Введение к работе
Актуальность проблемы В настоящее время проблема эректильной дисфункции имеет не только сугубо медицинское, но и важное социальное значение, поскольку затрагивает качество жизни наиболее социально активных и трудоспособных мужчин В современном понимании эректильная дисфункция — это неспособность мужчины достичь и поддерживать эрекцию, достаточную для ин-троекции и полноценного полового акта Данный термин предложен в 1988 году Национальным институтом здоровья США вместо стова «импотенция», а в 1992 году принят международными организациями урологов и андрологов Данное определение включает в себя не только неспособность удерживать половой член в состоянии эрекции, но и нарушение оргазма, ослабление либидо
Открытие в конце XX века Виагры - продукта исследований роли молекулы оксида азота в сердечно-сосудистой системе млекопитающих (R Furchgott, F Muerada, L Ignarro) и его внедрение в клиническую практику явилось революционным событием в медицине, которое вывело исследования по проблеме эректильной дисфункции на новый качественный уровень
В исследованиях последних 2-х десятилетий установлены центральные и периферические механизмы эрекции, что явилось настоящим прорывом в понимании сущности эректильной дисфункции (Бойко Н И , Нуриманов К Р , 2001, Carrier S et al, 1993, Burnett A L , 1997, Lue T F , 2000, Andersson К E , 2003, Kermch С A , 2006) Растущий интерес со стороны многих исследователей, врачей, а также самих пациентов к этому деликатному вопросу, имеет позитивную направленность, хотя около 90% больных до сих пор страдают эректильной дисфункцией «молча», т е не обращаются к специалистам за помощью (Калин-ченко С Ю , Козлов Г И , 2003) Как указывают статистические данные, число мужчин, страдающих данной патологией, за последние десятилетия во всем мире значительно выросло По данным Массачусетского исследования пожилых мужчин (Massachusetts Male Ageing Study, MMAS) эректильная дисфункция встречается у 40% мужчин в возрасте 40-50 лет, у 50% - в возрасте от 50-60 лет и у 70% мужчин старше 60 лет независимо от страны и этнической принадлежности (Feldman НА, 1994) Нарушения эректильной функции особенно распространены в высокоразвитых странах, например, в США страдают от 10 до 30 млн мужчин, в Германии - от 3 до 4 млн Если в 1995 году во всем мире больные с эректильной дисфункцией приблизительно составляли 152 млн мужчин, то к 2025 году прогнозируют рост их числа до 322 млн (Ayta I A et al, 1999) В то же время, данные о распространенности эректильной дисфункции в России, до сих пор не обобщены, хотя есть все основания считать, что количество мужчин, страдающих тем или иным вариантом нарушения эректильной функции, может быть больше или совпадает со статистическими данными США (Еркович А А и соавт, 2006)
Современные исследования показали, что эректильная дисфункция примерно в 80% случаев заболеваемости является следствием различных соматических заболеваний При этом, практически во всех исследованиях, посвященных эректильной дисфункции, выявлена связь ее возникновения с артериальной гипер-тензией, сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, атеросклерозом и урологическими заболеваниями (Лоран О Б и соавт , 2000, Мазо Е Б и соавт , 2003, Неймарк А И , Неймарк Б А , 2003, Пушкарь Д Ю , 2004, 2005, Greenstein A et al, 1997, Jackson G et al, 1999, Kloner R A , Speakmen M , 2002, American
association , 2003, Solomon H et al, 2003, Hellmich M et al, 2005, Getz G S , 2005, Jackson G, 2006) Кроме того, есть предположение о том, что эректильная дисфункция может служить маркером соматической болезни (Muller J Е , 1999) Отсюда, по мнению некоторых авторов, выявление эректилыюй дисфункции может свидетельствовать о наличии у пациента одного из этих заботеваний в скрытой форме (Nusbaum М R, 2002, Ponholzer A et al, 2005) Однако эти и другие исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только следствием соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием
Несмотря на многочисленные исследования, многие аспекты патогенеза и закономерностей формирования эректилыюй дисфункции остаются нерешенными Это касается вопросов нарушений механизмов эрекции связанных с системными и местными изменениями реактивных свойств сосудов и гладкомы-шечной ткани, процессами фиброгенеза и др (Moreland RB et al, 1995, Pnsant L M et al, 2006) Одной из неисследованных обтастей этиологии и патогенеза эректильной дисфункции остается нарушение компетентности иммунной системы организма (Мазо Е Б и соавт, 2003), в том числе слабо исследована роль важнейших регуляторных медиаторов иммунитета — цигокинов (Цырендоржиев Д Д и соавт, 2007) Известно, что в физиологических условиях спектр цитоки-нов достаточно узок, но при стрессе, воспалении, повреждении, опухолеобразо-вании и других патологиях расширяется их количественный и качественный состав, обладающих как местной, так и дистантной (гормональной) активностью (Хаитов Р М и соавт ,2001, Кетлинский, С А , 2002, Skurkovich S et al, 1998) Цитокины продуцируются различными клетками эндотелиоцитами, кератино-цитами, фибробластами, макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами, тромбоцитами, стромальными и другими клетками (Кетлинский С А и соавт, 1992, Фрейдлин И С, 1998) Действие их реализуется по сетевому принципу, то есть передаваемая клеткой информация содержится не в индивидуальном пептиде, а в наборе регуляторных цитокинов (Herrmann М et al, 1996) Эти сведения имеют важное значение при исследовании механизмов нарушения эрекции, поскольку она является сосудистым феноменом, обусловленным усилением притока артериальной крови в пещеристые тела полового члена с одновременным замедлением оттока по венозным коллекторам (Benet А Е , 1995)
В научной литературе широко представлены данные, свидетельствующие о непосредственном участии различных цитокинов в механизмах регуляции тонуса сосудов при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и атеросклерозе, а также при воспалительных и пролиферативных процессах мочеполовой системы мужчин (Разумов С В и соавт, 2003, Васькина Е А , Цырендоржиев Д Д , 2005, Душкин М И , 2005, Кочарян Г С , 2005, Alexander RB et al, 1998, Nadler R В et al, 2000, El-Sakka A1, 2005, Musickt В , Burnett A L , 2006), t e , при тех заболеваниях, вследствие которых может развиться эректильная дисфункция В этом контексте имеются лишь единичные экспериментальные работы по исследованию роли цитокинов в патогенезе эректильной дисфункции Особое внимание в этих работах уделяется одному из противовоспалительных цитокинов трансформирующему фактору роста-/?! (ТФР-/?,), поскольку он, является одним из ключевых медиаторов, регулирующих репаративный процесс, в том числе и фиброгенез (Moreland R.B et al, 1995, Nehra M et al 1998, Moreland RB etal, 1998)
В настоящее время в распоряжении врачей и пациентов имеется шесть
групп методов лечения эректильной дисфункции Лечение эректильной дисфункции включает неинвазивные (медикаментозная терапия, психотерапия, применение вакуум-констрикторных устройств) и инвазивные (интракаверноз-ные инъекции вазоактивных веществ, оперативное лечение, вплоть до фаллоэн-допротезирования) методы терапии Отсюда выбор одного из методов лечения или их комбинации зависит от результатов диагностики и мнения врача, а с другой стороны - приемлемостью для пациента. Кроме того, тактика лечения больных во многом зависит от формы эректильной дисфункции (Лоран О Б и соавт, 1998, 2000, Трапезов С В , 2000, McCullough A R et al, 2006)
Практические врачи отмечают слабую эффективность консервативного лечения больных с веногенной формой эректильной дисфункции, обусловленной, в частности, паточогическим венозным сбросом крови эрегированного полового члена В связи с этим для восстановления эректильной функции требуется применение хирургических методов лечения, направленных на коррекцию оттока крови по венозным коллекторам полового члена (Кротовский Г С , Зудин А М , 2003) Кроме того, консервативная терапия практически не имеет эффекта при фиброзных и/или склеротических изменениях кавернозных тканей и других структур полового члена, что является одним из основных показаний фаллоэн-допротезирования (Лоран О Б и соавт, 2003, Laungkhot R et al, 1992, Mulcahy J J , Wilson S К , 2006)
Таким образом, очевидно, что необходимо повышение эффективности диагностики и лечения эректильной дисфункции, особенно на ранних этапах развития болезни и активное влияние на возможности восстановления эректильной функции и структурных нарушений полового члена при тяжелой степени заболевания В связи с этим, для повышения эффективности консервативного лечения, корригирующих операций на венозных коллекторах полового члена и фал-лоэндопротезирования необходимы четкие показания, основанные на знаниях патогенеза и на объективных диагностических критериях Отсюда изучение особенностей формирования и клинического течения различных вариантов васкуло-генной формы эректильной дисфункции, уточнение механизмов функциональных нарушений пенилыюй гемодинамики и структурных изменений в ткани полового члена, обоснование принципов диагностики, разработка адекватных методов реабилитации и лечения больных эректильной дисфункцией представляет особую актуальность
С учетом актуальности проблемы и нерешенности многих вопросов патогенеза и коррекции эректильной дисфункции, были определены цель и задачи настоящего исследования
Цель исследования- выявить патогенетические закономерности формирования функционально-структурных нарушений пенильньгх сосудов и кавернозной ткани полового члена при различных формах васкулогенной эректильной дисфункции и разработать патогенетические принципы клинической диагностики и лечения
Задачи исследования:
Провести сравнительную оценку степени нарушения эректильной функции у больных с разными формами васкулогенной эректильной дисфункции в зависимости от возраста, профессиональной принадлежности, соматических заболеваний и субъективному восприятию сексуального потенциала
Исследовать функциональное состояние пенильной гемодинамики при
разных формах васкулогенной эректилыюй дисфункции с оценкой резервного потенциала эректильной функции полового члена
Провести патоморфологическое исследование пенильных сосудов и ткани полового члена (гладкомышечной и белочной оболочки, кавернозных тел) при различных формах васкулогенной эректильной
Оценить патогенетическую и диагностическую значимость провоспали-тельньгх (ИЛ-1/? и ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4 и ТФР-Д^ цитоки-нов, нитритов/нитратов в циркулирующей и кавернозной крови больных с различными формами васкулогенной эректильной дисфункции
Провести сравнительную оценку состояния эректильной функции в зависимости от наличия или отсутствия фиброзных и/или склеротических изменений кавернозных сосудов и в тканях полового члена при разных формах васкулогенной эректильной дисфункции
Провести сравнительный анализ результатов фармакотестирования (ингибитором фосфодиэстеразы 5 типа и al-адреноблокатором) для уточнения возможности дифференцированного подбора лекарственных препаратов при различных формах васкулогенной эректильной дисфункции
Провести оценку эффективности консервативных и хирургических методов лечения больных с различными формами васкулогенной эректильной дисфункции и разработать комплекс ранней реабилитационной терапии больных после корригирующих операций на венозных коллекторах полового члена
Научная новизна Впервые проведено комплексное клинико-морфофункциональное исследование пенильной гемодинамики и структурных изменений в ткани полового члена при различных формах васкулогенной эрек-титьной дисфункции Выявлена взаимосвязь изменений пенильной гемодинамики, структурных нарушений ткани полового члена и особенностей клинического течения разных форм васкулогенной эректильной дисфункции с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой и мочевыделитечьной системы При этом впервые показана разнородность функциональных и морфологических нарушений при разных формах васкулогенной эректильной дисфункции при различных сопутствующих соматических заболеваниях а) функциональные нарушения пенильной гемодинамики преимущественно отмечаются при хроническом простатите, артериальной гипертензии легкой степени тяжести, б) структурные (склеротические и/ичи фиброзные) изменения сосудов и ткани полового члена — доброкачественной гиперплазии предстательной железы, ИБС, атеросклерозе и при артериальной гипертензии средней и тяжелой степени тяжести
Выявлены морфологические изменения в виде атеросклеротического поражения, периваскулярного склероза кавернозных сосудов, фиброзной трансформации белочной оболочки и кавернозных тел полового члена при различных формах васкулогенной эректильной дисфункции средней и тяжелой степени тяжести
Впервые установлена патогенетическая и диагностическая значимость про-воспшштельных (ИЛ-ір и ФНО-а) и противовоспалительных (ИЛ-4 и ТФР-/?і) цитокинов сыворотки циркулирующей и кавернозной крови при васкулогенной форме эректилыюй дисфункции Установлено ведущее патогенетическое значение ИЛ-ір и ФНО-а при функциональных нарушениях пенильной гемодинамики, а ТФР-/?! и ИЛ-4 - в формировании структурных изменений (склерозирования и/или фиброза) ткани полового члена при эректилыюй дисфункции, харак-
теризующей гипоксией и неблагоприятным клиническим течением
Выявлено системное (в периферической крови) и выраженное местное (в кавернозной крови) снижение содержания NO/NO' в зависимости от формы и тяжести течения васкулогенной эректильной дисфункции, наличия фиброзных изменений в ткани полового члена и сопутствующего соматического заболевания
При васкулогенной эректильной дисфункции впервые выявлены различные варианты корреляционных взаимосвязей между цитокинами и NO/NO, которые становятся значимыми в зависимости от характера соматической патологии и фиброзных изменений в ткани полового члена, что подтверждает роль цитоки-нов в регуляции тонуса сосудов и их вклад в механизме нарушения эректильной функции
На основании фармакотестирования с использованием ингибитора фосфо-диэстеразы 5 типа и al-адреноблокатора установлены компенсированные, суб-компенсированкые и декомпенсированные стадии васкулогенной формы эректильной дисфункции Выявлено, что при функциональном нарушении пениль-ной гемодинамики эректильная функция находится в компенсированной, при атеросклерозе кавернозных артерий - в субкомпенсированной, а при склеротических и/нли фиброзных изменениях белочной оболочки и кавернозных тел - в декомпенсированной стадии
Обоснована целесообразность предварительного фармакотестирования ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и al-адреноблокатора для индивидуального подбора лекарственных препаратов и установления стадии заболевания По изменению уровня содержания про- и противовоспалительных цитокинов и NO/NO' показана возможность оценки эффективности консервативного лечения больных васкулогенной формой эректильной дисфункции связанной с функциональными нарушениями пенилыюй гемодинамики
Дано патогенетическое обоснование разработанного комплекса ранней реабилитационной терапии больных с веногенной формой эректильной дисфункции после корригирующих операций на венозных коллекторах полового члена при пато топическом венозном сбросе и показана его высокая эффективность
Научно-практическая значимость работы. Для практического здравоохранения представлены материалы по особенностям течения, принципам диагностики и лечения, послеоперационной реабилитации больных с различными формами васкулогенной эректильной дисфункции Усовершенствованы диагностические методы оценки степени нарушения эректильной функции с помощью локального отрицательного давления и мониторирования ночных пенильных тумесценции с включением вазоактивных препаратов
Разработаны дополнительные критерии оценки функциональных нарушений пенильной гемодинамики и структурных изменений сосудов и ткани полового члена при васкулогенной форме эректильной дисфункции при сочетании допплерографических, кавернозографических и патоморфологических исследований Показано, что определение цитокинов может служить дополнительным показателем оценки функционального нарушения или структурных изменений в ткани полового члена в зависимости от характера изменения баланса про- или противовоспалительных медиаторов в циркулирующей и в кавернозной крови
Предварительное фармакотестирование с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и al-адренобчокатора позволяет 1) диагностировать ста-
дию заболевания, 2) определить тактику лечения и повышает эффективность консервативной терапии на основе индивидуального подбора лекарственных препаратов
Разработан и внедрен в клиническую практику модифицированный тест ночных пенильных тумесценции с использованием стимуляторов эрекции для дифференциального и индивидуального подбора лекарственных средств и повышения эффективности консервативного лечения больных с васкулогенной формой эректильной дисфункции
Разработанный комплекс ранней реабилитационной терапии позволяет повысить эффективность корригирующих операций на венозных коллекторах полового члена при патологическом венозном сбросе у больных с венозной формой эректильной дисфункции
Основные положения работы включены в программу преподавания кафедры патологической физиологии и кафедры урологии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава
Результаты исследования' внедрены в клиническую практику и используются в отделении реконструктивно-пластической урологии и андрологии Новосибирской клинической больницы ФГУ «СОМЦ Росздрава», в отделениях урологии ГУЗ Новосибирская государственная областная клиническая больница и МУЗ Новосибирская клиническая больница №1 (городской андрологический центр), в клинике ГУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии СО РАМН
Основные положения, выносимые на защиту.
При различных формах васкулогенной эректильной дисфункции тяжесть заболевания зависит от степени функциональных нарушений пенильной гемодинамики и структурных изменений сосудов, белочной оболочки и кавернозных тел полового члена
Провоспалительные (ИЛ-1/? и ФНО-а) и противовоспалительные (ИЛ-4 и ТФР-/5]) цитокины играют важное патогенетическое и диагностическое значение при васкулогенной эректильной дисфункции, характер их взаимосвязи с N0 отражает их участие в механизмах регуляции пенильной гемодинамики, а изменение уровня ТФР-/31, особенно в кавернозной крови - в фиброгенезе, что определяет развитие структурных нарушений в кавернозной ткани полового члена
Предварительное фармакотестирование с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа и al-адреноблокатора позволил выдетить а) компенсированную, субкомпенсированнуїо и декомпенсированную стадии васкулогенной формы эректильной дисфункции в зависимости от структурно-функциональных нарушений кавернозных сосудов и ткани полового члена, б) определить тактику лечения, б) повысить эффективность консервативной терапии на основе индивидуального подбора лекарственных препаратов
Использование разработанного комплекса ранней реабилитационной терапии приводит к улучшению субъективной оценки сексуального здоровья, объективных данных качества эрекции и пенильной гемодинамики, что свидетельствует о повышении эффективности корригирующих операций на венозных коллекторах полового члена при венозной эректильной дисфункции с патологическим венозным сбросом Комплекс ранней реабилитационной терапии, направлен на устранение гипоксии тканей, уменьшает риск развития локального фиброза белочной оболочки, предотвращая вторичное повреждение венокклюзион-
ного механизма после корригирующих операций на венозных коллекторах полового чпена
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на IX Всероссийском съезде урологов (Курск, 1997), VII, IX научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1998, 1999), Пленуме правления Российского общества урологов (Саратов, 1998), И-м симпозиуме по мужской генитальнои хирургии (Москва, 1999), Научно-практической конференции «Инфекционяо-воспалительные заболевания мочеполовой системы» (Новосибирск, 2000), Межрегиональной научно-практической конференции «Репродуктивная медицина на рубеже веков» (Новосибирск, 2001), Региональной научно-практической конференции «Новое в диагностике и лечении гидрологических больных» (Екатеринбург, 2001), Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 2003), Научно-практической конференции урологов Западной Сибири «Актуальные вопросы урологии» (Бийск, 2004), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии» (Новокузнецк, 2005), IV Российском научном Форуме «Мужское здоровье и долголетие» (Москва, 2006), V региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы детской и взрослой урологии» (Томск, 2006), III Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 2006), Заседании проблемной комиссии НГМУ «Функциональные основы гомеостаза» (Новосибирск, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Хирурги Забайкалья в России» (Чита, 2007) Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 печатные работы Объем н структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов, собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы Материалы диссертации изложены на 305 страницах машинописного текста, содержат 66 таблиц, 52 рисунка и схему Список литературы включает 394 источника, из них 103 отечественных и 291 иностранных
