Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Лечение ИБС на современном этапе 13
1.2. Метаболические изменения в миокарде при ИБС 19
1.3. Метаболическая терапия ИБС 21
1.4. Современные возможности мониторинга ХСН 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 33
2.1. Общее описание и дизайн исследования 33
2.2. Критерии включения/исключения 35
2.3. Методы оценки кардиогемодинамических параметров 37
2.4. Методы фармакоэкономического анализа 40
2.5. Методы оценки качества жизни пациентов с ИБС 40
2.6. Статистическая обработка результатов исследования 41
Глава 3. Оценка клинической эффективности актовегина 42
Глава 4. Оценка клинической эффективности милдроната 51
Глава 5. Оценка клинической эффективности кораксана 59
Глава 6. Фармакоэкономический анализ 68
6.1. Сравнительный анализ экономической эффективности применения актовегина и милдроната в составе комплексной терапии ИБС 68
6.2. Анализ экономической эффективности применения кораксана в составе комплексной терапии ИБС 70
Обсуждение результатов собственных исследований 72
Выводы 79
Практические рекомендации 81
Список литературы 82
Приложение 117
- Лечение ИБС на современном этапе
- Методы оценки кардиогемодинамических параметров
- Оценка клинической эффективности милдроната
- Сравнительный анализ экономической эффективности применения актовегина и милдроната в составе комплексной терапии ИБС
Введение к работе
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из наиболее серьезных проблем современной медицины. Она составляет 50% в структуре заболеваемости трудоспособного населения и примерно 30-50% от причин общей смертности в развитых странах мира [3, 267]. Уровень ежегодной смертности у больных стабильной стенокардией составляет 2-3% [275]. Основными целями лечения и вторичной профилактики ИБС являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда (ИМ) и других осложнений, предупреждение преждевременной смерти [15, 36, 79]. Быстрый успех в устранении или уменьшении частоты приступов стенокардии могут принести нитраты. В последние годы число таких препаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности (привыкания) к нитратам [36, 277]. (З-Блокаторы являются основными в лечении стенокардии, кроме того, они оказались эффективными при вторичной профилактике ИБС [248]. Антагонисты кальция (амлодипин) благоприятно воздействуют на агрегацию тромбоцитов и могут замедлять темпы развития атеросклероза [241]. Ингибиторы АПФ влияют на основные патологические процессы, лежащие в основе коронарной болезни сердца. В ходе исследования АТР, проведенного в 2001 г. в 17 регионах Российской Федерации (1653 больных), было установлено, что монотерапию стабильной стенокардии традиционными антиангинальными средствами получают в России менее ХА всех больных, а остальные — комбинированную терапию антиангинальными средствами [49]. Критериями успешного лечения стенокардии является полное или почти полное устранение приступов стенокардии и возвращение к нормальной активности при минимальных побочных явлениях [89]. Синергические механизмы действия различных классов антиангинальных препаратов являются основой для оценки их комбинаций. Вместе с тем их аддитивные эффекты подтверждены далеко не во всех исследованиях [176]. Возможности нитратов, р-блокаторов и антагонистов кальция, оказывающих антиишемическое действие через изменение гемодинамических параметров [37] нередко оказываются недостаточными для предупреждения стенокардии [240]. Другой путь лечения ишемии миокарда - повышение эффективности утилизации кислорода миокардиальной тканью без влияния на показатели гемодинимики. С 1997 года в методических рекомендациях Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению стабильной стенокардии первый представитель этой группы - триметазидин - официально рекомендован для лечения больных стабильной стенокардией [275]. В целом ряде хорошо контролируемых исследований показано, что триметазидин, как в монотерапии, так и в комбинации с любым классом антиангинальных средств, не только уменьшает количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно увеличивает продолжительность физической нагрузки и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ [61, 214, 219, 270]. Однако, милдронат, не обладающий прямым инотропным эффектом, также оказывает цитопротективное действие. Его прямой метаболический эффект на уровне клетки способствует повышению эффективности работы миокарда при меньшем потреблении кислорода. Существуют препараты и другого механизма действия. Таким препаратом является актовегин, который в условиях гипоксии, увеличивает потребление кислорода, и способствует его накоплению в клетках [Шилов A.M., 2004]. Однако, среди всех препаратов, обладающих описанными выше механизмами действия, только триметазидин рекомендуется европейским и американским кардиологическими обществами для лечения пациентов со стенокардией напряжения и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При хронической ИБС снижение ЧСС - более важный фактор, чем другие позитивные эффекты антиангинальной терапии. В настоящее время возможности медикаментозного уменьшения ЧСС при лечении больных с ИБС весьма ограничены. При лечении ИБС р-адреноблокаторы в связи с их высокой антиангинальной эффективностью, отрицательным хронотропным эффектом и положительным влиянием на прогноз заболевания являются препаратами первой линии и применяются наиболее часто. К сожалению, в практическом здравоохранении редко используются адекватные антиангинальные дозы этих препаратов из-за опасений врачей получить резкую брадикардию. В настоящее время разработан принципиально новый препарат - ивабрадин (кораксан, "Servier", Франция) - селективно и специфически ингибирующий f-каналы синусового узла, что приводит к изолированному отрицательному хронотропному влиянию на сердце [149]. При этом ивабрадин не влияет на проводимость, сократимость и время реполяризации желудочков. Недавно проведенные многоцентровые клинические исследования доказали высокую антиангинальную и антиишемическую эффективность ивабрадина у больных со стабильной стенокардией, сопоставимую с таковой при использовании атенолола и амлодипина [144, 147, 274]. В сентябре 2008 г. на конгрессе Европейского общества кардиологов доложены результаты исследования BEAUTIFUL, целью которого была оценка влияния ивабрадина в составе комплексной терапии на сердечно-сосудистые события у пациентов со стабильной ИБС и систолической дисфункцией левого желудочка [145].
Определение мозгового натрийуретического пептида (МНУП) становится в настоящее время одним из стандартов диагностики сердечной недостаточности [293]. Наряду с этим определение уровня МНУП позволяет выявить у больных дисфункцию левого желудочка (ЛЖ) раньше, чем появятся клинико-инструментальные ее признаки [165]. Есть основания полагать, что стойкое повышение уровня МНУП у больных, перенесших ОКС без подъема сегмента ST и имеющих сохраненную фракцию выброса (ФВ), связано с наличием диастолической дисфункции [198].
Таким образом, в существующей литературе мы не нашли данных о влиянии кораксана, милдроната и актовегина на уровень NT-proBNP в крови у пациентов со стенокардией напряжения и сопутствующей ХСН. В настоящее время не существует сравнительных исследований по эффективности актовегина и милдроната. В доступной литературе отсутствуют данные по сравнительным фармакоэкономическим исследованиям актовегина и милдроната, а также кораксана.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Целью нашего исследования является: повышение эффективности лечения больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК путем включения в схему терапии препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) или кораксана, а также объективизация эффективности лечения с использованием в качестве основного маркера уровень мозгового натрийуретического пептида.
ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Изучить влияние актовегина (Актовегин, NYCOMED, Австрия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.
2. Изучить влияние триметилгидрозиния (Милдронат, GRJNDEX, Латвия) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.
3.Изучить влияние ивабрадина (Кораксан, SERVIER, Франция) в составе комплексной терапии на клинические проявления стенокардии и ХСН, на сократительную функцию миокарда, ЧСС, частоту и продолжительность эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК и динамику уровня МНУП путем определения NT-proBNP в крови.
4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения препаратов метаболического действия (актовегина и милдроната) в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.
5.Провести фармакоэкономический анализ применения кораксана в составе комплексной терапии у больных стенокардией напряжения I-II ФК.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Впервые показано, что у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН 1-Й ФК актовегин и милдронат оказывают положительное влияние на клиническое течение стенокардии и ХСН, приводят к снижению уровня NT-proBNP.
Впервые исследовано влияние кораксана на уровень NT-proBNP и показано, что кораксан улучшает клинические проявления стенокардии и ХСН у больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения актовегина и милдроната в комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН 1-Й ФК и показана наиболее выгодная экономическая составляющая милдроната.
Впервые проведен фармакоэкономический анализ применения кораксана и обосновано его использование по критерию «затраты эффективность» в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.
Разработан комплексный подход к оценке эффективности фармакотерапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК, основанный на оценке динамики уровня NT-proBNP в крови, что позволило проводить более качественный мониторинг лечения больных ИБС. Обоснована целесообразность включения препаратов метаболического действия: актовегина, милдроната и блокатора f-каналов - кораксана для повышения качества лечения больных стенокардией напряжения I-II ФК, сочетающейся с ХСН I-II ФК, а также для снижения экономических затрат на лечение данной группы больных.
Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий по терапии и кардиологии для студентов 5-6 курсов лечебного и педиатрического факультетов, курсантов ФУВ. Полученные данные внедрены в лечебно-профилактическую деятельность Клиники № 1 ВолГМУ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. У больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК установлено, что с повышением тяжести ФК ХСН повышается уровень NT-proBNP. Использование данного маркера в качестве одного из основных показателей состояния миокарда целесообразно у больных с ХСН, так как оценить эффективность проводимой базисной терапии с помощью нагрузочных тестов и использования опросников качества жизни возможно только у 5-7% больных из-за сопутствующей патологии опорно-двигательного аппарата и когнитивных расстройств.
2. Проведенное открытое сравнительное исследование актовегина и милдроната в составе комплексной терапии больных стенокардией напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСН I-II ФК выявило равную их клиническую эффективность и сопоставимую эффективность по уровню снижения NT-proBNP. При оценке коэффициента «затраты-эффективность» выявлена более предпочтительная экономическая составляющая милдроната.
3. Кораксан приводит к уменьшению клинических проявлений стенокардии и ХСН, снижению ЧСС (особенно в ночные часы), уменьшению частоты и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда у больных ИБС, а так же снижению уровня NT-proBNP у пациентов с ХСН. При проведении фармакоэкономического анализа методом «затраты эффективность», показана целесообразность использования кораксана в комплексной терапии ИБС.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Материалы диссертации представлены и обсуждены: на 64-ой открытой итоговой конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ в 2006 году; на 1-ом съезде клинических фармакологов Сибирского федерального округа в 2006 году; на научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня рождения академика Г.А.Илизарова и 35-летию Российского научного центра «Восстановительная травматология и ортопедия» 14-16 июня 2006 г.; на XIV конгрессе «Человек и лекарство» в 2007 г.
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из которых 1 статья в издании, рекомендованном ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.
Материалы диссертации изложены на 123 страницах машинописного текста, включают: обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 4 главы результатов собственных исследований и их обсуждение, выводы, научно-практические рекомендации и указатель цитированной литературы, состоящий из 305 источников литературы (72 отечественных и 233 зарубежных). Работа иллюстрирована рисунками и таблицами.
Лечение ИБС на современном этапе
Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной высокой летальности в индустриально-развитых странах, на их долю приходится более 50% всех смертельных случаев. Каждый год 1,5 миллиона человек переносят острый инфаркт миокарда и 500 тыс. из них умирают от него, 50% из данного числа смертей происходит до начала обоснованной медицинской терапии. [3]. Несмотря на большие усилия, направленные на профилактику и лечение ИБС, данное заболевание во многих странах мира стойко занимает первое место среди других причин сердечно-сосудистой смертности [5, 46, 48, 278]. Причем в последние годы смертность от ишемической болезни сердца увеличивалась за счет больных работоспособного возраста: от 35 до 55 лет. Данный факт обусловливает необходимость использования врачами современных и эффективных методов ее лечения и профилактики [7]. Поэтому основными направлениями лечения больных с ИБС являются предотвращение развития инфаркта миокарда и внезапной смерти, устранение симптомов болезни и улучшение качества жизни [28, 275].
Ведение больных со стабильной стенокардией требует значительных материальных затрат - это не только прямые затраты на амбулаторное и стационарное обследование, на оплату лечения, но также и непрямые затраты, связанные с временной и стойкой утратой трудоспособности пациента. В настоящее время существует несколько рекомендаций по ведению больных стабильной стенокардией: рекомендации Европейского общества кардиологов по лечению стабильной стенокардией, рекомендации по ведению больных со стабильной стенокардией Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца и рекомендации всероссийского научного общества кардиологов [15, 79, 161]. Терапия стабильной стенокардии преследует следующие цели: улучшение прогноза, предотвращение развития ИМ и внезапной смерти, уменьшение частоты и снижение интенсивности приступов стенокардии, улучшение качества жизни. Первым мероприятием, помогающим улучшить состояние больных ИБС, является воздействие на факторы риска. Модификация факторов риска включает: отказ от курения, физические тренировки (уровень определяется функциональным классом стенокардии), нормализацию веса, устранение стрессовых ситуаций, регулярную гипотензивную терапию при наличии артериальной гипертензии, коррекцию липидного обмена [19, 81, 87, 92, 96, 98, 107, 122, 127, 131, 132, 138, 147, 153, 156, 167, 174, 188, 194, 211, 216, 220, 223, 245, 256, 263, 269, 290, 300, 309]. Согласно опубликованным данным при выборе тактики лечения ИБС, в том числе, если у пациента риск внезапной смерти невысок, рекомендуется отдавать предпочтение медикаментозному лечению, нежели инвазивнои стратегии [108, 298]. Медикаментозная терапия предусматривает два пути воздействия на миокард: гемодинамический и метаболический [62]. Оптимальное лечение ИБС (устранение эпизодов ишемии миокарда) подразумевает назначение препаратов, влияющих на гемодинамические параметры [15, 22, 39, 79], на устранение несоответствия между потребностью сердечной мышцы в кислороде и его доставкой. Увеличить доставку кислорода можно с помощью препаратов, расширяющих коронарные артерии. Уменьшение потребности в кислороде достигается воздействием на факторы, определяющие эту потребность: частоту сердечных сокращений; напряжение миокарда левого желудочка, которое зависит от давления в его полости и объема желудочка; инотропизм миокарда. Антитромбоцитарные лекарственные средства являются стандартным дополнением к схеме лечения ИБС. Ацетилсалициловая кислота ингибирует агрегацию тромбоцитов, соответственно, уменьшает последующее высвобождение из них прокоагулянтов и вазоконстрикторов и обладает доказанным снижением риска инфаркта миокарда у больных стабильной стенокардией [83, 84, 137, 236, 237, 238]. Оптимальная рекомендованная доза аспирина 75-150 мг/день [84, 238]. Клопидогрель и тиклопидин угнетают агрегацию тромбоцитов. В ходе исследования CAPRIE [123] было установлено, что клопидогрель в дозе 75 мг/сут был более эффективен, чем аспирин в дозе 325 мг/сут. Данное лекарственное средство может использоваться у пациентов с непереносимостью аспирина. После стентирования коронарных артерий, острого коронарного синдрома или ИМ клопидогрель может некоторое время применяться одновременно с аспирином [237]. Гиполипидемические препараты обладают антиатерогенным действием [14, 160]. Симвастатин [282], правастатин [281] уменьшают риск развития сердечно-сосудистых осложнений приблизительно на 30%. Исследования Heart Protection Study (HPS) [167] и Prospective Pravastatin Pooling Project продемонстрировали снижение смертности у пациентов, принимавших гиполипидемические препараты [253]. Также были получены данные о положительном влиянии статинов у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, страдающих сахарным диабетом [120, 157] и у пожилых пациентов старше 70 лет [167, 259]. Гиполипидемические препараты показаны всем пациентам со стабильной стенокардией [15, 91]. Фибраты и их комбинации со статинами могут быть использованы у пациентов с дислипидемией и высоким уровнем триглицеридов [140, 251]. Следует отметить, что проведенные исследования не подтвердили высокой эффективности фибратов в снижении риска развития осложнений [233].
Методы оценки кардиогемодинамических параметров
У всех больных регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя, где возможно отметить такие признаки ишемической болезни сердца как перенесенный в прошлом инфаркт миокарда или патологический характер реполяризации миокарда [190].
Эхокардиографическое исследование для изучения структурно-функционального состояния миокарда и центральной гемодинамики проводилось на аппарате VOLUSON530-D KRETZ TECHNIK с доплеровским датчиком, позволяющим работать в М и В режимах, а также имеющим энергетический доплеровский датчик, дающий возможность определять в импульсно-волновом режиме диастолическую функцию левого желудочка в соответствии с общепринятыми рекомендациями [38, 75].
Определяли следующие морфологические показатели: линейные размеры полостей сердца (передне-задний размер левого предсердия, конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка - КСР и КДР ЛЖ), толщины межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ). Для характеристики систолической функции сердца рассчитывали фракцию выброса (ФВ) по Тейхольцу (норма 55%) и по Симпсону (норма 40%). Диастолическая функция ЛЖ исследована путем изучения трансмитрального кровотока (ТМК) в импульсном допплеровском режиме. Определялись: ранний пик скорости (Е), отражающий быстрое наполнение ЛЖ, и поздний пик скорости (А), отражающий наполнение ЛЖ во время систолы предсердия. Нормальный ТМК характеризуется преобладанием заполнения ЛЖ в фазу быстрого наполнения, при этом соотношение Е/А больше 1,0. Кроме того, проводилась оценка времени замедления трансмитрального кровотока (DT) и времени изоволюмического расслабления (IVRT). При нормальной диастолической функции сердца DT составляет от 160 до 240 мсек, продолжительность IVRT от 70 до 100 мсек [98]. Для первого типа диастолической дисфункции (ДД) -гипертрофического - характерно уменьшение пика Е, увеличение пика А, а также удлинение DT и IVRT. Второй тип ДД - «псевдонормальный». Для дифференциации псевдонормального ДД и нормальной диастолической функции сердца, регистрировался кровоток в легочных венах. Третий тип ДД - рестриктивный. Для него характерно укорочение IVRT менее 70 мсек, DT менее 160 мсек и нормальное соотношение пика Е и пика А [Новиков, 1996]. Тест 6-ти минутной ходьбой проводили группе пожилых лиц с нормальными цифрами АД с сохраненной и нарушенной диастолической функцией по стандартной методике. Оценивали величину пройденного расстояния за 6 минут спокойной ходьбы [250]. Для диагностики преходящих нарушений ритма сердца, выявления ишемических изменений на ЭКГ использовалось мониторирование ЭКГ по Холтеру. Критериями временной преходящей ишемии считались смещение сегмента R-ST ниже или выше изоэлектирической линии на 1,0 мм и более при условии сохранения этого смещения на протяжении 80 мс от точки j. Продолжительность диагностически значимого ишемического смещения сегмента R-ST превышала 1 мин [57].
Определение NT-proBNP в разбавленной сыворотке крови основывалось на методе конкурентного иммуноферментного анализа. Объем исследуемого образца - 100 мкл человеческой сыворотки или плазмы. Время инкубации: 24ч/20 минут. Собранные образцы помещали на лед сразу после взятия. Образцы сыворотки или плазмы центрифугировали не позднее, чем в течение 1 часа. Если образцы не анализировались в день взятия, их хранили при температуре -20 С. Перед анализом образцы тщательно перемешивали. Для обеспечения максимальной специфичности набор содержал овечьи антитела, специфичные к NT-proBNP (8-29), иммобилизованные в ячейках микропланшета. Анализ основывался на конкурентной реакции между немеченным пептидом стандартов и образцов и меченным пероксидазой хрена аналитом (трасер). Концентрация трасера и захватывающих антител была одинаковой во всех ячейках, поэтому единственным переменным параметром в системе являлась концентрация немеченного пептида в стандартах и образцах. Таким образом, с увеличением концентрации пептида в стандарте связывание конкурирующего трасера пропорционально уменьшалось. После удаления несвязавшегося трасера отмывкой в ячейки вносился ферментный субстрат ТМБ. Количество меченного трасера, связавшегося в ячейках микропланшета, оценивалось количественно по интенсивности развившейся цветной реакции с помощью стандартного ИФА-ридера. Интенсивность развившейся окраски была обратно пропорциональна количеству NT-proBNP в стандарте или образце. По результатам определения оптической плотности стандартов строиась калибровочная кривая, концентрации NT-proBNP определялись с помощью данной кривой. Калибровочная кривая являлась не линейной, поэтому использовалась 4-параметрическая кривая. Результаты измерения образцов умножались на соответствующий фактор разбавления для получения результата в пг/мл. За нормальные значения был принят уровень NT-proBNP 125 пг/мл.
Оценка клинической эффективности милдроната
При оценке динамики показателей «качества жизни» (КЖ) пациентов, по данным опросника SAQ выявлено положительное влияние проводимой терапии на исследуемые параметры КЖ как в группе базисной терапии, так и в группе Милдроната (таблица 24).
В качестве миокардиальных цитопротектора в данной группе пациентов использовался милдронат. Анализируя данные, полученные в ходе исследования, мы пришли к выводу, что добавление милдроната в комплексную терапию ИБС приводит к уменьшению приступов стенокардии, уменьшается потребность в приеме нитроглицерина короткого действия. По данным холтеровского мониторирования ЭКГ снизилось количество эпизодов стенокардии за сутки. Основные параметры ЭхоКГ, а так же основные интервалы и зубцы по данным ЭКГ в ходе исследования тоже достоверно не изменились, что вероятно связано с кратковременностью проводимого исследования. Комбинированная терапия милдронатом, приводила к снижению уровня NT-proBNP через 4 недели от начала терапии. Таким образом, улучшились результаты терапии милдронатом по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс ХСН. Таким образом, милдронат может быть рекомендован к использованию в составе комплексной терапии стенокардии напряжения I-II ФК с сопутствующей ХСНІ-ПФК.
Результаты крупных эпидемиологических исследований позволили установить, что частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска, увеличивающим частоту общей смертности, внезапной смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [101]. Было установлено, что эта зависимость сохраняется как в общей популяции, так и в отдельных субпопуляциях: пожилых больных, пациентов с гипертонической болезнью, инфарктом миокарда, диабетом, пациентов после операции стентирования [129]. Взаимосвязь между ЧСС и показателем смертности была обнаружена даже среди молодых людей группы низкого риска [255]. Поэтому задачей данного исследования было оценить фармакодинамику кораксана у больных ИБС.
Целью нашего исследования явилось изучение антиангинальной эффективности и безопасности применения кораксана у больных со стабильной стенокардией напряжения, у которых терапия Ь-адреноблокаторами не привела к рекомендуемому снижению уровня ЧСС (56-58 уд/мин).
В группу кораксана были включены участие 30 пациентов (мужчины и женщины) среднего возраста 65±2,3 лет, с установленным диагнозом стенокардии напряжения. Все пациенты до момента включения также получали антиишемическую терапию, которая не должна была изменяться в течение всего периода исследования. Исследование проводилось на протяжении 4 недель. Во время контрольного периода пациенты принимали препараты базисной терапии, вели дневники регистрации приступов стенокардии и дополнительного приема нитроглицерина.
Рандомизация производилась методом случайной выборки. Все пациенты рандомизировались на получающие в составе комплексной антиангинальной терапии кораксан (по 5 мг 2 раза в день внутрь в виде таблеток) и контрольную группу. В качестве антиангинальных препаратов были использованы т.Периндоприл (Престариум) 8 мг/сут, т.Метопролол (Эгилок) 50 мг/сут, т.Аспирин в дозе 150 мг/сут. По требованию в обеих группах допускалось использование препаратов нитроглицерина короткого действия. Оценку критериев включения и исключения в исследование проводили на визитах отбора и включения, между которыми был предусмотрен вводный период продолжительностью 7 дней. Задачей вводного периода являлась оценка стабильности исходного состояния больного (ЧСС, симптоматика стенокардии, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, сопутствующих заболеваний и т.д.), а также получение результатов лабораторных методов исследования. По окончании вводного периода всем пациентам, которые соответствовали критериям включения/исключения, дополнительно к базисной терапии добавляли кораксана в суточной дозе 10 мг (5 мг 2 раза в день). Применение метаболической терапии и недигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов было не рекомендовано в связи с влиянием на течение стенокардии и ЧСС, а использование противогрибковых средств группы азолов, антибиотиков из группы макролидов и противовирусных средств - запрещено в связи с возможным влиянием на фармакокинетику ивабрадина.
Сравнительный анализ экономической эффективности применения актовегина и милдроната в составе комплексной терапии ИБС
Таким образом, имеющиеся на сегодня данные убеждают в недостаточной эффективности лечения стенокардии традиционным подходом, основанным на комбинации антиангинальных средств "гемодинамического" действия. Они довольно успешно воздействуют на гемодинамические параметры, однако не способны повлиять на эффективность использования кислорода миокардом. Кроме того, их применение в значительной степени ограничено противопоказаниями и побочными эффектами, вызваемыми ими [212]. Другим подходом к лечению стенокардии является использование миокардиальных цитопротекторов.
В предыдущих главах изложены полученные факты и проведено их краткое обсуждение. В данной главе суммируются полученные результаты и обсуждаются выявленные закономерности между кардиогемодинамическими показателями, уровнем МНУП у больных с ИБС и ХСН, влияние препаратов базисной терапии ИБС и возможность контроля эффективности проводимой антиишемической терапии путем контроля уровня МНУП, а так же проведен фармакоэкономический анализ использованных в дополнение к базисной терапии препаратов.
Нами было обследовано 109 человек с установленным диагнозом стенокардия напряжения I-II ФК и сопутствующей ХСН. В качестве миокардиальных цитопротекторов использовались актовегин и милдронат. Исходно группа милдроната и актовегина были сопоставимы по полу возрасту и сопутствующей патологии. Анализируя данные, полученные в ходе исследования мы пришли к выводу, что добавление как актовегина, так и милдроната в комплексную терапию ИБС приводит к уменьшению приступов стенокардии на 29% и 38% в неделю соответственно (тогда как в группе сравнения на 9,4%), уменьшается потребность в приеме нитроглицерина короткого действия на 53,7% и 19,3% таблеток в неделю соответственно (в группе сравнения на 18,6%). По данным холтеровского мониторирования ЭКГ количество эпизодов стенокардии за сутки снизилось на 88% в группе актовегина, на 80% в группе милдроната и на 58,8% в группе контроля. Полученные данные свидетельствуют о наличии у пациентов эпизодов безболевой ишемии миокарда. Сходные данные были получены в других исследованиях [63, 41]. Таким образом, добавление милдроната к базисной терапии стенокардии напряжения 1-Й ФК приводит к фармакологической тренировке миокарда, адаптируя клетки к уменьшению притока жирных кислот и активируя окисление глюкозы, то есть имеет место эффект прекондицинирования, который уменьшает риск развития инфаркта в условиях ишемии миокарда. Действие же Актовегина в условиях ишемии связано со способностью препарата повышать захват и утилизацию глюкозы и кислорода, приводя к улучшению аэробной продукции энергии в клетке.
Исходно при проведении пробы с физической нагрузкой (теста 6-ти минутной ходьбы) мы столкнулись с проблемой, так как примерно 93-95% пациентов в качестве сопутствующей патологии имели деформирующий остеоартроз коленных суставов П-Ш стадии или облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Соответственно, у всех данных пациентов проба прекращалась из-за развития болевого синдрома в ногах.
Использование опросника качества жизни пациентов в старших возрастных группах, так же вызывало определенные трудности у пациентов из-за проблем со зрением и наличием сопутствующих когнитивных расстройств. У части пациентов, которым удалось провести исследование качества жизни при помощи опросника качества жизни SAQ, выявлено в целом положительное влияние проводимой терапии на качество жизни. Такие же результаты получены и в исследовании: качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью [42].
Комбинированная терапия как актовегином так и милдронатом приводила к снижению уровня NT-proBNP через 4 недели от начала терапии. В группе актовегина уровень NT-proBNP снизился на 22% у пациентов с I ФК ХСН и на 39% у пациентов с II ФК, в группе милдроната - на 41% у пациентов с I ФК ХСН и на 51% у пациентов с II ФК, тогда как в группе контроля - на 37% у пациентов с I ФК ХСН и на 35,5% пациентов с II ФК. Таким образом, в обеих группах пациентов улучшились результаты терапии по критерию перехода больных на более низкий функциональный класс ХСН.
Не было выявлено статистически значимого влияния актовегина и милдроната на такие показатели гемодинамики, как САД, ДАД и ЧСС после 4 недель лечения. Таким образом, отсутствие влияния на параметры системной гемодинамики милдроната и актовегина, а также их хорошая переносимость представляет особый интерес при лечении пациентов с ИБС, особенно при назначении их в комбинации с Р-адреноблокаторами.
При проведении фармакоэкономического анализа методом «затараты-эффективность» было выявлено, что стоимость 1 мг Актовегина в 6 раз дороже стоимости 1 мг Милдроната. По антиангинальному действию актовегин и милдронат в составе комбинированной терапии стабильной стенокардии оказались сопоставимы. Как актовегин, так и милдронат приводили к сопоставимому снижению NT-proBNP (высоко чувствительного и специфичного маркера ХСН). Таким образом, нами выявлено, что использование милдроната в составе комплексной терапии стабильной ИБС экономически более выгодно по методу «затраты-эффективность».
Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов ивабрадин рекомендован как альтернативный антиангинальный препарат у больных со стабильной стенокардией при непереносимости (3-адреноблокаторов [146]. В наше исследование включались больные со стенокардией напряжения и исходной ЧСС выше 70 уд/мин на фоне терапии Метопрололом 50 мг/сут.
