Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. Введение 9
1.2. Этиология реактивного артрита 10
1.3. Патогенез реактивного артрита 13
1.4. Критерии диагностики реактивного артрита 17
1.5. Антибактериальная терапия 19
Глава 2 .Материалы и методы исследования 29
2.1. Клиническая характеристика больных реактивным артритом 29
2.2. Протокол рандомизации больных реактивным артритом 35
2.2.1. Описание используемых шкал 40
2.3. Статистическая обработка полученных результатов 43
Глава 3. Результаты исследования 44
3.1. Эффективность антибактериальной терапии при реактивном артрите 44
3.1.1. Влияние антибактериальной терапии на суставные проявления 44
3.1.2. Влияние антибактериальной терапии на проявления очаговой инфекции 47
3.2. Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита
3.2.1. Частота выявления возбудителей при различных формах реактивного артрита 50
3.2.2. Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при урогенном реактивном артрите 52
3.2.3. Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при энтерогенном реактивном артрите 57
3.2.4. Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при смешанном реактивном артрите 62
3.3. Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита 66
3.4. Клинические наблюдения 71
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 76
Выводы 92
Практические рекомендации 94
Библиографический указатель 95
- Антибактериальная терапия
- Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при урогенном реактивном артрите
- Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита
- Клинические наблюдения
Введение к работе
Актуальность проблемы. Заболевания суставов находятся в ряду наиболее распространенных хронических болезней общества. Медицинское и социальное значение хронических артритов определяется постоянным увеличением их встречаемости, склонностью к хронизации и неуклонному прогрессирующему течению с резким снижением качества жизни пациентов и высокими медицинскими и социальными затратами общества (В.А. Насонова, О. М. Фоломеева, 2001). Заболевания суставов занимают одно из первых мест среди причин нетрудоспособности населения в возрасте 16-72 лет и являются основной причиной инвалидности лиц старше 65 лет.
Среди хронических воспалительных заболеваний суставов одним из наиболее часто встречающихся является реактивный артрит (РеА). Пациенты реактивным артритом составляют около 10% больных ревматологических стационаров, причем при хронической форме заболевания может развиваться значительная утрата функциональных способностей суставов и возникновение тяжелых осложнений, что приводит к инвалидизации 42% пациентов .
Повышенный интерес к реактивному артриту связан не только с их высокой распространенностью, но и с установленной этиологией заболевания и открывающимися возможностями к антибактериальному воздействию на течение заболевания. Несмотря на то, что связь реактивного артрита с микробными возбудителями считается установленной и антибактериальная терапия входящая в программу является обязательной в лечении заболевания, исследования, касающиеся эффективности антибактериальных препаратов при реактивном артрите не многочисленны, выполнены на ограниченном клиническом материале, носят не рандомизированный характер, результаты их неоднозначны, без изучения сравнительной эффективности различных антибактериальных средств. На сегодняшний день не является точно установленной не только сравнительная эффективность различных антибактериальных препаратов, но и частота и продолжительность достигнутых ремиссий.
Таким образом, представляется целесообразным дальнейшее проведение исследований по изучению эффективности антибактериальной терапии при реактивном артрите.
Цель исследования: изучить возможности дифференцированной антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительное изучение влияния доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина на клинические признаки суставного синдрома, проявления очаговой инфекции, частоту достижения и продолжительность улучшений в общей популяции больных реактивным артритом.
2. Оценить влияние изучавшихся антибактериальных препаратов на динамику проявлений очаговой инфекции и клинические признаки суставного синдрома при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.
3. Установить эффективность доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при энтерогенной, урогенной и смешанной формах реактивного артрита.
4. Разработать подходы к дифференцированной терапии реактивного артрита в зависимости от его формы.
Научная новизна:
Впервые в условиях рандомизированного исследования проведено сравнительное исследование эффективности доксициклина, макролидов и ципрофлоксацина при различных формах реактивного артрита.
Впервые изучена динамика течения суставного синдрома, частота и продолжительность улучшений при урогенном, энтерогенном и смешанном реактивном артрите при использовании различных антибактериальных препаратов.
Впервые установлена связь эффективности антибактериальной терапии с клинической формой реактивного артрита.
Практическая значимость:
Разделение больных реактивным артритом на основании клинических признаков на урогенную, энтерогенную и смешанную формы реактивного артрита будет способствовать индивидуализации и оптимизации лечения и помогут выбрать наиболее эффективный препарат у конкретного больного.
Результаты проведенного исследования помогут прогнозировать эффект антибактериальных препаратов при различных формах реактивного артрита.
Положения, выносимые на защиту:
-
Для оптимального выбора антибактериального препарата целесообразно разделение РеА на урогенную, энтерогенную и смешанную формы.
-
При урогенной форме (УРеА) может быть использован любой из изучавшихся антибиотиков.
-
У пациентов с энтерогенной формой (ЭРеА) препаратом выбора следует считать доксициклин и ципрофлоксацин, а использование макролидов при данной форме нецелесообразно.
-
При смешанной форме реактивного артрита (СРеА) возможно использование доксициклина и ципрофлоксацина, а в 36,4% случаев положительный эффект может быть достигнут при использовании макролидов.
Внедрение результатов исследования. Основные положения и результаты исследования нашли свое практическое применение в работе терапевтических и ревматологических ГУ «ЦК ДК НМХЦ им. Н.И. Пирогова», ГКБ №81 и Главного клинического госпиталя МВД РФ. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре общей терапии ФУВ РГМУ.
Личный вклад. Автор лично провела все клинические исследования у 133 пациентов и дала научную интерпретацию полученных результатов.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на второй научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (г. Москва, 27.04.2005г.), IV съезде ревматологов России (г. Казань, 2005г). Работа апробирована на совместной конференции кафедры общей терапии ФУВ РГМУ и врачей городской клинической больницы №81.
Публикации. Результаты исследований опубликованы в 4 научных публикациях, из них 1 в центральной печати.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 105 страницах машинописи и состоит из введения, глав обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 49 работ отечественных и 69 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 23 рисунками.
Антибактериальная терапия
Основные принципы лечения реактивных артритов любой этиологии можно свести к следующим основным составляющим: антибактериальная терапия, патогенетическая терапия артрита, включающая в себя противовоспалительную терапию, направленная на подавление воспалительного процесса; терапия, контролирующая течение болезни, при его хроническом, инвалидизирующем течении, применение базисных средств, методов локальной терапии (46).
До настоящего времени ряд авторов полагает, что применение любых лекарственных средств не влияет на течение заболевания, а обладает лишь симптоматическим действием (47), однако, большинство исследователей считают, что антибактериальная терапия должна использоваться в лечении реактивного артрита, и быть направлена на эрадикацию возбудителя заболевания (86, 98).
Идеальный антибиотик для санации инфекционного очага должен отвечать следующим требованиям: высокая активность в отношении различных возбудителей, высокая концентрация в тканях, значительная внутриклеточная проницаемость, простая схема применения, низкая токсичность, приемлемая стоимость.
Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность антибактериальной терапии. Так, было показано, что антибиотики тетрациклинового ряда предупреждали гибель куриных эмбрионов, инфицированных хламидиями, выделенных из суставов больного болезнью Рейтера, в то время как другие антибиотики, в частности антибиотики пеницил-линового ряда, лишь задерживали сроки гибели эмбрионов (35). Считается, что от антибиотиков пеницшишнового ряда при хламидиозе и других инфекциях при РеА стоит воздержаться в связи с возможностью развития резистентности к антибактериальному лечению (48). Антибиотики пеницил-ЛЙНОВОГО ряда сохранили значения лишь при гонококковой и стрепококко-вой инфекциях (3, 9,49, 51).
В проведенном исследовании по моделированию экспериментального хламидийного артрита на кроликах, было выявлено, что назначение тетрациклина до введения хламидий предотвращает развитие артрита, а развившийся артрит подавлялся тетрациклином, если лечение было начато не позднее 10-14 дня (66). Кроме того, в лечении реактивных артритов используются тетрациклины, макролиды, фторхинолоны, рифампицин, сульфаниламиды (47). Большинство исследований, касающихся изучения эффективности доксициклина (44, 45, 100), миноциклина (98), ципрофлоксацина (48) и макролйдов (16, 46) носило нерандомизированный характер и выполнено на ограниченном клиническом материале без определения сравнительной эффективности различных препаратов и факторов, влияющих на результаты терапии. Эффективность лечения определяется его дозой - так, в исследовании (35) было установлено, что хронические уретриты, вызванные хламидиями, при использовании малых и средних доз тетрациклина (0,8 г/сутки) в течение 2-3 недель плохо поддаются лечению, в то время как использование 1,5 г/сутки приводило к клинической и лабораторной ремиссии.
Особенный интерес привлекают контролируемые (нерандомизированные) исследования по изучению эффективности антибактериальных препаратов (таблица 1). В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (86) у 40 пациентов было установлено, что назначение лимециклина в дозе 300 мг/сутки в течение 12 недель приводило к достоверному улучшению у больных с хламидиозной, но не иерсиниознои и кампилобактериозной этиологией реактивного артрита.
Другим препаратом из группы тетрациклинов был изучен миноциклин (98). В исследовании участвовало 10 пациентов с синдромом Рейтера, которые получали миноциклин в течение 2 месяцев. При анализе результатов было отмечено достоверное улучшение течение заболевания, которое сохранялось в течение двух месяцев.
В исследовании (103) использовались следующие антибактериальные препараты: Тетрациклин 2,0т в 4 приема, Метациклин 0,6-0,9г в 2-3 приема, Докгациклин 0,2-0,Зг в 2-3 приема , Эритромицин 2,0г в 4 приема, Азитро-мицин 1,0г в первый день, далее по 0,5г в 1 прием, Рокситромицин 0,3г в два приема, Ципрофлоксацин 1,5г в 2-3 приема, Ломефлоксацин 0,4-0,8г в 1-2 приема , Рифампицин 0,9г в 3 приема, Хлорамфеникол 2,0г в 4 приема. Как показали результаты этого исследования, курсы антибактериальной терапии 7-15 дней для лечения неосложненной урогенитальной инфекции неэффективны при лечении больных с явлениями артрита, в то время как 28-30 дневные курсы оказывали благоприятное влияние на течение заболевания. Исследование было нерандомизиро ванным, в связи с чем невозможно было сравнить лечебный эффект каждого препарата.
Обращают на себя внимание противоречивые данные об эффективности ципрофлоксацина в лечении РеА. В двойном слепом исследовании (116) по изучению влияния ципрофлоксацина у 36 пациентов в течение 12-ти недель было выявлено достоверное улучшение, которое сохранялось на протяжении 6 месяцев после прекращения лечения. В то время как в многоцентровом исследовании у 126 больных, продолжительностью курса также 12-ть недель, существенного положительного лечебного действия установлено не было. Возможно, причиной расхождения результатов данных работ был различный контингент обследованных больных (1Q7).
Таким образом, в связи с тем, что все эти исследования носили нерандо-мизированный характер результаты и выводы не могут рассматриваться в качестве достоверных.
В доступной литературе мы нашли единственное рандомизированное исследование (40), посвященное изучению сравнительной эффективности су-мамеда (15 г/курс) и максаквина (24 г/курс) с продолжительностью лечения 4-6 недель с диагностированным хламидиозом у больных РеА и болезнью Бехтерева. Из 86 пациентов, участвовавших в исследовании, практически полная ремиссия была достигнута у 49 человек (57%), из которых у 43 больных антигены хламидий не выявлялись. Незначительное улучшение отмечалось у 37 пациентов (43%), при чем у 34 из них не удалось добиться элиминации хламидиозной инфекции. Достоверных различий в результатах терапии реактивного артрита и периферической формы анкилозирующего спон-дилоартрита выявлено не было. По результатам исследования был сделан вывод, что лечение урогенитального хламидиоза антибиотиками должно являться обязательным компонентом комплексной терапии при обеих нозологических формах.
Динамика показателей суставного синдрома и проявлений очаговой инфекции при урогенном реактивном артрите
На всех точках наблюдения отмечалось снижение показателей по шкале WOMAC относительно их исходных значений, однако, достоверных различий на всех точках наблюдения между группами выявлено не было (таблица 13, рисунок 6).
На третьей неделе исследования отмечалась тенденция к преимуществу в группе больных принимавших доксициклин и макролиды перед группой больных получавших ципрофлоксацин, к трем месяцам наблюдения имело место более выраженное снижение показателя в группе больных получавших доксициклин перед макролидами и ципрофлоксацином. К шести и двенадцати месяцам наблюдения определялась дальнейшая тенденция к снижению показателей во всех группах пациентов, без значимых различий.
При анализе динамики шкалы «Утренняя скованность» у пациентов принимавших ципрофпоксацнн выявлено снижение показателей на всех точках наблюдения (таблица 14, рисунок 7).
На третьей неделе и особенно к третьему месяцу отмечалось уменьшение количества баллов во всех трех группах, к шестому и двенадцатому месяцу в группе больных принимавших ципрофлоксацин так же регистрировалось снижение показателей, которое продолжалось до двенадцати месяцев наблюдения в группе больных принимавших доксициклин и макролиды их увеличение, однако, достоверных различий между группами выявлено не было.
При анализе шкалы «Суставная боль» определяется тенденция к снижению всех показателей на всех точках наблюдения (таблица 15, рисунок 8). На третьей неделе определялось некоторое превосходство доксициклина перед макролидами и ципрофлоксацином, к трем месяцам уменьшение данных во всех группах было примерно равным, а к шестому и двенадцатому месяцам выявлено преимущественное снижение показателей в группе больных принимавших ципрофлоксацин перед макролидами и доксициклином. Однако, значимого преимущества не было обнаружено ни в одной из групп.
При анализе шкалы «Дизурия-диспепсия» на всех точках наблюдения отмечалось снижение показателей относительно их исходных значений, однако, достоверных различий между группами выявлено не было (таблица 16, рисунок 9). К третьей недели и трем месяцам выявлено улучшение во всех группа пациентов, к шестому и двенадцатому месяцам исследования.
Однако, ни в одной из групп наблюдения достоверных различий не отмечено.
Таким образом, при урогенной форме реактивного артрита не выявлено преимуществ ни у одного из изучавшихся антибактериальных препаратов по влиянию на динамику суставного синдрома и проявления очаговой инфекции.
Эффективность антибактериальной терапии при различных формах реактивного артрита
Для оценки эффективности лечения изучалось влияние антибиотиков на частоту и продолжительность (стойкость) улучшений. Улучшение считалось существенным при снижении количества баллов по шкале WOMAC не менее, чем на 50% от исходного значения. Улучшение считали устойчивым при его сохранении на протяжении не менее трех месяцев с момента окончания лечения. Эффективность антибактериальных препаратов представлена на таблицах 25,26,27 и рисунках 18,19,20.
Как следует из таблицы 25, рисунка 18 при урогенном реактивном артрите частота стойкого улучшения была примерно одинаковой во всех группах и составляла 74% в группе доксициклина, 61% среди больных, получавших макролиды, и у 61% получавших ципрофлоксацин.
Статистически значимой связи между используемым препаратом, частотой улучшения, стойкого и нестойкого улучшения выявлено не было.
Среди больных со смешанным реактивным артритом (таблица 26, рисунок 19) обнаружены достоверные различия между группами по частоте стойкого улучшения (р = 0,01). Чаше всего устойчивый эффект достигался в группе больных принимавших доксициклин (71,8%) ципрофлоксацин и макролиды демонстрировали промежуточную эффективность (51,2% и 39,1% стойких улучшений соответственно).
Наиболее выраженными были различия в эффективности антибактериальных препаратов при лечении энтерогенного реактивного артрита (таблица 27, рисунок 20,). Среди больных получавших макролиды случаев стойкого улучшения не было (р=0,01 для связи признаков).
Эффективность доксициклина и ципрофлоксацина была сопоставимой (80,4% и 70,8% стойких улучшений соответственно).
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что использование изучавшихся антибактериальных препаратов сопровождается сходным влиянием на динамику суставного синдрома и признаки очаговой инфекции у больных с различными формами реактивного артрита.
Клинические наблюдения
Случай 1.
Больная Б, 41 года, поступила с жалобами на ассиметричные артралгии в правом голеностопном и левом лучезапястном суставе, утреннюю скованность до 10 мин, частое мочеиспускание, преимущественно в ночное время, чувство вздутия живота. Из анамнеза известно, что 7 месяцев назад перенесла острую кишечную инфекцию с многократным жидким стулом в течение 3 дней, однократной рвотой. Около 6 месяцев назад появились боли и припухлости суставов. За месяц до госпитализации появились эпизоды учащенного мочеиспускания, сопровождающиеся ощущением жжения и рези, кашицеобразный ступ 4-5 раз в день. Из наследственного анамнеза известно, что мать и дед пациентки страдали заболеванием суставов. При осмотре отмечается дефигурация голеностопного и лучезапястного суставов слева за счет наличия выпота, движения в них ограничены, умеренно болезненные, болезненная их пальпация. Живот при пальпации мягкий, безболезненный, урчание. По внутренним органам без особенностей. При лабораторном исследовании выявлено ускорение СОЭ до 15 мм\ч, в анализе мочи лейкоцитоз до 20-25 в п\зр, СРБ 20, выявлены антитела к иерсиниям, в соскобе эпителия из цервикального канала методом ПЦР выявлены Ch.trahomatis. при бактериологическом исследовании мочи роста микрофлоры не выявлено. У больной был диагностирован реактивный артрит, смешанная форма, активность 11 степени.ФНС 11 степени. ФК 111 степени. Хроническая моче-половая (хламидийная) инфекция. Хроническая иериниозная инфекция. При проведении компьютерного анкетирования было установлено повышение уровня показателя по инфекционной и воспалительной шкалам («Дизурия-диспепсия»-2,5, «Утренняя скованность 1,5), а так же по шкале отражающей нарушение функции cycTaBOB(«WOMAC»-20,5, «Суставная боль» 25,5), что свидетельствовало об активных инфекционном и суставном процессах. После рандомизации был назначен эритромицин по 500 мг х 3 раза в день, двумя курсами по 3 недели, с интервалом между ними 3 недели. Больная так же принимала вольтарен по 100 мг в сутки и физиотерапевтическое лечение галлий-арсенидиевым импульсным лазером. Через 3 недели со значительным улучшением пациентка выписана домой. На 3 месяце исследования при повторном компьютерном анкетировании выявлена положительная динамика в статусе заболевания («Дизурия-диспепсия»-0,25, «Утренняя скованность 0,25, «WOMAC»-9,5, «Суставная боль» 5,5). Однако, на 6 месяце от начала рандомизации выявлено увеличение выраженности очаговой инфекции и проявлений суставного синдрома («Дизурия-диспепсия»-1,5, «Утренняя скованность 1,25, «WOMAC»-I2,5, «Суставная боль» 15,5). Учитывая непродолжительность ремиссии и выраженные признаки обострения заболевания к седьмому месяцу наблюдения, больной был назначен доксициклин 200 мг в сутки по такой же схеме лечения. Через 6 недель у больной выявлена положительная динамика показателей в виде исчезновения суставных проявлений и симптомов мочевой и кишечной инфекции («Дизурия-диспепсия»-0,75, «Утренняя скованность 0,75, «WOMAC»-2,5, «Суставная боль» 5,0). Представленный случай демонстрирует установленный в исследовании факт непродолжительной ремиссии, при использовании эритромицина при СРеА несмотря на выраженный ближайший положительный эффект от терапии и стойкое улучшение после лечения доксициклином.
Случай 2.
Больной П, 42 лет, госпитализирован в отделение ревматологии с жалобами на боли в правом голеностопном, левом локтевом и лучезапястном суставах, боли в поясничной области. Из анамнеза известно, что около 6 недель беспокоят артралгии. Около 3 недель назад появились эпизоды учащенного мочеиспускания и боли в животе спастического характера, возникающие после приема молока или жирной пищи. При поступлении отмечается артрит правого голеностопного и болезненная пальпация левого локтевого суставов, движения в них в полном объеме, умеренно болезненные. Болезненная пальпация живота в околопупочной области и по ходу толстой кишки. В остальном при обследовании внутренних органов без изменений. При лабораторном обследовании СОЭ 12 мм\ч, СРБ 40, лейкоцитурия до 10-15 в поле зрения, при серологическом исследовании крови выявлены антитела к антигенам сальмонелл в титре 1:200.
На основании анамнеза, клини ко-лабораторных данных диагностирован реактивный артрит, смешанная форма, активность 11 степени. ФНС 11 степени. ФК 111 степени. Инфекция мочевых путей. Сальмонеллезный энтерит. При компьютерном тестировании выявлено увеличение показателей по шкалам («Дизурия-диспепсия»-0,75, «Утренняя скованность» - 1,5, «WOMAC» - 14,5, «Суставная боль»- 7,5). После рандомизации больной получал ципрофлоксацин по 500 мг х 2 раза в день, двумя курсами по 3 недели, с интервалом между ними 3 недели. Пациент так же принимал диклофенак по 150 мг в сутки и физиотерапевтическое лечение галлий 75 арсенидиевым импульсным лазером. Через 21 день отмечалось практически полное купирование болевого синдрома, что позволило полностью отказаться от приема НПВС.
При дальнейшем компьютерном анкетировании на 3 неделе, 3,6,12 месяце исследования от начала рандомизации по всем шкала отмечалось снижение показателей относительно исходных данных более чем на 50% ( 3 неделя: «Дизурия-диспепскя»-0,5, «Утренняя скованность» - 0,25, «WOMAC» - 2,5, «Суставная боль»- 1,0; 6 месяц: «Дизурия-диспепсия»-0,25, «Утренняя скованность» - 0,25, «WOMAC» - 2,0, «Суставная боль»- 0,5). На данном примере виден случай эффективности лечения ципрофлоксацином у больного со СРеА , что привело к развитию быстрой и стойкой ремиссии. Следует отметить, что давность заболевания не превышала 1 года, что вероятно, и оказало благоприятно воздействие на результаты лечения.
![Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс]](/i/i/4390/181262.png "Патогенетическое обоснование локальной терапии экспериментального адъювантного артрита препаратом гиалуроната натрия [Электронный ресурс] Блинникова Вероника Валерьевна")
