижение уровня ХС ЛВП и ГТГ (89). Современные исследования также подтверждают наличие связи АГ с изменением многих биохимических параметров, в первую очередь, системы липидного транспорта. Так, в работе Pepine CJ, у половины из 5000 больных с ИБС выявлена АГ, при этом частота встречаемости комбинации АГ и ДЛП повышалась с возрастом (150).
Роль полиморфизма гена АПФ
В настоящее время одним из актуальнейших вопросов фундаментальной кардиологии является выявление взаимосвязей липидной и тромбогенной теорий атеротромбоза на молекулярно-генетическом уровне. Так, рассматриваются различные гипотезы влияния компонентов системы транспорта липидов на риск возникновения ИБС (30,35,46,92). Установлена гомология между ЛП (а) и плазминогеном, причем локусы обоих генов находятся на длинном плече хромосомы 6 и тесно связаны между собой. Этот факт позволил предположить, что ЛП(а) может иметь, помимо атерогенных, и тромбогенные свойства (188).
Связующим звеном между атеросклерозом и тромбогенезом может, вероятно, служить и ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) -ключевой фермент ренин-ангиотензиновой (РАС) и калликреин-кининовой систем крови, нарушение функционирования которых влияет на транспорт липидов, процессы свертывания и противосвертывания, состояние эндотелия, а также является фактором, во многом, определяющим развитие АГ. Действительно, одним из механизмов развития АГ являются нарушения РАС, в частности, изменение активности АПФ и уровня ангиотензина II (18). Ингибирование АПФ увеличивает уровень ТАП и снижает уровень его ингибитора - ИТАП-1, т.е. увеличивает активность фибринолитической системы крови, а также препятствует расщеплению брадикинина, стимулирующего секрецию ТАП эндотелиальными клетками. АПФ содержится и в моноцитах, причем при их активации и превращении в макрофаги активность его резко возрастает. Таким образом, трансформация моноцитов, привлеченных хемоаттрактантами в центр повреждения сосудистой стенки, сопровождается увеличением активности АПФ и продукции ангиотензина П, что усугубляет атерогенез. Ангиотензин П, кроме того, усиливает окисление ЛНП. Вполне оправданным представляется предположение об интегрирующей роли ангиотензина II в регуляции синтеза компонентов системы фибринолиза. Вместе с тем, АПФ, расщепляя брадикинин, участвует в функционировании калликреин-кининовой системы крови, регулирующей как АД (депрессорный эффект), так и процессы коагуляционного гемостаза (каскадная цепь реакций осуществляется при непосредственном участии факторов Флетчера и Фицжеральда - прекалликреина и кининогена). АПФ усиливает вазоконстрикцию, а также способствует дисфункции эндотелия, играющей существенную роль в атеросклеротическом и тромботическом поражениях (8,22).
Среди активно обсуждаемых в последнее время генетических факторов в развитии гемостазиологической дисфункции при гипертонической болезни (41) особое внимание уделено наличию инсерционно-делеционного полиморфизма в гене АПФ, заключающегося в наличии (I - аллель) или отсутствии (D - аллель) фрагмента в 287 паре нуклеотидов 16 интроне гена.
Интересные данные были получены Th. Makris с соавт. Они связали изменения гемостаза у больных АГ, не получавших гипотензивную терапию (п=104), с полиморфизмом гена АПФ. Протромботические изменения (увеличение уровней фибриногена, продуктов деградации фибрина (ПДФ), D-димера, ИТАП-1, снижение уровня тромбомодулина) регистрировались достоверно чаще у пациентов с DD-генотипом. Так уровень фибриногена в этой группе пациентов составил 342±54 мг/дл в сравнении с 298±33 мг/дл в группе с П-генотипом, р 0.001, а показатели ПДФ, D-димера и ИТАП-1 почти в 1,5 раза превышали таковые у пациентов с П-генотипом (131).
В формировании ДЛП существенную роль играют наследственные изменения в структуре аполипопротеинов, участвующих в метаболизме ЛП. Возможно, эти изменения способствуют преждевременному развитию атеросклероза, так как обуславливают их структурные и функциональные изменения, связанные с дефектом в биосинтезе, секреции и катаболизме. Поскольку апо В-100 является лигандом специфических ЛНП-рецепторов, он играет центральную роль в гомеостазе ХС, а также атерогенном потенциале апо В- содержащих ЛП. В 3-концевой области г єна апо В, не несущей информации о синтезе белка (т.н. нетранскрибируемая область) описан минисателлитный участок, состоящий из повторяющихся фрагментов, каждый из которых включает 15 пар нуклеотидов с минимальными различиями в последовательности. Минисателлит может состоять у разных лиц из разного количества таких фрагментов (элементов). На сегодняшний день выявлено, что определенные аллельные варианты этого минисателлита ассоциированы с повышенной концентрацией в плазме ОХС, ХС ЛНП, ТГ и апо В, то есть атерогенными сдвигами в системе ЛП, а также с развитием коронарного атеросклероза (23,100).
Клинико-ангиографическая характеристика больных
Типичные кривые спонтанной агрегации тромбоцитов для каждой группы больных представлены на Рис. 7а Анализ индивидуальных кривых агрегации (агрегатограмм) показал, что в группе с сочетанием АГ и ГЛП у 5 из 46 больных (около 10% случаев) имеет место патологическая спонтанная агрегация (Рис. 76) с достижением значений степени агрегации от 3.02 до 8.52 о.е., характерных для агрегации, индуцированной АДФ или адреналином. В группах с изолированной АГ и изолированной ДЛП подобного типа агрегатограмм не выявлено.
Достоверные различия между некоторыми клиническими и биохимическими параметрами выявлены также при разделении всех больных на подгруппы согласно степени максимально достигнутой агрегации менее 1,4 о.е. - верхняя граница нормальных значений для группы здоровых мужчин 20-64 лет (28), от 1,4 до 2,0 о.е. и более 2,0 о.е. (обычно наблюдающееся значение при добавлении малых доз индукторов) (Табл. 8). В подгруппе 8а с агрегацией менее 1,4 о.е., в которую вошли 24 человека, среднее значение максимально достигнутой агрегации составило 1,33±0,06 o.e., в подгруппе 86 с агрегацией от 1,4 до 2 о.е. (32 пациента) -1,54±О,03 о.е., а в подгруппе 8в с агрегацией более 2 о.е. (14 больных) -2,91 ±0,29 о.е. Максимальные значения АД отмечены в подгруппе 86 (САД 155,6±3,6 мм рт. ст. и ДАД 97,5±+2,1 мм рт. ст.), что оказалось достоверно ниже, чем в подгруппе 8а (САД 143,1±5,8 мм рт. ст. и ДАД 89,8±2,7 мм рт. ст.; р 0,05).
Существенной разницы между подгруппами 86 и 8в не выявлено (САД в подгруппе 8в 153,8±3,8 мм рт. ст., ДАД 95,4±3 мм рт. ст.). Несколько иные данные получены в отношении системы липидного транспорта. Так, уровень ОХС между подгруппами 8а и 86 существенно не различался (228,1 ±6,6 мг/дл и 228,5±6,9 мг/дл, соответственно), но был достоверно (р 0,05) ниже, чем в подгруппе 8в (253,7±10,4 мг/дл). Максимальным в подгруппе 8в был также уровень ХС ЛНП - 179,4±13,1 мг/дл, что оказалось достоверно выше по сравнению с подгруппой 86, где он составил 156±6,7 мг/дл и особенно с подгруппой 8а, где получены значения 144,7±6,3 мг/дл. (в обоих случаях р 0,05). Достоверных различий между подгруппами по уровням ХС ЛВП, ТГ и апобелкам AI и В получено не было.
В подгруппе 8в с максимальной степенью спонтанной агрегации тромбоцитов также более выраженными оказались изменения коронарных артерий. Так, степень атеросклероза, по данным КАТ, составила 41,5±8,8% в подгруппе 8в против 30±4,9% в подгруппе 86 (недостоверно) и 27,5±5,5% в группе 8а (р 0,05), а количество пораженных сосудов в подгруппе 8в было 1,9±0,47 против 1,15±0,21 в группе 86 и 1,04±0,23 в подгруппе 8а При анализе гемостатических параметров выявлена достоверная разница между подгруппами по концентрации фибриногена: наибольшим оказался уровень в подгруппе 8в (3,16±0,18 г/л против 2,69±0,07 в подгруппе 86 и 2,65±0,12 в подгруппе 8а, в обоих случаях р 0,05). Аналогично, в подгруппе 8в выявлены максимальные значения фибринолитической активности плазмы крови (344±20 мин против 311±15 мин в подгруппе 86 и 272±15 мин в подгруппе 8а, в обоих случаях р 0,05). Для оценки индуцированной агрегации тромбоцитов в качестве индукторов были использованы АДФ в следующих концентрациях: 5,0; 2,5; 1,0 и 0,5 мкМ и адреналин в концентрациях 0,5 и 1,0 мкМ. В отличие от результатов анализа кривых спонтанной агрегации, достоверных различий по степени и скорости индуцированной агрегации между группами с изолированными АГ, ДЛП и их сочетанием получено не было.
Анализ индуцированной агрегации тромбоцитов с использованием непараметрического метода - теста Манна-Уитни также не выявил достоверных отличий по степени и скорости агрегации, индуцированной различными дозами АДФ и адреналина, при сравнении группы 1 с комбинацией АГ+ДЛП и групп 2 с изолированной ДЛП и 3 с изолированной АГ.
Следует, однако, отметить, что абсолютные величины, характеризующие кривые агрегации тромбоцитов, недостаточно полно отражают изменения их функциональной активности. В целом при анализе агрегатограмм обращают внимание не только на степень и скорость, но и на общий характер агрегации (одноволновая, двухволновая; полная, неполная; обратимая, необратимая). Важно отметить, что появление двухволновой или необратимой агрегации при стимуляции АДФ и адреналином в концентрациях, вызывающих в норме обратимую агрегацию (обычно 0,5 - 1,0 мкМ), указывает на повышение чувствительности тромбоцитов к этим индукторам (20).
На Рис. 8а и 86 представлены типичные кривые агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ в концентрации 1,0 мкМ, для каждой группы больных.
Качественный анализ агрегатограмм показал, что примерно у 50% больных АГ (как изолированной, так и в сочетании с ДЛП) не наблюдалась дезагрегация, а у 80% регистрировалась вторая волна агрегации, то есть у большинства больных отмечалась необратимая двухволновая агрегация. В группе пациентов с изолированной ДЛП подобных типов индуцированной агрегации не выявлено, у всех больных наблюдалась обратимая одноволновая агрегация.
Характеристика больных в зависимости от наличия и степени коронарного атеросклероза
В соответствии с данными КАГ, все обследуемые были распределены на 3 подгруппы: 9а - без стенозов (п=25), 96 - со стенозом коронарных артерий менее 50 %, считающимся гемодинамически незначимым (п=26) и 9в - с гемодинамически значимым стенозом более 50% (п=19). Клинические и лабораторные характеристики подгрупп представлены в таблицах 9.1 и 9.2. В подгруппе 96 максимальная степень стеноза составила 32,8±1,8%, а в подгруппе 9в - 69,2±3,4%, при этом количество пораженных коронарных артерий в подгруппе 96 было 1,4±0,2 и в подгруппе 9в - 2,7±0,3.
Анализ показал, что из 25 больных подгруппы 9а без атеросклеротического поражения коронарных артерий у 10 (около 40%) была выявлена комбинация АГ и ДЛП, в то время как из 26 больных подгруппы 96 со стенозами менее 50% таких больных оказалось почти в два раза больше - 19 (около 75%), а в подгруппе 9в с выраженным коронарным атеросклерозом сочетание двух ФР обнаружено у 17 больных из 19 (около 90%). При анализе распределения по Харди-Вайнбергу выявлено, что в подгруппе больных с комбинацией двух ФР оказалось достоверно больше больных как с умеренно, так и со значительно выраженным коронарным атеросклерозом (%2 =5,7; р 0,015 и х =13,1; р 0,005, соответственно)
Как видно из Табл. 9.1, выявлены достоверные отличия подгрупп по уровню АД. Так, САД в подгруппе 9а оказалось достоверно (р 0,05) ниже такового по сравнению с подгруппами 96 и 9в (138,8±3,9 мм рт. ст. против 154,4±4,2 мм рт. ст. и 161,4±4,9 мм рт. ст., соответственно). Также достоверно более низким в подгруппе 9а был уровень ДАД (86,1 ±23 мм рт. ст. против 95,5±2,2 мм рт. ст. в подгруппе 96 и 97,82,2 мм рт. ст. в подгруппе 9в). Достоверная разница между подгруппами со значением р 0,05 обнаружена и при анализе биохимических показателей. Так, уровень ОХС в подгруппе 9а составил 217,5±4,3 мг/дл против 239,7±7,5 мг/дл в подгруппе 96 и 244,9±10,6 мг/дл в подгруппе 9в. Также более низким в подгруппе больных без атеросклеротического поражения оказался уровень ХС ЛОНП (28,0±1,7 в подгруппе 9а против 37,6±4,7 в подгруппе 96 и 40,2±4,9 мг/дл в подгруппе 9в), уровень ХС ЛНП (143,6±4,8 мг/дл в подгруппе 9а против 160,7±6,7 мг/дл в подгруппе 96 и 164,0±10,8 мг/дл в подгруппе 9в) и концентрация ТГ (139,8±8,7 мг/дл в подгруппе 9а против 188,023,8 мг/дл в подгруппе 96 и 201,2±24,4 мг/дл в подгруппе 9в). Напротив, уровень ХС ЛВП в подгруппе 9а был достоверно выше таковых в подгруппах 96 и 9в (46,0±1,8 мг/дл против 41,3±1,3 мг/дл в подгруппе 96 и 40,7і2,2 мг/дл в подгруппе 9в). ИА в подгруппе больных без коронарного атеросклероза 9а составил 3,92±0,21, что оказалось достоверно ниже такового в подгруппе больных 96 с умеренно выраженным коронарным атеросклерозом - 5,05±0,34 и в подгруппе 9в со значительным поражением коронарных артерий - 5,23±0,31, различия между подгруппами 96 и 9в не отмечено.
Уровень ало АІ в подгруппах существенно не различался и составил 148,4±5,4 мг/дл в подгруппе 9а; 151,0±6,1 мг/дл в подгруппе 96 и 149,5±7,3 мг/дл в подгруппе 9в. Однако уровень ало В в подгруппе без атеросклеротического поражения сосудов оказался достоверно ниже по фавнению с подгруппами с наличием коронарного атеросклероза (112,5±4,0 мг/дл в подгруппе 9а против 141,2±9,0 мг/дл в подгруппе 96 и 130,3±6,8 мг/дл в группе 9в). Это обусловило и более низкое соотношение ало В/апо АІ в подгруппе 9а по сравнению с подгруппами 96 и 9в (0,78±0,04 против 0,93 0,04 и 0,90±0,03, соответственно). Таким образом, Табл. 9.1 иллюстрирует достоверные различия параметров систем транспорта липидов больных подгруппы 9а без коронарного атеросклероза по сравнению с подгруппой 96 со стенозами менее 50% и подгруппой 9в со стенозами более 50%. В то же время значительного
Показатели системы гемостаза представлены в Табл. 9.2. Уровень фибриногена, аналогично ОХС, ХС ЛНП и ТГ, был достоверно ниже в подгруппе больных 9а по сравнению как с подгруппой 96 (2,55±0,09 г/л против 2,91±0,12г/л), так и с подгруппой 9в (2,55±0,09г/л против 2,81±0,12г/л). Аналогичные данные получены в отношении плазминогена, уровень которого в подгруппе 9а оказался достоверно ниже по сравнению с подгруппами 96 и 9в (135,7±2,9% против 148,7±2,5% и 145,2±2,7% соответственно). Уровень а2-антиплазмина, однако, оказался достоверно ниже в подгруппе 9а без коронарного атеросклероза только по сравнению с подгруппой 96 с умеренным атеросклерозом (112,4±1,7% против 119,1 ±1,4%), по сравнению с подгруппой 9в разница недостоверна (112,4±1,7% в подгруппе 9а против 114,8±1,9% в подгруппе 9в). Аналогично, степень спонтанной агрегации тромбоцитов в подгруппе больных без поражения коронарных артерий была достоверно ниже только по сравнению с подгруппой с умеренным коронарным атеросклерозом. ФА плазмы крови больных подгруппы 9а с неизмененными коронарными артериями была достоверно выше по сравнению с подгруппами 96 и 9в с коронарным атеросклерозом: время лизиса сгустка в подгруппе 9а составило 272±11 мин против 293±10 мин в подгруппе 96 и 298±14 мин в подгруппе 9в.
Суммируя вышеприведенные результаты, следует отметить, что группы больных с коронарным атеросклерозом достоверно отличались от группы больных без коронарного атеросклероза по уровню АД, ряду параметров систем липидного транспорта и гемостаза, однако различий между группами больных с атеросклерозом различной степени выраженности выявлено не было.
