Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы .
1.1. Современная стратегия лечения ревматоидного артрита . 11
1.2. Лекарственные поражения печени . 22
1.3. Гепатопротекторы в комплексной терапии ревматоидного артрита 42
Глава 2. Материал и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика групп 46
2.2. Методы исследования 55
2.3. Методы статистического анализа 62
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение
3.1. Состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом
3.2. Применение фосфолипидного гепатопротекторного фосфоглива в комплексной терапии больных ревматоидным артритом
3.3. Влияние комбинированной терапии с включением фосфоглива на клинико-функциональные показатели у больных ревматоидным арт-ритом
3.4. Влияние комбинированной терапии с фосфогливом на показатели иммунного статуса
Заключение 106
Выводы 112
Практические рекомендации из
Список литературы 114
- Современная стратегия лечения ревматоидного артрита
- Лекарственные поражения печени
- Клиническая характеристика групп
- Состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом
Введение к работе
Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных и тяжелых хронических воспалительных заболеваний человека. Его распространенность в популяции достигает 1 % [7, 247]. Согласно результатам эпидемиологических исследований, общая заболеваемость взрослого населения России составляет около 3 % [15, 92]. Из-за хронического течения и склонности к неуклонному прогрессированию, ревматические болезни находятся на одном из первых мест среди причин ухудшения качества жизни, а также временной и стойкой нетрудоспособности жителей России. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное аутоиммунное воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных органных проявлений и катаболических нарушений [81, 82]. Однако основной тканью, которая поражается при РА, является синовиальная мембрана, выстилающая внутреннюю поверхность суставов, суставных сумок и связок.
Лечение РА до сих пор остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии, так как этиология РА неизвестна и невозможно проведение эффективной этиотропной терапии [85, 86]. Особенности иммунопатогенеза объясняют те трудности, которые возникают в процессе лечения РА. Складывается впечатление, что фармакотерапия РА может быть в большей или меньшей степени эффективной только в рамках достаточно узкого по времени «окна», до того периода, когда клетки мишени приобретают аномальные (опухолеподобные) свойства, теряют способность отвечать на физиологические регулирующие антивоспалительные стимулы и становятся устойчивыми к фармакологическим воздействиям [82]. Полагают, что активное лечение с использованием всего арсенала противовоспалительных препаратов именно на ранних стадиях заболевания является единственной реальной возможностью улучшить непосредственный и отдаленный прогноз у больных РА [92]. Многообразие клинико-лабораторной симптоматики и вариантов течения РА усложняет задачу ин-
дивидуализированной терапии, так как эффект терапии должен реализовы-ваться в подавлении активности РА, замедлении темпов рентгенологического прогрессирования, уменьшении выраженности внесуставных проявлений, предупреждении осложнений заболевания, что в конечном итоге должно приводить к улучшению качества жизни, предупреждению ранней инвалиди-зации и снижению риска преждевременной смерти [79].
Базисные препараты (БП) применяются для лечения РА в течение длительного времени, однако тактика их использования претерпела значительные изменения. В последние годы терапия РА становится более активной, даже агрессивной уже на ранних этапах болезни [276]. Сохранение высокой активности в первые два года заболевания обусловливает более быстрое про-грессирование болезни и, как следствие, более тяжелые варианты течения, что диктует применение БП на ранних стадиях заболевания [79]. Считается, что использование базисной терапии на ранних стадиях РА до развития деструктивных изменений может изменить течение заболевания и вызвать развитие длительной ремиссии или течение РА с контролируемой активностью [214]. Однако длительная антиревматическая терапия, необходимая для реализации базисного действия препаратов, возможна у незначительной части больных РА. Частой причиной отмены БП является плохая переносимость или недостаточная эффективность препаратов [390]. У значительного количества пациентов при длительной монотерапии БП развивается резистентность к препарату [220]. У многих больных, несмотря на проводимую терапию, сохраняется активность заболевания и практически не удается остановить прогрессирование РА [276]. Попытки использования более высоких доз БП приводят к нарастанию частоты побочных эффектов [220]. По мнению ряда авторов, на фоне монотерапии БП ремиссия достигается редко, приблизительно у 18 % пациентов [269]. Существует мнение, что терапия РА известными БП эффективна в течение ограниченного периода (около 2-х лет). А затем происходит потеря эффекта или вторичное рецидивирование заболевания [319].
Наряду с разработкой новых лекарственных препаратов весьма перспективным является создание рациональных схем лечения с использованием комбинированной терапии БП. В настоящее время роль комбинированной терапии в лечении РА возрастает. Широко обсуждаются наиболее приемлемые комбинации, место комбинированной базисной терапии, сроки ее назначения, преимущества и возможные недостатки комбинированного использования БП [171]. Предполагается, что комбинация двух и более БП при лечении РА может иметь ряд преимуществ: способствовать повышению эффективности, более быстрому началу терапевтического действия и уменьшению токсичности БП по сравнению с монотерапией [315]. По данным литературы, комбинация препаратов с различными механизмами действия, разным профилем токсичности или использование более низких доз каждого из препаратов при их комбинированном применении может уменьшить количество побочных эффектов без уменьшения эффективности [189]. Кроме того, назначение второго БП может помочь предупредить или уменьшить развитие резистентности к ранее назначенному БП [220]. Однако есть данные об увеличении токсичности при использовании комбинации БП [315]. Поэтому необходим рациональный подход к комбинированному лечению. Считается, что выбор препаратов для включения в комбинацию должен быть основан на различных механизмах действия, наличии минимального перекреста в механизмах действия [235], различной лекарственной эффективности, малой перекрещиваемое токсичности [387, 388]. Однако как бы ни комбинировали лекарственные препараты, необходимость длительного их приема неизбежно приводит к формированию побочных реакций. Вот почему поиск препаратов, длительное применение которых не только не приводит к развитию нежелательных проявлений, но и способствует уменьшению степени их проявления при использовании базисной терапии, является необходимым.
В последние годы значение лекарственных поражений печени существенно возросло, что, возможно, связано с либерализацией доступа населения к медикаментам вследствие появления в продаже большого количества без-
рецептурных средств, часто сопровождающегося агрессивной рекламой при отсутствии адекватной информации о возможном побочном действии. Печень принимает на себя основной удар в первую очередь при пероральном приеме лекарств, особенно обладающих выраженным эффектом «первого пассажа». Большинство ксенобиотиков захватывается неспецифическим путем посредством диффузии из синусоидов через мембрану гепатоцитов. Обратная диффузия, как правило, затруднена ввиду связывания вещества со специфическими внутриклеточными белками. Последние, в свою очередь, переносят его в эндоплазматический ретикулум, где протекают основные процессы метаболизма, и в желчные канальцы, транспортные белки которых участвуют в экскреции метаболитов в желчь.
Известно, что основные противоревматические препараты обладают гепатотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что приводит к развитию токсического гепатита. Также отмечено, что при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Под воздействием препаратов у больных развиваются токсические гепатиты, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови. Вероятность побочных реакций возрастает с увеличением количества одновременно принимаемых лекарств. Уставлено, что если больной принимает одновременно шесть или более препаратов, вероятность побочного действия у него достигает 80%.
В связи с тем, что практически любая патология реализуется на клеточном уровне, а универсальным для всех клеток является их мембранное построение, то становится понятным, что нарушения в структуре цитоплазма-тических и внутриклеточных биомембран являются общими патогенетическими элементами любого болезненного процесса. В одних случаях повреждение клеточной оболочки может быть первичным и влечет за собой каскад
специфических изменений (например, усиленная пролиферация клеток, нарушение агрегации эритроцитов и др.), в других — оказывается вторичным, как результат нарушения регуляторных процессов, что способствует многократному усилению патологических механизмов вследствие неизбежного включения цепи связанных между собой внутриклеточных сигнальных процессов [1]. При этом возможно нарушение транскрипции генов определенных функциональных белков или ферментов, приводящее, в свою очередь, к той или иной степени клеточной дисрегуляции. Указанное обстоятельство обусловливает теоретическую универсальность и эффективность лекарственных препаратов, направленных на репарацию поврежденных клеточных мембран. В этом смысле на первый план можно поставить препараты, созданные на основе фосфолипидов - универсальных компонентов всех клеточных оболочек.
Одним из таких препаратов является фосфоглив (ФГ) - новое лекарственное средство, которое содержит два активно действующих вещества: фосфатидилхолин (ФХ) и глицирризиновая кислота (ГЛК). Растительный ФХ приготовлен из соевых бобов и отличается высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот - линолевой и линоленовой. Это делает его более жидким, чем обычный мембранный ФХ, и позволяет выполнять роль «мембранного клея», способного репарировать дефекты поврежденных мембран [2]. Такое удачное сочетание позволили ФГ хорошо зарекомендовать себя в качестве высокоэффективного гепатопротектора [4, 5].
В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния печени, гепатопротективной и клинической эффективности препарата Фосфоглив в комплексной терапии больных ревматоидным артритом.
Задачи исследования;
1. Исследовать функциональное состояние печени у больных ревматоидным
артритом различной степени тяжести на фоне базисной терапии.
2. Оценить влияние препарата Фосфоглива на функциональное состояние
печени у больных РА при проведении базисной терапии.
3. Оценить клинико-функциональные показатели, отражающие течение рев
матоидного артрита, при комбинированной терапии в сочетании с Фосфогли
вом.
4. Оценить влияние комбинированной терапии в сочетании с Фосфогливом
на показатели иммунного статуса у больных ревматоидным артритом.
Научная новизна. Впервые оценено состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом при проведении базисной терапии, получены данные о нарушения функции печени по типу неалкогольного стеатогепатита или малосимптомного цитолитического синдрома. Впервые проведено целенаправленное изучение в параллельных группах эффективности и безопасности применения Фосфоглива в качестве гепатопротектора у больных, получающих противоревматическую терапию, получены данные о его влиянии на клинико-функциональные показатели, на маркеры воспаления и показатели гепатобилиарной системы у больных РА на фоне базисной терапии, Выявлено, что применение Фосфоглива в составе комплексной терапии имеет значительный клинико-иммунологический эффект у больных РА и хроническим токсическим гепатитом, развившемся в результате длительной терапии. Установлена безопасность и переносимость лечения липо-сомальными препаратами и предложена методика лечения с помощью дополнения традиционной базисной терапии ревматоидного артрита препаратом Фосфоглив, содержащим фосфолипиды и глицирризиновую кислоту.
Практическая значимость. Полученная в ходе выполнения работы информация об эффективности и безопасности применения липосомальных препаратов в комплексной терапии пациентов с ревматоидным артритом позволяет расширить спектр лекарственных препаратов, применяемых в настоящее время для лечения этого заболевания за счет добавления Фосфог-лива к курсу традиционной терапии. Внедрение в клиническую практику липосомальных препаратов позволит уменьшить дозы применяемых базисных за счет гепатопротекторного эффекта и более быстрого и эффективного подавления иммунного воспаления. Практическое использование предлагаемой методики будет способствовать оптимизации лечения ревматоидного артрита, а также позволит эффективнее контролировать симптомы иммунного воспаления и уменьшить объем симптоматической терапии. Положительное влияние препарата Фосфоглив на динамику клинико-лабораторных показателей и параметры иммунной системы у больных хроническим токсическим гепатитом дает основание рекомендовать его применение в составе базисной терапии ревматоидного артрита.
Личное участие соискателя в разработке проблемы. Автором лично проведено обследование всех больных. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методы обследования ревматологических больных, иммунологического обследования, статистические методы. Весь материал собран, обработан и проанализирован самостоятельно. Выводы и практические рекомендации подготовлены лично автором.
Основные положения, выносимые на защиту:
У больных ревматоидным артритом при длительной базисной терапии развиваются нарушения в гепатобилиарной системе, что проявляется развитием токсического гепатита.
Развитие астено-вегетативного, холестатического, цитолитического синдромов зависят от многих факторов, из которых основными являются дли-
тельность заболевания, активность ревматического процесса, течение заболевания, наличие факторов риска.
3. Применение препарата Фосфоглив не только устраняет нарушения гепато-билиарной системы, но и оказывает воздействие на клинико-инструментальные и иммунологические параметры заболевания.
Внедрение в практику. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО БГМУ Росздрава, практической работе МУ ГКБ № 13 г. Уфы.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренних болезней» (Челябинск, 2007), конференции ученых Республики Башкортостан «Научный прорыв 2007» (Уфа, 2007), на научно-практической конференции «Практическое здравоохранение г. Уфы» (Уфа, 2007), республиканской конференции молодых ученых РБ «Медицинская наука 2008» (Уфа, 2008), в материалах I съезда терапевтов Республики Башкортостан «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2008). Результаты отражены в журнале для практикующих врачей «Врач скорой помощи» (Москва, 2009). Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры внутренних болезней стоматологического факультета ГОУ ВПО «МГМСУ Росздрава» (Москва, 11 февраля 2009 года).
Публикации. Основные положения диссертации представлены в 6 работах, в том числе 1 работе в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Структура н объем диссертации. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 396 источников (156 отечественных, 240 иностранных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 24 рисунками.
Современная стратегия лечения ревматоидного артрита
Фармакотерапия РА призвана решить следующие задачи [85, 86]: Уменьшение симптомов, включая недомогание, боли, отек, скованность суставов; Предотвращение деструкции, нарушения функции и деформации суставов; Сохранение качества жизни; Достижение клинической ремиссии; Увеличение продолжительности жизни. Базисные (модифицирующие течение болезни) препараты являются основным компонентом медикаментозного лечения ревматоидного артрита (РА), влияющим на течение и исходы заболевания [158, 209]. В последние годы стратегия проведения базисной терапии подверглась существенным изменениям [367, 232]. Ключевыми моментами новой стратегии являются, во-первых, время начала базисной терапии, которое должно быть максимально приближено к дебюту болезни, во-вторых, использование высокоэффективных препаратов с быстрым началом клинического действия (по отдельности или в комбинации), и, в-третьих, проведение лечения базисными препаратами практически непрерывно.
Необходимость разработки новых подходов к лечению РА стала очевидной после предпринятого в первой половине 90-х годов всестороннего изучения эффективности использовавшейся ранее стратегии «терапевтической пирамиды», подразумевавшей сначала применение в течение нескольких месяцев нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и лишь затем - при прогрессировании болезни — базисных средств. При этом использование базисных препаратов рассматривалось в виде тактики последовательной монотерапии. При таком подходе, если применение базисного препарата не давало клинического эффекта, и/или его назначение приводило к появлению значительных побочных эффектов, препарат заменялся на другой, затем - на третий и так далее. Поскольку все базисные средства являются медленно действующими, то на подбор эффективного лечения уходило много месяцев, а то и годы. Более того, опасение развития токсических эффектов часто приводило к отсрочке назначения базисных препаратов - вплоть до того момента, когда уже появлялись структурные изменения в суставах. По этой же причине их прием нередко прерывался без достаточных оснований. По подсчетам Sherrer Y.S. et al. (1987) [341], больные РА принимали базисные препараты лишь в течение 25-30% времени существования заболевания. Как выяснилось, такое лечение имело весьма ограниченный успех. По данным мета-анализа 6 проспективных исследований [370], несмотря на проводившуюся терапию, в течение первых 1-2-х лет заболевания костные эрозии возникают у 70% больных. По другим оценкам [338], за это же время до 90 % пациентов с агрессивным синовитом имеют эрозии. Как следствие, в пределах 20 лет после установления диагноза около 90% больных становятся нетрудоспособными [184].
Такие неудовлетворительные результаты отсроченного, запоздалого применения базисной терапии связаны с особенностями патогенеза ранних и поздних стадий РА. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе воспалительного процесса в суставах принадлежит клону активированных гипотетическим антигеном Т-клеток. Эти клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные ци-токины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов и других эффекторных клеток, выделяющих медиаторы воспаления и непосредственно участвующих в разрушении суставного хряща и кости [385]. В дальнейшем, по мере накопления в синовиальной оболочке генотоксических агентов (кислородные радикалы, продукты пероксидации липидов и белков, оксид азота и др.) происходят повреждение ДНК и генные мутации синовиоцитов, которые после достижения некоего количественного предела приводят к формированию клона неконтролируемо размножающихся, агрессивных синовиоцитов. В этих клетках выявляется, в частности, мутация гена р53, ответственного за подавление опухолевого роста [228]. Активированные, в том числе мутированные, сино-виоциты вместе с новообразованными сосудами формируют паннус, обладающий признаками опухолеподобного роста и пенетрирующий в хрящ и подлежащую кость. Как свидетельствуют результаты экспериментальных и клинических исследований, удельный вес описанных составляющих патогенеза ревматоидного синовита в различные сроки заболевания неодинаков: на ранних стадиях основное значение имеет Т-клеточно-макрофагальный механизм с цитокиновым каскадом, а на поздних стадиях доминируют автономные неиммунные механизмы, в основе которых лежит образование клона ге-нотипически измененных синовиоцитов. Отсюда вытекает необходимость применения базисных препаратов, действие которых направлено главным образом на снижение функциональной активности интенсивно пролифери-рующих клеток, на ранних стадиях процесса - до формирования паннуса, практически рефрактерного к медикаментозным воздействиям. Ориентировочно на образование паннуса требуется несколько месяцев. Этот своеобразный латентный период между дебютом воспалительного процесса и образованием клона клеток с опухолеподобным ростом и является «терапевтическим окном» - оптимальным сроком для начала базисной терапии.
Данное положение было подтверждено в нескольких контролируемых исследованиях, в которых в группах сравнения (отсроченное лечение) пациенты изначально получали плацебо и лишь после выявления различий с тестируемым препаратом или очевидного прогрессирования заболевания им назначалась базисная терапия. Было показано, что при раннем (длительностью менее 1 -2 лет) РА безотлагательное базисное лечение по сравнению с отсроченным достоверно уменьшает число отекших и болезненных суставов, лабораторные воспалительные отклонения [211, 370], болевой индекс, функциональные расстройства и индекс нетрудоспособности (по опроснику оцен ки здоровья - HAQ) [211, 370, 303, 364], а также степень рентгенологического повреждения [183, 211]. В недавно проведенном анализе первичных данных 14 рандомизированных контролируемых исследований по изучению эффективности базисных препаратов у больных РА установлено, что пациенты с большей продолжительностью болезни не имеют такого же хорошего ответа на терапию, как больные, леченные на ранних стадиях заболевания [165]. Весьма показательны данные Ahmed А. и Emery Р. (1999) [159], согласно которым при длительности РА менее 12 недель ремиссию возможно индуцировать у 50% больных, в то время как при большей продолжительности заболевания - лишь у 7%. Отсюда вытекает одно из наиболее принципиальных требований к базисной терапии: она должна быть начата не позднее первых 3 месяцев с момента установления диагноза или начала заболевания [164].
Своевременно начатая базисная терапия не только позволяет установить контроль над течением заболевания, но и в несколько раз уменьшает последующие финансовые потери [159, 268] и, что самое важное - способствует сохранению функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата. Параллелизм между уменьшением выраженности воспаления и улучшением функции суставов в ответ на базисную терапию наблюдается только на ранних стадиях болезни [159]. В дальнейшем если и удается индуцировать лечением снижение активности воспалительного процесса, то степень восстановления функциональных нарушений с увеличением длительности болезни уменьшается. Таким образом, раннее начало базисной терапии является необходимым условием для предотвращения в последующем стойких нарушений функции.
Лекарственные поражения печени
В последние годы появляется все больше сообщений о гепатотоксично-сти ряда лекарств, что приводит даже к их отзыву с рынка и снятию с производства. Поэтому данной проблеме в последние годы уделяется все больше внимания [14, 38]. Для многих лекарств повреждения печени наблюдаются редко. Они возможны только в случаях индивидуальной непереносимости, которая при применении лекарства в терапевтических дозах встречается с частотой от 1 на 1000 пациентов до 1 на 100 000 пациентов. Для ряда лекарств наблюдается латентный период проявления гепатотоксичности (от 5 до 90 дней).
Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций организма, связанных с применением фармакологических препаратов. Например, в США они являются причиной 2,5-3,0% всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель несколько выше и составляет 3,0-4,0%. Лекарственные поражения печени составляют 25-28% всех случаев фульминантной печеночной недостаточности, занимая второе место после вирусных заболеваний.
Реакция печени на лекарство зависит от многих факторов, таких, например, как возраст и пол больного, дозировка препарата, способы введения, исходное состояние функции печени, наследственность и т.д. Хотя при большинстве гепатотоксических реакций наблюдается некроз гепатоцитов, ряд лекарств повреждают желчные канальцы или протоки, вызывая холестаз без серьезного изменения гепатоцитов. Другие лекарственные средства повреждают синусоидальные или эндотелиальные клетки, что приводит к веноокк-люзионной болезни и способствует формированию фиброза печени. При комплексной терапии биотрансформация обного лекарства может наслаиваться на биотрансформацию другого, поэтому лекарственные комбинации обуславливают высокий риск более серьезных токсических реакций. В патогенезе повреждение индукции ферментов цитохрома Р450 одним из лекарственных средств приводит к быстрому формированию токсических метаболитов другого лекарственного препарата.
Согласно Lee [281], к наиболее часто встречающимся механизмам лекарственного повреждения клеток печени относят: 1) деградация лекарственного препарата с участием цитохрома Р450 и образование реактивных метаболитов, способных образовывать конъюгаты с внутриклеточными белками, вызывая дисфункцию внутриклеточных орга-нелл, нарушение ионного градиента (гомеостаза), снижение уровня АТФ, деградацию актина, набухание и лизис клетки (некроз); 2) Воздействие лекарственного препарата на транспортные белки ка-наликулярной мембраны и инициация холестаза с последующей стимуляцией апоптоза гепатоцитов; 3) Образование аддуктов — ковалентное присоединение метаболитов, образующихся в процессе деградации лекарственного препарата к молекуле цитохрома Р450, инактивирующее фермент; 4) Миграция аддуктов к клеточной поверхности и инициирование иммунных реакций (например, образование гаптенов и антител, прямое цитоли-тическое действие NK- и Т-клеток); 5) Развитие вторичного цитокинового ответа, который, в свою очередь, инициирует воспаление и дополнительный каскад иммуноопосредованных реакций, приводящих к апоптозу гепатоцитов с участием Fas и TNF; 6) Воздействие лекарственного препарата непосредственно на митохондрии, инициирующее разобщение реакций окислительнриого фосфолиро-вания, ингибирование синтеза АТФ и окисления жирных кислот с последующим развитием ацидоза и внутриклеточного накопления триглицеридов в виде микровезикул.
До сих пор не вполне ясно, почему лекарство, проверенное согласно современным требованиям и являющееся безвредным для большинства пациентов, вдруг оказывается для кого-то гепатотоксичным. В качестве причин отмечают возможные генетические вариации в изоферментах, способствующие образованию токсичных побочных продуктов, или конформационные вариации некоторых белков, способствующие образованию аддуктов. Так, причину развития идиосинкразии на вводимый препарат частично объясняют выявленными в последнее время генетическими различиями в каталитической активности Р450 [281]. В целом, принимая во внимание уникальную способность печени к регенерации, отмечают, что острая печеночная недос таточность в результате действия различных повреждающих факторов возникает обычно в условиях дисбаланса между регенерацией и гибелью клеток [221]. Степень выраженности поражения, острота воспалительной реакции зависят от того, по какому пути идет повреждение клетки — апоптоза или некроза. Повреждение и гибель клеток печени осуществляется через комплекс сложных клеточных процессов и существенно усиливается иммунологическими, восралительными компонентами, а также ксенобиотиками, в том числе и лекарствами [205]. Тем не менее, многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют об обратимости клеточных повреждений. Регенерация клетки часто зависит от тех же процессов, которые вовлечены в ее повреждение, и наиболее существенным фактором в восстановлении функций гепатоцитов и печени в целом является регенерация и репарация поврежденных мембран. Понимание механизмов этих процессов способствует направленной рациональной терапии заболеваний печени.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одной из наиболее востребованных групп лекарственных средств, обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего эффектов. НПВП применяются очень широко: для лечения ревматических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической патологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в том числе в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, лихорадки различной этиологии, при альгодисмено-рее и др. Однако особое внимание клиницистов НПВП привлекают в связи с частой необходимостью их длительного регулярного приема, что диктует необходимость особого отношения к вопросам безопасности НПВП. К сожалению, в этом плане НПВП - далеко не идеальная группа препаратов. НПВП-ассоциированные побочные эффекты являются предметом масштабных научно-практических дискуссий и объектом многочисленных экспериментальных и клинических исследований. Известно неблагоприятное влияние многих НПВП на состояние слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), о возрастании риска кровотечений и кровоизлияний при длительном приеме НПВП. Этим проблемам в клинической медицине уделяется достаточно много внимания, они достаточно подробно изучены, и на сегодняшний день доказательная база по НПВП-ассоциированным заболеваниям ЖКТ, кровотечениям, тромбоэмболическим сердечно-сосудистым осложнениям в целом вполне информативна и постоянно развивается [234].
Вместе с тем существует ряд других возможных побочных эффектов, связанных с приемом НПВП, которые традиционно отодвигаются на второй план. Проблема гепатотоксичности различных НПВП обычно остается в тени гораздо более частых и грозных побочных эффектов НПВП, таких как кровотечения, язвы и перфорации органов ЖКТ. Частота повреждений печени на фоне приема НПВП достаточно низка и относительно незначительна по сравнению с риском пептических язв и желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, поражение печени редко обращает на себя внимание яркой симптоматикой; в большинстве случаев мы можем судить о нем лишь по результатам биохимического анализа крови [224, 229, 235].
Клиническая характеристика групп
Исследование было проведено на базе гастроэнтерологического и ревматологического отделений ГКБ № 13. Протокол исследования был одобрен Этическим Комитетом ГОУ ВПО «БГМУ РОСЗДРАВА» (протокол №48 от 26 апреля 2005 года).
В исследование было включено 126 стационарных пациентов с подтвержденным диагнозом РА в возрасте 20-65 лет. Из них полностью выполнили протокол исследования 100 человек, 26 больных выбыли из исследования. Среди них мужчин было 29 человек (29%), женщин 71 человек (71%). Средний возраст больных составил 44,7±9,7 года (20-65 лет). Группу контроля составили здоровые люди, сопоставимые по полу и возрасту (п=35).
Критерии включения: 1. информированное согласие; 2. достоверность диагноза ревматоидного артрита по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR, 1987 г.); мужчины и женщины в возрасте от 19 до 73 лет к моменту начала терапии; 3. длительность заболевания не менее 6 месяцев; 4. ко времени включения больных в исследование доказательство активности болезни должно включать боль не менее 40 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, 0-100 мм), не менее 8 болезненных и 6 припухших суставов в сочетании с 2 из трех следующих признаков: a. Утренняя скованность 40 минут; b. С-реактивный белок 1,2 мг%, c. СОЭ 25 мм/час; 5. рентгенологическая стадия заболевания 1-3 (по Steinbrocker); 6. пациенты должны получать базисные прпараты их в стабильных дозах в течение по крайней мере 8 недель до начала исследования; 7. женщины, использующие современные методы контрацепции. Критерии исключения: 1. беременность или лактация; 2. максимальные ограничения подвижности - пациенты, частично или полностью прикованные к постели; 3. наличие тяжелой сопутствующей патологии: язва либо множественные эрозии желудка или двенадцатиперстной кишки в настоящее время или в анамнезе в течение предыдущих 6 месяцев, подтвержденной эзофагогаст-родуоденоскопией; декомпенсированный сахарный диабет; нестабильная стенокардия; печеночная и почечная недостаточность; 4. любые новообразования; 5. острая или персистирующая форма инфекционного процесса, перенесенного менее чем за 3 месяца до включения в исследование, ВИЧ-инфекция; 6. пациенты с хроническим алкоголизмом.
Критерии распределения пациентов по группам: В соответствии с протоколом, все включенные в исследование пациенты случайным образом разделялись на 2 группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам: основную (традиционная терапия + препарат Фосфоглив) и сравнения (традиционная терапия).
В соответствии с целями и задачами настоящей работы обследовано 100 больных с диагнозом РА, установленным согласно критериям Американской ревматологической ассоциации (ArnettF.C. et al., 1987). Распределение пациентов в зависимости от пола, возраста, длительности заболевания, варианта РА, степени активности, рентгенологической стадии заболевания (Rg — стадии) и функциональной недостаточности суставов (ФНС) представлено в табл. 2.1. В подгруппах проводился сравнительный анализ клинических особенностей больных и показателей иммунного статуса.
Средняя продолжительность заболевания составила 7,6±3,9 года (от 1 до 15 лет). Распределение больных в зависимости от длительности заболевания представлено на рис. 2.3. Так, длительность заболевания до 3 лет имели 39 % больных (39 человек), от 3 до 5 лет - 26 % (26 человек), от 6 до 10 лет - 14 % (14 человек), свыше 10 лет-21 %(21 больной).
Первую группу составили 52 пациента, получавших традиционную базисную противоревматическую терапию, включавшую сульфасалазин 2 г/сут, метотрексат 7,5-10 мг/нед. В виде фоновой терапии больные не менее полугода получали стабильную терапию НПВП (диклофенак-натрия 150-200 мг/сут, индометацин 100-150 мг/сут, пироксикам 60 мг/сут, мовалис 7,5 мг/сут), кортикостероиды в дозе от 5 до 20 мг/сут. Вторую группу составили больные (48 человек), получавшие комбинированную терапию: традиционная терапия в тех же дозах в сочетании с фосфогливом, содержащим 0,065 г ФХ натриевой соли и 0,035 г ГЛК, применяли по 6 капсул в сутки в течение 12 нед.
В обеих группах преобладали женщины (71,15 и 70,83 %, соответственно). Возраст больных колебался от 20 до 65 лет и в среднем составлял 47,8 ± 10,39 в 1 группе и 41,15± 8,56 во второй. Давность РА колебалась от 1 года до 15 лет и составляла в среднем 4,97±3,99 и 4,65±3,54 по группам, соответственно. Количество больных, включенных в исследование в ранние сроки заболевания (до 5 лет), было сопоставимо в обеих группах и составляло 61,54 % и 68,75 % от числа больных 1 и 2 группы. Большинство больных имели II (57,69 % и 68,75 %) и III (26,93 % и 18,75 %) степени активности РА. I степень активности имела место у 15,38 % больных 1 группы и у 12,5 % пациентов 2 группы. 36,54 % и 45,83 % больных 1 и 2 групп были серопозитивны по Ig М РФ.
Кроме сопоставимости по исходной клинической характеристике, пациенты 1 и 2 групп имели к началу исследования сходную выраженность проявлений суставного синдрома и СОЭ, что представлено в табл. 2.3. Как видно из таблицы, средние значения всех анализируемых показателей перед назначением терапии в двух сравниваемых группах достоверно не различались, что подтверждает сопоставимость этих групп больных.
Таким образом, представленная клиническая характеристика больных, включенных в исследование, свидетельствует о сходности 1 и 2 групп по давности заболевания, возрасту, полу, форме и характеру течения, активности болезни и стадии заболевания, а также по клиническим проявлениям суставного синдрома и функциональному состоянию опорно-двигательного аппарата.
Состояние гепатобилиарной системы у больных ревматоидным артритом
Известно, что основные противоревматические и противовоспалительные препараты, используемые для лечения РА, обладают гепатотоксическим действием, применяются длительными многократными курсами, что может приводить к развитию токсического гепатита. Также отмечено, что при их комбинированном применении токсический эффект усиливается. Под воздействием препаратов у больных часто развиваются токсические гепатиты, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови.
Вышеизложенные данные создают определенные трудности при назначении базисной терапии РА. В связи с этим весьма актуальным является поиск методов профилактики гепатотоксических реакций у больных, получающих активную терапию РА.
В клинической картине всех обследованных отмечались проявления ас-теновегетативного синдрома. Все больные предъявляли жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности. У 6 (6%) больных отмечались головные боли. Проявлениями диспептического синдрома были ощущение сухости и горечи во рту, отрыжка, снижение аппетита, метеоризм, нарушение стула. Всех больных беспокоили чувство тяжести и боль в правой подреберной и надчревной областях, которые усиливались после погрешностей в диете. У 31 (31%) больных имелись жалобы на тошноту, у 24 (24%) - на рвоту. Запоры отмечались у 12 (12%) больных. У 14 больных (14%) отмечена желтушность кожи и склер различной степени. У 11 (11%) больных наряду с вышеуказанными симптомами отмечался кожный зуд. У 8 (40%) больных отмечено повышение температуры тела до субфеб-рильной, у 10 (50%) больных желтушность кожи и видимых слизистых оболочек (табл.3.1.1). У 6 больных выявлены телеангиэктазии. У всех больных обнаружен гепатомегалический синдром: при перкуссии и пальпации отмечено увеличение печени на 2-4 см. У 4 больных умеренно увеличена селезенка. При пальпации консистенция печени была мягкая и средней плотности, как правило, болезненная, поверхность ее гладкая, край закругленный, в редких случаях неровный. У 3 (3%) больных наблюдалась спленомегалия.
По данным лабораторных исследований, до лечения у 7 больных выявлена умеренно выраженная анемия, у 6 - повышение СОЭ. У всех больных отмечено умеренное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови, что обусловлено наличием синдрома цитолиза и свидетельствует о степени активности хронического гепатита, повышение активности щелочной фосфатазы и уровня билирубина в сыворотке крови, что указывало на наличие холестатического синдрома. Биохимические показатели у многих обследованных больных были нарушены (табл.3.1.2). Нарушение пигментообразующей функции печени проявлялось статистически достоверным повышением уровня общего, конъюги-рованного и неконъюгированного билирубина (р 0,05), повышением активности щелочной фосфатазы (338,7 ± 4,3 и 347,8 ± 4,6 ME, в норме 250,8 ± 5,6 ME).
Кроме того, у каждого третьего (у 33,33 %) обследованного больного РА была выявлена гиперпротеинемия, у каждого пятого (у 20%) - гипергликемия, у каждого шестого (у 16,67%) - повышенный уровень лактатдегидроге-назы, что также коррелировало с патологическими изменениями эхо-структуры органов гепатобилиарной системы.
При ультразвуковой сонографии гепатобилиарной системы у 55 (55%) из них выявлено увеличение размеров печени. Данный показатель был значительно ниже такового при радиоизотопном исследовании гепатобилиарной системы (76%), проведенным у вышеуказанных больных. Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой срединно-ключичнои линии из-под края реберной дуги на 2-4 см. Увеличение размера левой доли печени наблюдалось у 18 % больных.
Неоднородность структуры паренхимы печени диагностирована у 38 (38%) человек. При эхографии этот сонографический признак характеризуется неоднородностью изображения паренхимы печени за счет чередования зон пониженной и повышенной контрастности и наличием мелких очажков высокой эхогенности, являющиеся отражением склерозированной сосудистой стенки и отека печеночной ткани. Расширение внутрипеченочных желчных протоков наблюдалось у 35 (35%) пациентов. Это явление косвенно указывает на наличие холестаза и дилатацию их стенок. Наряду с облитерированны-ми сосудами визуализировались расширенные внутрипеченочные вены у 39 (39%) больных. Утолщение стенок желчного пузыря выявлено у 38 человек, что составило 38%. Чаще всего наблюдалось утолщение и уплотнение одной или нескольких частей стенок желчного пузыря ближе к его шейке. Деформация формы изображения желчного пузыря было выявлено у 62 обследованных больных (62%). Данный сонографический признак характеризовался наличием бесформенного очертания изображения вместо нормальной овалообраз-ной границы контура этого полого органа. В области шейки выявились грубые эхопозитивные структурные изменения, распространяющиеся в окружающую ее паренхиму печени. Наличие перегородок, деформирующих форму желчного пузыря, найдено у 24 (24%) больных и отделенные бесформенными очагами повышенной эхогенности, в окружающей желчный пузырь паренхимы печени у 33 (33%) больных, которые характеризовались разрастанием фиброзно-уплотненной ткани. Чаще такие участки повышенной эхогенности локализовались в области воронки и шейки желчного пузыря. Увеличение размеров изображения желчного пузыря выявлено у 19 (19%). Это явление обусловлено несколькими причинами: возможным стенозом сфинктера Одди и нарушением сократительной функции органа или разрастанием фиброзной ткани в области шейки желчного пузыря, а иногда и сочетанием вышеуказанных признаков. Диффузные изменения структуры изображения поджелудочной железы, чаще в области ее головки, наблюдались у 26 (26%) больных.
Более частая регистрация у больных РА с изменениями эхо-структуры печени повышенного уровня ГГТП (у каждого пятого обследованного пациента) по сравнению с увеличенными показателями щелочной фосфатазы и аминотрансфераз (у каждого десятого больного) подтверждает данные литературы о том, что ГГТП является более чувствительной к нарушениям в клетках печени, чем АЛТ, ACT и щелочная фосфатаза [5].
Выраженность стеатоза у 17 (17%) исследуемых определялась как минимальная, у 18 (18%) - как умеренная и у 19 (19%) - как значительная. Доп плерография воротной и селезеночной вены не установила патологических отклонений. Увеличенная селезенка определялась у 18 (18%) пациентов.
При анализе информации, полученной при сцинтиграфии и сканировании печени у 76 (76%) обследованных больных выявлено увеличение размеров органа. Чаще наблюдалось увеличение размеров печени по правой сре-динно-ключичной линии из-под края реберной дуги также на 2-4 см. Сглаженность сердечной вырезки, установлена у 58% больных. Увеличение размера левой доли печени наблюдалось у 16% больных. Накопление радионуклида в селезенке констатировано у 29% больных, что указывало на ее компенсаторную роль при нарушениях поглотительной функции печени. Неравномерное распределение РФП наблюдалось у 92 пациентов, что составило 92%. Нечеткость контуров печени выявлена у 26 (26%) больных.
