Введение к работе
Актуальность проблемы. Туберкулез в России в настоящее время является национальной проблемой, стоящей перед обществом, медицинской наукой и практическим здравоохранением (А.В. Васильев, 1999; А.М. Егоров, 2000; М.И. Перельман, 2007). Ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу в последней декаде прошлого столетия, распространение ВИЧ-инфекции и микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, обострили проблему (М.И. Перельман, 2007).
Туберкулез является инфекционной болезнью, а современные социально-экономические условия лишь создают почву для его распространения. Исходя из этого положения, наиболее приоритетными направлениями во фтизиатрии оказываются выявление больных и их лечение (В.Ю. Мишин, 2003).
Химиотерапия в настоящее время остается одним из ведущих методов комплексного лечения больных туберкулезом (В.Ю. Мишин и др., 2004; М.И. Перельман, 2007). Однако в современных условиях все большее значение приобретает проблема повышения эффективности лечения, поскольку установлено, что у 35-45% больных из числа вновь выявленных не удается добиться излечения и восстановления трудоспособности (Е.М. Белиловский и соавт., 2007; И.М. Сон и соавт., 2003; М.В. Шилова, Т.С. Хрулева, 2005).
Одной из причин неэффективного лечения туберкулеза является непереносимость больными химиотерапии. Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% и имеет тенденцию к возрастанию (А.Г. Хоменко, 1998; Т.А. Колпакова, 2002, 2007; Э. Ливчане, 2003; С.В. Николаева, 2003; Л.В. Панова, Е.С. Овсянкина. 2003, 2005; А.К. Стрелис, Д.Ю. Щегорцева, 2003; В.Ю. Мишин и соавт., 2004; Г.В. Соколова, С.Е. Борисов, 2007; F.M. Devoto et al., 1997; M.C. Raviglion, 2001).
Имеется значительное количество работ, посвященных побочному действию лекарственных препаратов. Однако в последние годы практически нет новых сведений о негативном влиянии противотуберкулезных препаратов на миокард. Имеющиеся литературные данные отрывочны, касаются частоты развития побочных явлений, описания их клинической симптоматики, установления факта депрессии сократительной функции миокарда в условиях комбинированной химиотерапии (Э.С. Степанян, 1977; А.Г. Хоменко, 1980; Н.А. Шмелев, 1983; В.Т. Долгих, Т.И. Яковлева, 1983, 1986). До настоящего времени остаются малоизученными молекулярные механизмы побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, в связи с чем терапевтические мероприятия по их устранению разработаны недостаточно. Кроме того, в условиях комбинированной химиотерапии оценить негативные свойства каждого препарата не представляется возможным.
Основываясь на имеющихся литературных данных, представляется актуальным проведение комплексного исследования влияния отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на системную гемодинамику и сократимость миокарда на организменном и органном уровне, выявление молекулярных механизмов повреждения сердца и разработка патогенетически обоснованных методов предупреждения развивающихся нарушений.
Цель исследования: Выявление закономерностей повреждения сердца при длительном приеме противотуберкулезных препаратов и разработка патогенетически обоснованных принципов коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования:
-
Изучить в эксперименте в условиях целостного организма влияние длительного приема различных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций на биоэлектрическую активность сердца, вариабельность сердечного ритма и центральную гемодинамику.
-
Изучить на препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца крыс функционально-метаболические аспекты кардиотоксического эффекта длительного приема противотуберкулезных препаратов.
-
Изучить частоту неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты с выделением доли кардиотоксических реакций у разных категорий больных туберкулезом и выявить условия, способствующие их развитию.
-
Выявить ведущие патогенетические факторы повреждения сердца у больных туберкулезом при длительном приеме противотуберкулезных препаратов.
-
Разработать в эксперименте и апробировать в клинике способы коррекции выявленных нарушений.
Научная новизна. С помощью электрофизиологических и биохимических методов исследования в эксперименте впервые проведена комплексная оценка повреждений сердца в результате длительного приема отдельных противотуберкулезных препаратов и их комбинаций. Установлено, что длительный прием противотуберкулезных препаратов, в большей степени их комбинаций (Н,R,Z,E и Rb,Pt,Cs,LevoFl), а также изониазида, протионамида, пиразинамида, рифампицина раздельно, приводит к нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Впервые в эксперименте выявлены ведущие патогенетические факторы повреждения сердечно-сосудистой системы: повышение тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, гипоксия миокарда, активация процессов свободнорадикального окисления, эндогенная интоксикация, которые способствуют повреждению мембран кардиомиоцитов, нарушению биоэнергетики и работы мембранных ионных насосов, а это, несомненно, сказывается на нагнетательной работе сердца.
Впервые в условиях клиники подтверждено, что ведущими патогенетическими факторами побочных, в том числе и кардиотоксических реакций на противотуберкулезные препараты, являются гипоксия, активация процессов перекисного окисления липидов, энодогенная интоксикация, психовегетативные нарушения, включающие симпатикотонию.
Впервые с помощью комплексного подхода разработаны в эксперименте и апробированы в клинике способы коррекции повреждений сердечно-сосудистой системы при длительном приеме противотуберкулезных препаратов. Установлено, что наиболее перспективно использование препаратов с антигипоксантными и антиоксидантными свойствами, мембранопротекторов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, патогенетически обоснованно применение адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Впервые доказано, что коррекция психовегетативных расстройств у больных туберкулезом с помощью включения в комплексную терапию анксиолитка афобазола приводит к существенному снижению кардио- и нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и позитивно сказывается на результатах лечения туберкулеза у этих больных.
В ходе выполнения диссертационного исследования получен Патент РФ на изобретение № 2312667 «Способ лечения побочных нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами», авторы: Лысов А.В., Мордык А.В., Кондря А.В., патентообладатель: ГОУ ВПО Омская государственная мед. академия.
Получены приоритетные справки на патенты «Способ лечения периферических нейротоксических реакций, вызванных противотуберкулезными препаратами» (№ 2007108214 от 5.03.2007 г.); «Способ коррекции эндогенной интоксикации и профилактики неблагоприятных побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007119243 от 23.05.2007 г.); «Способ профилактики побочных нейро-, кардио- и гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты» (№ 2007140838 от 2.11.2007 г.); «Способ коррекции психовегетативных расстройств и профилактики побочных реакций на противотуберкулезные препараты у больных туберкулезом» (№ 2007143725 от 16.11.2007 г.).
Практическое значение работы. Полученные результаты дают представление о значимости повреждения сердечно-сосудистой системы в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов в патогенезе недостаточности кровообращения у больных туберкулезом, развивают представление об определяющей роли нарушений энергетического обмена, работы мембранных ионных насосов, гомеостаза кальция в депрессии сократительной функции миокарда.
Раскрытие патогенетических факторов повреждения сердца в результате длительного приема противотуберкулезных препаратов привели к разработке патогенетически обоснованных способов коррекции выявленных нарушений. Применение в практике работы противотуберкулезных учреждений в комплексном лечении больных туберкулезом разработанных способов профилактики и лечения побочных реакций на противотуберкулезные препараты приводит к повышению эффективности лечения больных туберкулезом по закрытию полостей распада и прекращению бактериовыделения на 15-20%, а также способствует улучшению качества жизни пациентов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику противотуберкулезных учреждений Омской области (Клинический противотуберкулезный диспансер № 4; Областная туберкулезная больница, Областная специализированная детская туберкулезная больница) в виде методических рекомендаций «Диагностика и коррекция эндогенной интоксикации у больных туберкулезом легких» (утверждены МЗ Омской области 14.01.08 г.) и методического пособия «Диагностика и коррекция побочных реакций химиотерапии туберкулеза» (утверждено МЗ Омской области 14.01.08 г.).
По итогам работы составлен ряд учебных пособий (всего три наименования), рекомендованных Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России для системы послевузовского профессионального образования врачей. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах фтизиатрии и фтизиохирургии, патофизиологии, в работе Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ОмГМА.
Положения, выносимые на защиту:
-
Химиотерапия больных туберкулезом часто осложняется развитием разнообразных, в том числе кардиотоксических, реакций на противотуберкулезные препараты.
-
Длительный прием противотуберкулезных препаратов оказывает повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему в результате влияния таких патогенетических факторов, как гипоксия, активация процессов свободнорадикального окисления и эндогенная интоксикация, повышение тонуса симпатической нервной системы.
-
Использование одновременно с противотуберкулезными препаратами в эксперименте антигипоксантов, антиоксидантов, средств, улучшающих энергетический обмен в кардиомиоцитах, адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов уменьшает повреждающее действие противотуберкулезных препаратов на сердечно-сосудистую систему.
-
Воздействие на выявленные патогенетические факторы развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты на ранних этапах лечения позволяет профилактировать их развитие, повышает эффективность лечения и качество жизни пациентов.
Апробация результатов работы. Основные положения диссертации обсуждались и были одобрены на 13-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (СПб., 2003); 14-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-м Международном конгрессе Европейского союза по туберкулезу и нетуберкулезным заболеваниям (Москва, 2004); Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы борьбы с туберкулезом» (Пермь, 2004); 15-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедр инфекционных болезней взрослых и детей ОмГМА (Омск, 2005); Юбилейной научной сессии, посвященной 85-летию Омской государственной медицинской академии (Омск, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2007); VIII съезде фтизиатров России (Москва, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 работы, из них 12 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов, рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 405 страницах, иллюстрирована 143 таблицами, 32 рисунками. Библиографический указатель включает 465 источников, в том числе 139 публикаций зарубежных авторов.
