Введение к работе
Актуальность проблемы
Развитие атеросклероза связывают с действием интегральных факторов риска, среди которых большое значение придают нарушению липидного обмена [Кухарчук В. В., 2007, Перова Н. В., 2009, Taylor A. J., 2004, Schedlbauer A., 2007]. В последние годы получены данные о связи развития атеросклеротического процесса с внутриклеточными инфекциями [Бондаренко В. М., Гинцбург А. Л., 2011, Gattone M. et al., 2001, Libby P. et al., 2002, Ieven M. M. Hoymans V. Y., 2005, Milioti N., Bermudez-Fajardo A., 2008,]. Факторы риска, в том числе инфекционные, инициируют повреждение эндотелия, что сопровождается развитием внутрисосудистого латентного воспаления [Аршинов А. В., Маслова И. Г., 2011, Moutsopoulos N. M., Modianos P. N., 2006, Fitzgerald J. R., Foster T. J., 2006, Kerrigan S.W., Clarke N., 2008, Fliser D., 2010], в котором участвуют факторы врожденного и приобретенного иммунитета [Пигаревский П. В., 2010, Montero Vega M. T., Martiа A., 2009,]. Биологическими маркерами латентного воспалительного процесса считаются: C-reactive protein (CRP), провоспалительные цитокины – interleukin-1,8 (IL), interferon-gamma (INF-), tumor necrosis factor (TNF-) [Назаров П. Г., 2003, Pepys M. B., Hirschfield G. M., 2006, Listing J., et al., 2008, Fliser D., Buchholz K., 2010]. Атеросклеротическая трансформация сосудистой стенки проходит ряд стадий: долипидных изменений, липидоза, формирования атеросклеротических бляшек без клинических проявлений и стадию клинически выраженного атеросклероза [Чазов Е. И., 2007, Алекперов Э. З., 2010]. Необходимо подчеркнуть, что большая часть работ в области изучения атеросклероза проводилась у лиц с развитой патологий сердечно-сосудистой системы (CCC). Кроме этого, часто рассматривалась только одна из сторон атерогенеза, что привело к определенной фрагментации результатов. Фактически в литературе отсутствуют работы, дающие представление об изменениях артерий в условиях комплексной оценки всех влияющих факторов; особенно это касается практически здоровых лиц. Для получения представления об особенностях изменений стенки артерий у практически здорового человека, выяснения роли того или иного фактора в ее изменениях существенную роль могут сыграть такие статистические методы, в которых возможно описание взаимодействия факторов, относящихся к разным сферам воздействия и не имеющих прямых взаимосвязей. Такой анализ позволяют осуществить многомерные статистические методы – кластерный и факторный анализы, «интеллектуальная» нейронная сеть.
Цель исследования – изучить характер изменения комплекса интима-медиа общей сонной артерии у практически здоровых лиц с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и без них и больных ишемической болезнью сердца в зависимости от состояния инфекционных, воспалительных показателей и факторов врожденного и адаптивного иммунитета.
Основные задачи исследования
-
У практически здоровых лиц с и без факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и у больных, перенесших инфаркт миокарда, оценить состояние стенки общей сонной артерии по показателю комплекса интима-медиа, а также наличию атеросклеротических бляшек с помощью ультразвукового дуплексного сканирования.
-
Определить у всех обследуемых лиц маркеры внутриклеточных инфекций (Chlamydophila pneumoniae, Herpes simplex virus 1, cytomegalovirus), бета-гемолитического стрептококка группы А, геликобактера пилори, а также воспалительного процесса: C-реактивного белка и цитокинов (IL-1, IL-4, IL-8, INF-, TNF-).
-
У всех обследуемых исследовать состояние иммунной системы по показателям врожденного и приобретенного иммунитета (количество лейкоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, иммуноглобулины классов A,M,G, фагоцитоз).
-
Исследовать особенности взаимосвязей между толщиной комплекса интима-медиа общей сонной артерии и инфекционными, иммунными, метаболическими показателями, психоэмоциональными нарушениями и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, избыточная масса тела, абдоминальный тип ожирения, курение, дислипидемия, неблагоприятная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям).
-
С помощью многомерных статистических методов исследования, в том числе искусственной нейронной сети, выявить показатели, оказывающие влияние на толщину комплекса интима-медиа, и определить среди них прогностически значимые для развития острых сосудистых событий у лиц с субклиническим атеросклерозом.
Научная новизна работы
Впервые проведено комплексное исследование, включающее изучение сосудистой стенки, распространенности вирусных и бактериальных внутриклеточных инфекций, маркеров латентного воспалительного процесса, показателей иммунитета, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ФР ССЗ), психоэмоциональных нарушений у практически здоровых лиц и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что толщина комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии зависит от выраженности внутриклеточных инфекций, воспаления, снижения иммунитета. Этому способствуют ФР ССЗ, психоэмоциональные и метаболические нарушения.
Показано, что антитела IgG herpes simplex virus 1 (HSV-1) и cytomegalovirus (CMV) выявляются у 67-100% практически здоровых лиц, а C. pneumoniae – у 27% практически здоровых лиц с величиной КИМ более 0,8 мм, и у 45% пациентов с наличием атеросклеротических бляшек и с постинфарктным кардиосклерозом.
У всех обследуемых лиц установлена взаимосвязь между толщиной КИМ и инфицированностью HSV-1 и CMV, а при наличии атеросклеротического поражения сосудов дополнительно с C. pneumoniae и маркерами сосудистого микровоспаления (CRP, IL-1 ,IL-4 ,IL-8, INF-, TNF-). При этом в развитии сосудистого воспаления большое значение имеет выраженность инфекционной нагрузки.
Выявлено, что психоэмоциональные нарушения (депрессия, тревога, астения) сопровождаются снижением показателей адаптивного иммунитета и развитием клинического иммунодефицита, что является условием для активации латентной внутриклеточной инфекции. Кроме того, обнаружено, что к развитию иммунодефицита, по данным анализа с использованием нейронной сети, ведут абдоминальное ожирение, повышение уровня диастолического артериального давления (ДАД) выше 88 мм рт.ст. и глюкозы крови более 5,7 ммоль/л.
Впервые выявлено, что уровень артериального давления (АД) вносит вклад в процесс утолщения КИМ общей сонной артерии только до значений 0,9 мм. Увеличение КИМ более 0,9 мм происходит при уровне САД выше 130 мм рт.ст., ДАД – 85 мм рт.ст., наличии высокой инфекционной нагрузки на организм (ИИН более 3 усл. ед.), а также признаков развития сосудистого микровоспаления. У лиц с нормальным высоким АД и пациентов с артериальной гипертензией эти процессы происходят идентично.
Впервые выявлено, что у лиц с метаболическим синдромом (МС) существует тесная взаимосвязь между толщиной КИМ и инфекционными факторами (C. pneumoniae и CMV), снижением показателей адаптивного иммунитета (Т-лимфоцитов), повышением уровня ОХС и ХС ЛПНП, и абдоминальным типом ожирения. В этих условиях отмечается развитие латентного воспалительного процесса по показателям CRP и провоспалительных цитокинов. Уровень глюкозы плазмы, по данным корреляционного анализа, имеет взаимосвязь с размерами атеросклеротической бляшки (r=0,51; р=0,03), а также с инфицированностью CMV (r=0,63; р=0,01).
Впервые в ходе выполнения регрессионного анализа построено уравнение по показателям лиц с субклиническим атеросклерозом (коэффициент множественной регрессии (r)=0,94), объясняющее 87,2% (r2=0,872) вариаций зависимой переменной. Эта математическая модель показывает, что при наличии инфекций CMV и C. pneumoniae, а также абдоминального ожирения и курения, повышенных ДАД и ХC ЛПНП в 87,2% случаев происходит патологическое увеличение толщины КИМ.
Впервые выявлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, для толщины КИМ общей сонной артерии значимыми являются: высокие уровни IgG CMV, ХС ЛПНП и фагоцитоза и уменьшение количества ХС ЛПВП. Для формирования атеросклеротической бляшки в условиях инфицированности C. pneumoniae наибольшую значимость имеют психоэмоциональные нарушения (тревога, депрессия), иммунологические показатели, указывающие на иммунодефицит (лимфоциты, Т- и В-лимфоциты, Т-хелперы и Тх/Тц), и показатели латентного воспаления (CRP, IL-1, TNF-). С сосудистой атеромой имеют также внутреннюю связь длительность курения сигарет, уровень ДАД и абдоминальное ожирение, величина ХС ЛПНП и глюкозы сыворотки.
Впервые с помощью многомерных методов статистического анализа показано, что для прогрессирования атеросклероза (увеличения толщины КИМ и развития атеросклеротической бляшки) большое значение имеют снижение иммунной резистентности организма, увеличение количества латентных инфекций и вирусной нагрузки CMV, развитие сосудистого воспаления.
Практическая значимость работы
На основе результатов исследования обоснована необходимость комплексного обследования пациентов, включающего в себя, наряду с выявлением традиционных ФР ССЗ, исследование маркеров воспаления (CRP, IL-1 ,4 ,8, INF-, TNF-), маркеров внутриклеточных инфекций (HSV-1, CMV, C. pneumoniae) для определения эффективной программы лечебных и профилактических мероприятий. Поскольку повышение активности внутриклеточных вирусных и бактериальных инфекций, тропных к эндотелию сосудов, запускает механизмы альтерации сосудистой стенки у пациентов с недостаточностью иммунной защиты, необходимо своевременное выявление этих инфекций и проведение иммуномодулирующей терапии, что позволит снизить вероятность повреждения сосудов и развития атеросклероза.
Полученные результаты подтверждают целесообразность выделения предгипертонии (нормальное высокое АД) как «предболезни». У лиц с нормальным высоким АД выявляются признаки воспалительного процесса, как и у пациентов с артериальной гипертензией, что необходимо учитывать при профилактических мероприятиях, проводимых кардиологами и семейными врачами.
При появлении первых признаков атеросклероза необходимо проведение комплекса мер, направленных как на устранение ФР ССЗ, так и на коррекцию иммунных нарушений. Повышение уровня CRP отражает развитие системного воспалительного процесса, сопровождается увеличением концентрации в крови уровня атерогенных фракций липидов и снижением уровня антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.
Увеличение в крови маркеров воспаления и персистенция внутриклеточных инфекций у практически здоровых лиц являются значимыми факторами, способствующими утолщению сосудистой стенки. Их повреждающее действие особенно усиливается у лиц в возрасте старше 40 лет, при ослаблении иммунной защиты.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда у лиц с ультразвуковыми признаками атеросклероза, наряду с модификацией известных ФР ССЗ, должна включать контроль показателей иммунитета, воспаления и внутриклеточных инфекций.
Основные положения, выносимые на защиту
-
У практически здоровых лиц с величиной КИМ 0,5-0,67 мм отсутствуют ФР ССЗ, иммунная система находится в стабильном сбалансированном состоянии, что обеспечивает резистентность организма к латентным инфекциям и отсутствие воспалительного процесса. Толщина КИМ у этих лиц уже находится в прямой зависимости от уровня IgG к CMV, увеличение которого зависит от снижения факторов врожденного иммунитета (фагоцитоза) и сопровождается незначительным развитием латентного воспаления и увеличением толщины КИМ в пределах нормы.
-
Изменения КИМ у практически здоровых лиц с ФР ССЗ и у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда связаны с нарушением иммунного статуса, увеличением инфицирования тропными к эндотелию сосудов внутриклеточными вирусными и бактериальными инфекциями, развитием хронического латентного сосудистого воспаления. Эти изменения более выражены при метаболическом синдроме и у лиц старше 40 лет.
-
Снижение факторов адаптивного иммунитета отмечается при высоком уровне психоэмоциональных нарушений, высоком уровне АД, избыточной массе тела, гиперхолестеринемии и проявляется снижением иммунологических показателей, а также появлением клинических маркеров иммунодефицита и увеличением инфицирования организма внутриклеточными инфекциями.
-
В диапазоне до 0,9 мм толщина КИМ увеличивается пропорционально уровню артериального давления. Дальнейшее увеличение КИМ связано с высокой инфекционной нагрузкой и развитием сосудистого микровоспаления. Предгипертония и артериальная гипертензия характеризуются идентичными изменениями параметров иммунной системы, показателей инфекционного и воспалительного процессов.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, анкетирование по программе «САМПО» на предмет выявления факторов риска, анализ и компьютерная обработка анкетных данных. На клинической базе кафедры терапии и семейной медицины ФПК и ППС автором лично был проведен забор крови для лабораторного исследования. Подавляющее большинство исследований (80%) выполнено автором. Фагоцитарную активность нейтрофилов крови автор исследовал лично в 100% исследований. Дуплексное сканирование брахеоцефальных сосудов проводилось совместно с врачом ультразвуковой диагностики. Проведена статистическая обработка полученных результатов с использованием параметрических и непараметрических методов при помощи пакета программы «Statistica», версия 6.2. Автором лично выполнен анализ полученных данных, подбор литературы по теме исследования, написана диссертация. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад составляет 85%.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений МУЗ «Городская клиническая больница № 2 им. доктора Ф. Х. Граля» г. Перми, МУЗ ПККБ № 2 «Институт сердца» г. Перми, НУЗ «Отделенческой клиническая больница на станции Пермь-II» ОАО РЖД, МУЗ «Медико-санитарная часть № 3» г. Ижевска, БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер «Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии» г. Сургута. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедрах терапии и семейной медицины ФПК и ППС, факультетской терапии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера», на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия», на кафедре внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», кафедре кардиологии и общей врачебной практики ГОУ ВПО «Сургутский государственный университет Ханты-Мансийского автономного округа – Югры».
Апробация работы и публикации
Материалы диссертационных исследований представлены и доложены на 23 форумах различных уровней.
Международные и республиканские конгрессы, съезды, конференции: Конгресс ассоциации кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2003, 2005, 2006, 2008, 2010, 2011), Международная научно-практическая конференция (Париж, 2004), II Всероссийская научно-практическая конференция «Компенсаторно-приспособительные процессы» (Новосибирск, 2004), Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум (Тюмень, 2005), XV Всемирный конгресс международного кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 2006), Всероссийский научный форум с международным участием им. акад. В. И. Иоффе (Санкт-Петербург, 2006, 2007, 2010, 2011), Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011).
Региональные съезды, конференции: Научная сессия ПГМА (Пермь, 2000, 2005, 2009), Всероссийская конференция «Профилактическая кардиология» (Саратов, 2002), I съезд кардиологов Приволжского и Уральского федеральных округов (Пермь, 2002), конференция молодых ученых Прикамья (Пермь, 2002), I съезд терапевтов Приволжского федерального округа (Пермь, 2011).
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр госпитальной терапии № 1, факультетской терапии, поликлинической терапии и сестринского дела, скорой медицинской помощи, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е. А. Вагнера» (11 ноября 2011).
Основные результаты работы по теме диссертации опубликованы в 70 научных работах, из которых 18 – в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК. Получен патент № 2131609 на изобретение «Способ диагностики состояния фагоцитарной защиты», и свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2001611516 «Система авторизированного медицинского профилактического обследования (САМПО)», зарегистрированные в Государственном реестре изобретений Российской Федерации.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 342 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 139 таблицами и 17 рисунками. Список литературы содержит 421 источник (238 отечественных и 183 зарубежных).
