Введение к работе
1.1. Актуальность проблемы
По современным представлениям, устойчивость организма к инфекционным и другим воздействиям обеспечивается с участием врожденньж и приобретенньж механизмов защиты; развитие любого заболевания, возникающего в результате снижения устойчивости организма к патогенным факторам, связано с нарушением этих механизмов Выявление природы этих нарушений открывает новые пути и возможности для адресного воздействия на них, диагностики и прогнозирования развития болезней, в том числе и нейроинфекций
Нейроинфекции у детей - менингиты и менингоэнцефалиты - до настоящего времени продолжают оставаться достаточно- распространенными и тяжелыми заболеваниями детей дошкольного и младшего школьного возраста, прежде всего, как осложнения гриппа и других вирусных и бактериальных инфекций. Хотя патофизиологические аспекты патогенеза развития менингитов подвергаются систематическому изучению в нашей стране и за рубежом, тем не менее, особенности развития защитных реакций при этих заболеваниях требуют дальнейшего изучения
Одним из актуальных вопросов в изучении механизмов иммунопатологических процессов при менингитах у детей является определение специфики развития серозной и гнойной форм этого заболевания, а также поиск чувствительных маркеров, позволяющих оценить риск развития бактериальных менингитов.
ийнньту характеристик., и СПтрвувг л „ *
о» *ЦЫМ \
В течение последнего десятилетия в литературе накопились данные об изменениях при менингитах концентраций в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) иммуномодулирующих цитокинов - интерлейкинов (ИЛ)-1, 6, 8, 10, 12; фактора некроза опухолей-а. (ФНО-а), а-, (3- и у-ингерферонов; и других биологически активных веществ (S J. Dulkerian et аЦ 1995; F.B.Tang et al, 1997; В А. Исаков и соавт.. 1998, 2002; С: Bohuon et al, 1998, D. Gendrel et al, 1999; A. Vege, Т.О. Rognum, 1999) Тем не менее, определения показателей содержания цитокинов при развитии нейроинфекционньж процессов недостаточно для оценки состояния защитных функций при этих заболеваниях. Представляется целесообразным и перспективным комплексное исследование изменений концентраций эндогенных регуляторов в биологических жидкостях больных и содержания в них популяций клеток, участвующих в обеспечении защитных функций организма - кпличеїттйнньту характерИСТИК..Ц анализ изменения активности этих клеток- функциональных
Одними из значимых показателей являются изменение продукции моноцитами крови лимфоцит-активирующих факторов (ЛАФ), важнейшим компонентом которых является цигокин ингерлейкин 1 (ИЛ-1), уровня ИЛ-1р в плазме крови и ЦСЖ, а также его комигогенного действия на пролиферацию лимфоцитов периферической крови.
ИЛ-1 является одним из ключевых регуляторов защитных функций организма и медиаторов взаимодействия нервной и иммунной систем (С.A. Dinarello, 1984, 1999; Н. Besedovsky et al., 1986; A.V. Turnbull, C.I. Rivier, 1999; EA. Корнева и соавт., 2000; Е.Г. Рыбакина, ЕА Корнева., 2002; Р.Н. Black, 2002; MA Lynch, 2002). Он синтезируется многими клетками организма, в том числе нейронами и астроцитами головного мозга, (S.J. Hopkins, N.J. RothweU, 1995; RJ. Tushinski, J.J. Mule, 1995; J. Licino , M.-L. Wong, 2001 ), но его основной клеточный источник - моноциты и макрофаги (СА. Dinarello, 1991, 1999). Повышение концентрации ИЛ-1 в плазме крови и ЦСЖ происходит в результате усиления его выделения клетками-продуцентами (в том числе в составе ЛАФ) или изменения его утилизации при патологии (СА. Dinarello, 1999).
Особенность ИЛ-1 заключается в том, что он инициирует развитие реакций защиты, действуя как центрально < (вызывая лихорадку, стимулируя гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальную систему), так и периферически (являясь иммуномодулятором, стимулируя синтез остро-фазовых белков.печенью и гемопоэз) (СА. Dinarello 1991т1999; A_V. Turnbull, C.I. Rivier, 1999; J. Licino, M.-L. Wong, 2001).
Решающим для функционирования иммунной системы является свойство ИЛ-1 усиливать пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, вызванную, лектинами.; Оценка; комигогенного действия ИЛ-1 - одной из ключевых его функций, также позволяет получить значимую информацию о состоянии защитных реакций при патологии.
Важнейшей составляющей, комплекса, ответных реакций организма- на бактериальную и вирусную инфекцию являются реакции врожденного: иммунитета. Особое внимание в этой проблеме привлекают антимикробные катионные белки и пептиды нейтрофилов, которые можно рассматривать как антибиотики животного происхождения (В.Н. Кокряков, 1999). Катионные белки, и пептиды, к которым относятся дефенсины, лизоцим, эластаза, кагепсин G, лакгоферрин (ЛФ), миелопероксидаза (МПО), обеспечивают антимикробный потенциал нейтрофилов, оказывая комплексное воздействие на структуру и обменные процессы в микроорганизмах и тем самым вызывая их умерщвление. Определение в крови и ЦСЖ больных ЛФ и МПО является информативным тестом, которое может способствовать
раскрытию механизмов нарушений защитньж реакций организма, приводящих к развитию инфекционной патологии, в том числе и нейроинфекций у детей.
Комплекс таких тестов используется в Отделе общей патологии и патофизиологии ГУ «НИИЭМ РАМН» (руководитель - академик РАМН, профессор ЕА. Корнева) для оценки уровня активности защитньж функций организма; он апробирован на экспериментальных моделях и наблюдениях на людях.
Кроме того, информационно значимым представляется проведение корреляционного анализа показателей развития защитньж реакций организма при менингитах у детей и клинико-лабораторных данных, полученных при обследовании госпитализированных пациентов. До настоящего времени подобные сведения в литературе отсутствуют. 1.2. Цель и задачи исследования
Целью работы является комплексное изучение изменений ряда показателей активности защитньж функций организма при бактериальных и гноиньж менингитах у детей, а также исследование корреляционных взаимоотношений между изученными показателями и клинико-лаборагорными данными, полученными при обследовании госпитализированных пациентов.
В задачи работы входило:
Исследование изменения концентрации ИЛ-ip в сыворотке крови = и ЦСЖ, продукции ЛАФ моноцитами периферической крови и комитогенного действия ИЛ-1|3 на лимфоциты крови при серозньж и гноиньж менингитах у детей.
Изучение изменения концентрации ЛФ и МПО в сыворотке крови и ЦСЖ детей, больных серозным и гнойным менингитом.
Определение корреляционных взаимосвязей между исследованными в работе показателями функциональной активности иммунокомпегентньж клеток и клинико-лаборагорными данными, полученными при обследовании госпитализированных детей.
1.2. Научная новизна исследования
Проведенное исследование позволило выявить ряд характерных особенностей развития защитньж реакций организма при серозньж и гноиньж менингитах у детей, а также при респираторных вирусных инфекциях.
Впервые для этой цели использован комплекс тестов, характеризующих уровень активности защитньж функций организма. Использованная функциональная тест-система включала оценку содержания в крови и ЦСЖ больных детей ключевого
регулятора защитньж функций организма ИЛ-13 и маркеров активности нейтрофилов -МПО и ЛФ, а также продукции моноцитами периферической крови ЛАФ, включающих ряд иммуномодулирующих цитокинов, в том числе ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, и комигогенного действия препарата ИЛ-ір на пролиферацию лимфоцитов. Впервые показаны особенности изменения концентраций цитокина ИЛ-ір и антимикробных белков нейтрофилов в исследованньж биологических жидкостях, содержание в них клеток, участвующих в обеспечении защитньж функций организма (количественные показатели) и изменения активности клеток, продуцирующих ИЛ-1 и реагирующих на него (функциональные показатели). Таким образом, проведена комплексная оценка количества и активности ряда клеточных популяций, участвующих в реализации защитньж реакций при менингитах у детей.
Приоритетный характер носят результаты корреляционного анализа исследованньж показателей и клинико-лабораторньж данньж, полученных при обследовании госпитализированных пациентов. Они подтвердили выявленное при проведении исследования значительное сходство в изменениях показателей активности защитньж функций при ОРВИ и серозном менингите и их отличие от тех же показателей при гнойном менингите. Впервые показано, что при ОРВИ и серозном менингите корреляционные взаимосвязи выявляются в основном между изменением количества нейтрофильньж белков и классических показателей клинического анализа крови и ликвора. При гнойном менингите проявляется корреляция клинико-лабораторньж данньж с показателями функциональной активности моноцитарно-лимфоцитарного звена защиты организма - ЛАФ и РБТЛ. 1.4. Теоретическая и практическая значимость работы
Представленная работа, посвященная исследованию изменений ряда показателей активности защитньж функций организма при серозных и гнойных менингитах у детей, носит фундаментально-прикладной характер. Результаты исследования расширяют сложившееся представление об особенностях нарушений защитньж реакций организма, приводящих к формированию и развитию инфекционной патологии - менингитов у детей Основное теоретическое значение работы состоит в установлении корреляции изменений показателей функциональной активности клеток, участвующих в обеспечении защитньж функций организма, с характером заболеваний и степенью его тяжести: ОРВИ и серозного менингита, как заболеваний вирусной природы, и гнойного менингита, вызванного бактериальным возбудителем.
Комплекс проведенных исследований позволяет предложить новые критерии для дифференциальной диагностики и прогнозирования течения менингитов у детей: величину концентраций нейтрофильных гранулярных белков - МПО и ЛФ - в сыворотке крови и ЦСЖ и отношения их концентрации в сыворотке крови к концентрации в ЦСЖ, а также интенсивность стимулированной in vitro продукции ЛАФ моноцитами периферической крови детей в первые дни заболевания, что может быть рекомендовано для использования в клинической практике. 1.5. Основные положения, выносимые на защиту
1. В сыворотке крови и ЦСЖ детей, больных как ОРВИ, так и серозной формой
менингита, ИЛ-ір определяется у 70-90% больных в первые дни заболевания и
остается на том же уровне к 5-14-му дню лечения и наблюдения. Концентрация ИЛ-ір
в крови и ЦСЖ 97-100 % детей, больных гнойным менингитом, в начале заболевания
выше, чем при ОРВИ и серозной форме менингита. Через 12-14 дней лечения эта
разница сохраняется только для уровня ИЛ-ір в сыворотке, но не в ЦСЖ, в которой
концентрация ИЛ-1р резко снижается.
Для обеих исследованных форм менингита в первые дни заболевания характерно подавление стимулированной ЛПС продукции ЛАФ моноцитами крови по сравнению с реакцией клеток здоровых детей, чего не наблюдается у пациентов, больных ОРВИ. Спонтанная продукция ЛАФ моноцитами крови в первые 1-2 дня после госпитализации выявлена у детей, больных ОРВИ, тенденция к ней - у больных серозным менингитом; при гнойном менингите она не наблюдается.
Лимфоциты периферической крови детей, страдающих ОРВИ и серозной формой менингита, реагируют на инфекционный процесс снижением пролиферативной активности лимфоцитов, индуцированной ИЛ-ір, чего не происходит при гнойном менингите. При гнойном менингите в первые и, особенно, 12-14-е сутки после госпитализации усилена исходная пролиферативная активность лимфоцитов.
В первые 1-2 дня после госпитализации наблюдается повышение средней концентрации Л Ф и МПО в сыворотке крови больных всех трех групп; через 5-14 дней величина этих показателей снижается до значений, характерных для здоровых детей. В ЦСЖ 82-х % больных серозным менингитом и 94-х % больных гнойным менингитом, содержится МПО и ЛФ (или один из двух белков); ЦСЖ 82-х % больных ОРВИ не содержит ни ЛФ, ни МПО. У всех исследованных больных с серозным менингитом величина отношения концентрации МПО в сыворотке крови к концентрации в ЦСЖ
превышает 7,4, в то время как у 72-х % больных гнойным менингитом это значение ниже 2,6. Такаяже, но менее выраженная закономерность, наблюдается и для ЛФ. 5. Корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона г подтвердил сходство в изменениях исследованных показателей активности защитных функций при ОРВИ и серозном менингите и их отличие от тех же показателей при гнойном менингите. Выявлена корреляция изменений исследованных показателей с характером и степенью тяжести заболевания.
1.6. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на /^^ страницах машинописного текста, построена традиционным образом и состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы (в трех подглавах), материалы и методы, результаты собственных исследований (в трех подглавах), обсуждение полученных результатов и выводы. Библиографический список использованной литературы содержит 152 источника, большинство которых - работы последнего десятилетия. Текст иллюстрирован 12 рисунками и 12 таблицами -
1.7. Апробацияработы >
![Прогностическое значение иммунных и нейроиммунных показателей при органических психических расстройствах у детей в условиях экопатогенного воздействия [Электронный ресурс]](/i/i/4292/193691.png "Прогностическое значение иммунных и нейроиммунных показателей при органических психических расстройствах у детей в условиях экопатогенного воздействия [Электронный ресурс] Ахметова Валерия Валерьевна")
