Патофизиологическое обоснование повышения эффективности лечебных мероприятий при атеросклерозе [Электронный ресурс] Краснова Ирина Леонидовна

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. CLASS Обзор литератур CLASS ы 15

1.1. Этиология и патогенез нарушения мозгового кровообращения при окклюзирующих поражениях сонных артерий 15

1.2. Компенсация кровообращения при окклюзии сонных артерий 17

1.3. Физиологические изменения в мозге при ишемии и гипоксии 19

1.4. Биохимические механизмы развития ишемии мозга 25

1.5. Роль моноаминов в развитии стресса 32

1.6. Роль адаптогенов пептидной природы в реализации защиты против ишемических повреждений 37

ГЛАВА П. CLASS Материалы и методы исследовани CLASS я 46

II. 1. Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ишемическим инсультом 46

11.2. Клиническая характеристика больных 46

11.3. Постановка эксперимента 47

П.4. Модель ишемии мозга 47

II.5. Биохимические методы исследования 48

П.6. Биофизические методы 50

П.7. Гистологические методы 50

П.8. Статистическая обработка 50

ГЛАВА III. Особенности клинического течения больных с атеросклерозом церебральных артерий и ишемическим инсультом 52

III.1.Ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ишемическим инсультом 52

з ІІI.2. Состояние свободнорадикальных процессов и изменение лейкоцитарной формулы белой крови как отражение адаптационных процессов у больных с ишемическим инсультом 63

Ш.З. Изменение содержания моноаминов в плазме крови больных с ишемическим инсультом 65

IIIААнализ данных тестирования больных с ишемическим инсультом 67

ГЛАВА IV. Патологические процессы, происходящие при окклюзии сонных артерий разной продолжительности 71

IV. 1. Влияние окклюзии сонных артерий разной продолжительности на лейкоцитарную формулу белой крови крыс 71

IV.2. Анализ свободнорадикальных процессов при окклюзии сонных артерий разной продолжительности 73

IV.2.1. Свободнорадикальные процессы при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии 73

IV.2.2. Свободнорадикальные процессы при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии 77

IV.2.3. Свободнорадикальные процессы при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии и 24-часовой окклюзии левой сонной артерии 81

IV.3. Медиаторный баланс в структурах мозга и крови крыс при окклюзии сонных артерий разной продолжительности 86

IV.3.1.Медиаторный баланс при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии 86

1У.3.2.Медиаторный баланс при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии 90

IV.3.3.Медиаторный баланс при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии и 24-часовой окклюзии левой сонной артерии 95

ГЛАВА V. Преадаптационные эффекты дельтарана при окклюзии сонных артерий 101

V. 1. Влияние дельтарана на лейкоцитарную формулу белой крови в модели окклюзии сонных артерий 101

V.2. Влияние дельтарана на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс при окклюзии сонных артерий 102

V.2.1. Влияние дельтарана на свободнорадикальные процессы в мозге и крови интактных крыс 102

V.2.2. Влияние дельтарана на свободнорадикальные процессы в мозге и крови в условиях окклюзии сонных артерий 105

V.3. Влияние дельтарана на баланс моноаминов в мозге и крови крыс при окклюзии сонных артерий ПО

V.3.1. Влияние дельтарана на медиаторный баланс в мозге и крови интактных крыс П0

V.3.2. Влияние дельтарана на медиаторный баланс в мозге и крови крыс при окклюзии сонных артерий 113

Глава VI. Заключение 117

Выводы 182

Практические рекомендации 184

Список литературы 186

• Физиологические изменения в мозге при ишемии и гипоксии
• Состояние свободнорадикальных процессов и изменение лейкоцитарной формулы белой крови как отражение адаптационных процессов у больных с ишемическим инсультом
• Свободнорадикальные процессы при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии
• Влияние дельтарана на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс при окклюзии сонных артерий

Введение к работе

Дестабилизация атеросклеротических бляшек вследствие увеличения ли-пидного ядра, истончения сосудистой стенки с возникновением эмболов являются ведущими причинами ишемического инсульта (В.В.Кухарчук, М.Г.Бубнова, Л.И. Кательницкая и др., 2003; Д.М. Аронов, 2004). Тромботиче-ские осложнения атеросклероза, прежде всего инфаркт миокарда и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве стран мира (J. Р. Hanna et al., 1995; S. Tuhrim et al., 1999). Так, по данным ВОЗ, в 2000 году смертность от различных клинических проявлений атеротромбоза соста-вила 52%, превосходя смертность от онкологических патологий (24%) и инфекционных заболеваний (19%) (А.Л. Комаров, ЕЛ. Панченко, 2004). Кроме того, прирост смертности от сосудисто-мозговых болезней превышает тот же показатель от ишемической болезни сердца. По данным мировой статистики, среди инсультов частота ишемического инсульта составляет 75-80%.

В России ежегодно цереброваскулярные болезни (ЦВБ) вновь регистрируются у 456,9 тыс. человек, при этом инсульт развивается более, чем у половины из них, а соотношение кровоизлияний и ишемических нарушений мозгового кровотока (НМК) составляет 1:4-5 (З.А.Суслина, Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин, 2005). Риск повторного инсульта составляет 8-20%, а наличие артериальной гипертонии (АГ) увеличивает этот риск еще на 34% (З.А. Сусли-на и соавт., 2001; О.П. Шевченко и соавт., 2001; А.И. Федин, 2004).

По данным Национального регистра инсульта (Е.Н. Гусев, В.И. Скворцо-ва,2001), заболеваемость мозговым инсультом (МИ) а России в 2001-2003 годах составляла 3,36 на 1000 человек в год, стандартизированная заболеваемость -2,39 на 1000 человек в год (у мужчин - 3,24 на 1000, у женщин - 2,24 на 1000). При этом наблюдается «омоложение» МИ с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста (В.И.Скворцова,2005).

От 5% до 15% лиц пожилого возраста страдают деменцией, причем на долю сосудистой деменции, в том числе обусловленной АГ, приходится до 20% - почти 1,5 млн. населения страны (А.В.Медведев, 1995)

.

в настоящее время индекс интима-медиа (ТИМ) признан показателем развития атеросклеротического процесса, измеряемым и мониторируемым при регистрации эхо-кардиограммы (ЭХОКГ) или дуплексном сканировании сосудов. Чем больше толщина сосудистой стенки, тем выше вероятность развития ишемического инсульта (R.Y.Dempsey et al., 1990; D.H.O'Leary et al., 1992; L.B.Yoldstein et al., 2001). Дуплексное сканирование сонной артерии, проведенное в ходе исследования ELSA (European Lacidipine Study on Atherosclerosis), выявило нормальный индекс интима-медиа лишь у 1% обследованных, у 17% было отмечено утолщение ТИМ, а у 82% - наличие атеросклеротической бляш-ки.

Нарушение кровоснабжения мозга является одной из самых распространенных причин в развитии ишемических инсультов и гипоксических состояний разной этиологии (F. Bari et al., 1998). В общей структуре ишемических нарушений мозгового кровообращения преобладают последствия окклюзии в магистральных артериях мозга (W.S. Fields, 1968; W.K. Hass, W.S. Fields, 1968; J. E. Thompson, 1976). Очевидно, что окклюзия магистральных сосудов является следствием общесистемных нарушений метаболизма, приводящих к эндотели-альной дисфункции, изменению гемодинамики, реологических свойств крови, развитию тромбоза (С.А. Дамбинова и соавт., 2003).

Кроме того, установлена достаточно тесная связь между кардиальными структурными сдвигами и нарушениями мозгового кровообращения у молодых пациентов, перенесших ишемический инсульт, и связь между атеросклероти-ческими изменениями в сосудах и инсультами у пожилых пациентов (А.В. Ким и соавт., 2004; I. Graham, 1997; К. Seide, 1998; M.V. Bilenko, 2001 L.V.Goldsein etal.,2001).

Наиболее важным компонентом патологического процесса при ишемии мозга является развивающаяся гипоксия. Ишемия мозга приводит к энергетическому голоданию мозговой ткани, нарушению медиаторного компонента регуляции (С.А. Дамбинова и соавт., 2003), повреждению мембран клеток мозга вследствие высокой реактивности свободнорадикальных процессов в мозгу,

определяющих, в том числе, процессы рецепторного связывания (Е. И. Гусев и соавт., 1999; Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001; M.V. Bilenko, 2001).

Таким образом, инсульт является многофакторным заболеванием, а лежащие в его основе патогенетические механизмы связаны с каскадом биохимических реакций, происходящих одновременно в нервных клетках, сосудах на уровне гематоэнцефалического барьера, а также в клетках крови (Н.Е. Максимович, 2002; N.E. Maksimovich, 2002).

Существенным системным компонентом нарушения мозгового кровообращения является развитие неспецифической стресс-реакции, которую в настоящее время определяют как «окислительный стресс», в связи с образованием в мозгу активных форм кислорода (АФК), индуцирующих цепь функциональных и метаболических нарушений (L.Packer,1992;V.A. Dyatlov et al.,1998). Основными причинами клеточного повреждения мозга являются, так называемые, «медиаторы смерти нейронов». Это свободные радикалы и продукты перекис-ного окисления липидов и внутриклеточная гиперкальциемия.

Одним из механизмов защиты против окислительного стресса, вызванного ишемией, является активация системы антиоксидантов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза, аскорбат и др.) путем включения регуляторных систем, в том числе пептидной системы. Напротив, глюкокортикоиды способствуют снижению антиоксидантной защиты. Но, если же на фоне гипоксического состояния производят адреналэктомию, последствий глюкокортикоидной нейро-токсичности не обнаруживается (М.В. Биленко, 1983).

И, поэтому, в настоящее время производится поиск ключевых метаболитов, способных на ранних стадиях выявлять совпадающие по времени сдвиги метаболизма в сосудах и тканях мозга, что определяют как важное звено ней-ропротекции (и. Dirnagl et al., 1999).

Современное лечение наступившего ишемического инсульта практически малоэффективно, поскольку минимально количество больных (около 10%), у которых после развития ишемического инсульта можно добиться выздоровления (А.В. Покровский, 2003). Поэтому становитсятся актуальным применение

препаратов, предупреждающих развитие тромботических нарушений сосудов. Кроме того, после расшифровки структуры ДНК возможности медицины значительно расширились, а с внедрением ПЦР-метода открываются новые пути по предвосхищению возникновения заболеваний и проведения соответствующих коррекционных мероприятий.

Поэтому в настоящее время не теряет актуальности проблема изучения адаптогенов пептидной природы в условиях ишемических повреждений мозга. Одним из последних фармакологических препаратов, обладающих антигипок-сическим действием, является дельтаран - синтетический аналог известного адаптогена, дельта сон-индуцирующего пептида, - антистрессорный и преадап-тационный эффекты которого продемонстрированы в различных экспериментальных моделях (Г.Т. Рихирева и соавт., 1993; A.M. Менджерицкий и ссавт., 1995; 1996; Д.В. Альперович и соавт., 1999).

Перечисленные факты определили цель и задачи данного исследования.

Цель исследования: повысить эффективность лечения и улучшить прогноз больных ишемическим инсультом путем изучения некоторых патогенетических механизмов его формирования и способов воздействия на них.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Провести ретроспективный анализ историй болезни пациентов с ишемическим инсультом, находившихся на лечении в неврологическом отделении.

2. Оценить клиническое состояние и психологический статус больных ишемическим инсультом.

3. Оценить состояние свободнорадикальных и адаптационнх процессов, а также содержание моноаминов в плазме крови у больных ишемическим инсультом.

4. Изучить уровень стрессированности животных, оцениваемый по соотношению форменных элементов белой крови крыс и показателям свободнорадикальных процессов.

5. Изучить состояние свободнорадикальных процессов в структурах мозга и крови при окклюзии сонных артерий различной продолжительности.

6. Оценить медиаторнй баланс в структурах мозга и крови крыс при окклюзии сонных артерий различной продолжительности.

7. Изучить эффекты дельтарана при окклюзии сонных артерий крыс разной продолжительности.

Положения, выносимые на защиту:

1. Атеросклероз является основной причиной ишемического инсульта. Не
адекватное лечение атеросклероза обуславливает дестабилизацию атеросклеро-
тической бляшки, развитие тромбоэмболических осложнений, приводящих к
развитию ишемическоого инсульта.

2. Депрессивные и тревожные расстройства у больных ишемическим инсультом развиваются на фоне активации процессов перекисного окисления ли-пидов и медиаторного дисбаланса, характеризующегося преобладанием дофа-минергической медиации и резким снижением активности серотонинергиче-ской системы.

3. При 3-х минутной окклюзии правой сонной артерии с последующей 24-часовой реперфузией, как и при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии, происходит активация свободнорадикальных процессов в мозге и крови и нарушается баланс моноаминов в структурах мозга. При 3-минутной окклюзии правой сонной артерии указанные сдвиги больше выражены на противоположной стороне мозга (слева), а при 24-часовой окклюзии левой сонной артерии-максимальные сдвиги регистрируются на стороне окклюзии. В стволовых структурах мозга показаны более выраженные отклонения показателей свобод-норадикальных процессов и моноаминов по сравнению с корой больших полушарий.

4. Двусторонняя окклюзия (3-х минутная правой и 24-х часовая левой сонной артерий) приводит к более значительной активации прооксидантных систем при отсутствии компенсации со стороны антиоксидантных и истощению медиаторов в структурах мозга по сравнению с односторонней окклюзией.

5. У животных во всех моделях окклюзии происходит развитие реакции хронического стресса. При двусторонней окклюзии наблюдается больше признаков нарушения в регуляторных системах.

6.Введение дельтарана за 1 час до начала двусторонней окклюзии приводит к снижению негативных влияний нарушения кровоснабжения на показатели свободнорадикального окисления, медиаторный баланс и соотношение форменных элементов белой крови.

Практическая значимость работы.

В результате проведенных исследований установлено, что нарушение мозгового кровообращения при односторонней окклюзии сонных артерий приводит к смещению медиаторного баланса и к отклонениям в свободноради-кальных процессах не только со стороны окклюзии, но и в ипсилатеральнои стороне мозга (хотя и в меньшей степени).

Доказана высокая эффективность влияния дельтарана на медиаторный баланс и снижение интенсивности свободнорадикального окисления, что обуславливает уменьшение степени эффектов гипоксического воздействия при окклюзии сосудов, в том числе атеросклеротической природы, и повышение выживаемости животных.

Предварительное введение дельтарана перед окклюзией сонных артерий, приводящее к снижению признаков нарушения регуляторных процессов в мозге и формированию на этом фоне реакции «переактивации» (в отличие от реакции «стресс»), позволяет рекомендовать этот препарат к использованию в клинике для профилактики ишемических инсультов при гипертонической и атеросклеротической энцефалопатии, при транзиторных ишемических атаках, а также при лечении и реабилитации больных ишемическим инсультом.

Научная новизна работы.

Впервые в модели односторонней окклюзии сонных артерий были установлены различия в протекании свободнорадикальных процессов и реакций со стороны медиаторного звена регуляции на данное воздействие не только между

'

но и

противоположными сторонами мозга, но и между корой и стволовыми структу-рами.

Впервые было установлено, что острая неполная окклюзия и реперфузия, наступающая после 3-минутного нарушения кровоснабжения, приводят к сдвигу метаболизма на качественно разных уровнях. При окклюзии сонных артерий происходит развитие реакции острого стресса, интенсификация свободноради-кальных процессов и нарушение медиаторного баланса. При 3-минутной одно-сторонней окклюзии эти нарушения носят компенсаторный характер, тогда как при острой 24-часовой односторонней ишемии и, особенно, в случае двусторонней окклюзии, данные процессы декомпенсированы.

Впервые показаны позитивные эффекты дельтарана, введенного за 1 час до двусторонней окклюзии, проявившиеся в снижении влияния ишемического воздействия на уровень выживаемости, неврологический статус, а также на изученные нейрохимические системы. Наиболее благоприятное действие дель-таран оказал на биохимические процессы в левой половине мозга со стороны 24-часового окклюзирующего воздействия. При этом, в коре больших полушарий происходило смещение баланса нейромедиаторов в сторону активации се-ротонинергической системы, а в стволовых структурах обнаружен благоприятный эффект дельтарана на состояние стресс-лимитирующей дофаминергиче-ской системы, что может обуславливать развитие тревожных и депрессивных расстройств.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты экспериментальных исследований влияния дельтарана на метаболизм мозга и крови животных при окклюзии сонных артерий разной продолжительности на метаболизм мозга и крови животных используются в лекционных курсах на кафедре анатомии и физиологии человека РГПУ и кафедре внутренних болезней № 4 с курсом гериатрии ФПК и ППС РостГМУ.

На основе экспериментальных данных нашей работы дельтаран может быть рекомендован к внедрению в качестве препарата, снижающего последствия ишемического инсульта, предотвращающего повторные транзитные

ишемические атаки, а также как средство, используемое у пациентов, имеющих факторы риска нарушения мозгового кровообращения в неврологических, кардиологических стационарах и в работе врачей общей практики.

Результаты работы внедрены в практику в неврологического отделения ГБ № 1 им.Н.А.Семашко г.Ростова-на-Дону, терапевтического и кардиологического отделений клинической больницы № 1 Южного Окружного медицинского центра, кардиологических и нейрохирургического отделений городской больницы скорой медицинской помощи г.Ростова-на-Дону.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований обсуждены на научно-практических конференциях Ростовского государственного медицинского университета, нейрохимического общества в институте биоорганической химии им. ак. М.И. Шемякина и Ю.А. Овчинникова, VII-Всероссийской конференции «Нейроэндокринология», на заседании Ростовского областного научно-практического общества кардиологов.

. Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ: 2 - в центральной печати, 4 - в местной печати.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 218 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава II), изложения результатов собственных исследований (главы III, IV, V), заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 340 источников, из них 209 - отечественных и 131 иностранных авторов. Работа содержит 57 таблиц и 11 рисунков.

Физиологические изменения в мозге при ишемии и гипоксии

Ведущим этиологическим фактором окклюзирующих поражений брахио-цефальных артерий является атеросклероз (Н.Н. Аносов, Б.С. Виленский, 1978; Н.В. Верещагин 1980; А.А. Спиридонов и соавт., 1988; W. Н. Baker, 1976; W.S. Fields 1976а, 1976 6;L.A.Breen,1991). В большинстве работ указывается, что атеросклероз является причиной окклюзии и стенозов экстракраниальных отделов магистральных артерий головного мозга в 84-90% случаев ишемических поражений головного мозга (W.S. Fields, 1968; W.K. Hass, W.S. Fields, 1968; J. E. Thompson, 1976). Стенозы и окклюзии экстракраниальных отделов магистральных артерий головного мозга встречаются в 2-5 раз чаще, чем интракрани-альных артерий. Системный характер и прогрессирующее течение атероскле-ротического процесса определяют у части больных развитие сочетанных стено-зирующих поражений сонных артерий в экстракраниальных и интракраниаль-ных их отделах (тандем-стенозы) (М. Kaps et al., 1985; M.R. Mayberg et al., 1991).

В настоящее время для объяснения патогенетических механизмов стойких и преходящих нарушений мозгового кровотока (F1MK) при атеросклерозе у больных с поражением магистральных артерий головного мозга наибольшее значение имеют две теории: гемодинамическая и эмболическая. Согласно ге-модинамической теории, причиной ишемии мозга является ограничение или редукция кровотока в атеросклеротически суженных сосудах на фоне временного снижения системного артериального давления (АД) вследствие влияния внемозговых факторов (Н.К. Боголепов 1971; Л.О.Бадалян, 1980; R. Adams, I.M. Fischer, 1961; R. Russel, 1971; ;IMarshalll 1975))

В то же время E.S. Crawford et al. (1960) доказали, что функциональный стеноз сонных артерий возникал тогда, когда атеросклеротическая бляшка занимала более 50% диаметра сосуда. В этом случае над сосудом выслушивается систолический шум, снижается ретинальное давление и дистальнее стеноза определяется снижение АД. Наиболее существенным признаком функционального стеноза являются специфические симптомы мозговой ишемии (парезы и параличи). При помощи электромагнитного и манометрического методов было установлено, что первые признаки уменьшения кровотока и дистального снижения АД появляются при перекрытии сечения сосуда на 70-90%. Следовательно, сохранение всего 30-10% просвета артерии обеспечивало нормальную скорость кровотока без изменения давления в сосуде (Д.О. Виберс и соавт., 1999).

Поэтому, в последнее время, кроме гемодинамической теории, получила развитие эмболическая теория патогенеза нарушений мозгового кровотока (НМК) (Е.В. Шмидт, 1970; Д.Н. Джибладзе, Л.К. Брагина, 1982). Основное место среди причин эмболии мозговых артерий занимают артерио-артериальные эмболы. Клиническое течение сосудисто-мозговой недостаточности при окклю-зирующих заболеваниях сонных артерий в экстракраниальном отделе наиболее основательно изучены Е.В.Шмидтом и соавт. (1973), А.В.Покровским и соавт. (1983) и др.

Известно, что окклюзия сонных артерий приводит к нарушению кровотока в.бассейне внутренней сонной и средней мозговой артерии. Первая стадия -бессимптомная, при которой артериография позволяет выявлять стеноз артерии, опасностью которого является тромбоэмболия. На второй стадии наблюдается высокая степень сужения сосуда с интермиттирующей ишемией с синко-пальными, длящимися несколько минут гемипарезами, афазией, нарушением походки и чувствительности (транзиторная ишемическая атака). Протекает она с осложненими: тромбозом мелких мозговых сосудов. Третья стадия — это пооная окклюзия артерии, проявляющаяся внезапной апоплексией с потерей сознания, полной картиной апоплексического инсульта. Четвертая стадия описывается в случае, если после перенесенного инсульта остаются неврологические знаки (А.В. Покровский, В.Л. Буяновский, 1986; А.В.Покровский,2001).

При этом во многих работах сообщается, что в 1 стадии показания к операции относительны (сужение просвета более 50%, одновременный стеноз или окклюзия с другой стороны); во II стадии - абсолютны и в III - стадии относительны (только в первые 6 ч, пока сохранено сознание) (А.В. Покровский и со-авт., 1973; 1977; 1983; 1988; А.А. Фокин и соавт., 2001; J.P. Archie, 2001; R.C. Darling et al., 2002).

Состояние свободнорадикальных процессов и изменение лейкоцитарной формулы белой крови как отражение адаптационных процессов у больных с ишемическим инсультом

Среди множества параметров, характеризующих работу подсистем организма, существуют те, которые изменяются в зависимости от интенсивности и длительности воздействия.

Анализ результатов исследования состояния свободнорадикальных процессов в плазме крови пациентов с ишемическим инсультом показал смещение равновесия прооксидантно-антиоксидантных систем в сторону значительного преобладания интенсификации перекисных процессов (табл. 9) относительно аналогичных показателей у условно здоровых людей того же возраста.

Согласно полученным результатам у больных ишемическим инсультом обнаружено возрастание высоты быстрой вспышки (+48%; р 0,05) и светосум-мы (+27%; р 0,05), что свидетельствует о накоплении как липоперекисей, так и количества свободных радикалов у обследованных больных по отношению к уровню этих же показателей у здоровых лиц соответствующего возраста.

Об интенсификации перекисных процессов свидетельствует также накопление ТБК-реактивных продуктов в плазме крови пациентов. Повышение содержания МДА составило +185% (р 0,05).

Эти изменения происходили на фоне возрастания суммарной пероксидаз-ной активности на +161% (р 0,05) по сравнению контрольной группой людей.

При этом, значения показателя СПА положительно коррелировали (г = + 0,79) с уровнем внеэритроцитарного гемоглобина (+65%; р 0,05).

Условные обозначения:

- достоверность отличий между значениями соответсвующих показателей при сравнении с уровнем их в контрольной группе (р 0,05).

Содержание супероксидустраняющих антиоксидантов: церулоплазмина и каталазы - снижалось, соответственно, на -48% (р 0,05) и на-26% (р 0,05) (таб. 10).

Условные обозначения: - достоверность отличия между значениями соответсвующих показателей при сравнении с уровнем их в контрольной группе (Р 0,05).

Таким образом, у пациентов с ишемическим инсультом происходит резкое повышение интенсивности перекисных процессов окисления липидов в плазме крови, приводящее к нарушению структуры эритроцитарных мембран. О последнем факте свидетельствует значительное возрастание соотношения ВЭГ/ЦП (+219%; р 0,01).

Очевидно, окислительный стресс является неспецифическим ответом организма на стрессовое воздействие. Отражением неспецифических изменений в организме человека в ответ на развитие ишемического инсульта может явиться формирование реакции острого стресса (по классификации Л.Х. Гаркави и со-авт., 2002) (табл.11).

Итак, при развитии стрессорной ситуации, какой является для конкретного больного сама болезнь: ишемический инсульт параллельно с включением первой аварийной системы: оксидативного стресса - должна активироваться и вторая аварийная система: симпато-адреналовая.

В связи с этим естественным было наше желание оценить содержание моноаминов в крови больных ишемическим инсультом.

Свободнорадикальные процессы при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии

артерии По результатам исследования показателей свободнорадикального окисления (табл. 17-20) при 3-минутной окклюзии правой сонной артерии наблюдалось значительное увеличение уровня МДА в корковых и стволовых структу-pax. Причем более выраженные изменения происходили со стороны 3-минутной окклюзии, то есть в правой гемисфере (+252%; р 0,01) и правых стволовых структурах (+231%; р 0,01). В левой гемисфере увеличение содержания ТБК-реактивных продуктов составило +111% (р 0,01), в левых стволовых структурах +199% (р 0,01) (табл. 17). При 3-минутной окклюзии правой сонной артерии в коре головного мозга обнаружено достоверное снижение показателя суммарной пероксидазной активности (табл. 18). Таким образом, нарушение кровоснабжения в данной модели окклюзии не способствовало повышению содержания в корковых структурах прооксидантов (металлов переменной валентности), но приводило к накоплению липидных гидроперекисей и, как результат, вторичных продуктов перекисного окисления (ТБК-РП). Это может косвенно свидетельствовать о снижении активности ан тиоксидантной системы регуляции.

В стволовых структурах (табл. 18), напротив, произошло возрастание суммарной пероксидазной активности. С правой стороны мозга (со стороны окк-люзионного воздействия) рост СПА составил 71%, тогда как в левых стволовых структурах показатель суммарной пероксидазной активности вырос на 39% . Эти изменения положительно коррелировали с повышением ТБК-РП в данных структурах: коэффициент корреляции для МДА и СПА в правых стволовых структурах составил +0,87, в левых - +0,79.

Согласно результатам показателей хемилюминисценции, со стороны 3-минутной окклюзии (правая половина мозга) обнаружены более выраженные отклонения в интенсивности перекисных процессов по сравнению с левой ге-мисферой и левыми стволовыми структурами (табл. 19). Так, в коре правой ге-мисферы произошло возрастание высоты быстрой вспышки на +47% (р 0,05) и светосуммы на +551% (р 0,01), тогда как в левой гемисфере повышение h составило+40% (р 0505)5 a Sm увеличилась на+425% (р 0,01).

В правых стволовых структурах увеличение высоты быстрой вспышки составило +123% (р 0,05), а светосуммы +632%. (р 0,01). В левых стволовых структурах были менее выраженные изменения: достоверно повысился только показатель Sm(+397%;p 0,01).

- отличия достоверны по отношению к контрольному уровню Наиболее интересными результатами исследования показателей свободно-радикального окисления в данной модели эксперимента, с нашей точки зрения, явилось следующее. Во-первых, односторонняя 3-минутная окклюзия правой сонной артерии приводит к более выраженным отклонениям изученных показа телей с правой стороны мозга. Однако, в правых стволовых структурах обнаружены большие изменения как показателей хемилюминисценции, так и содержания ТБК-РП по сравнению с корой. Возможно, это явилось следствием компенсации нарушения кровообращения, осуществляемой в пользу коры больших полушарий (в субарохноидальном пространстве, где сосредоточена масса наиболее крупных анастомозов между ветвями мозговых артерий, а также анастомозов, находящихся непосредственно в данной области коры).

В плазме крови животных данной группы наблюдался рост СПА в 5,8 раз (р 0,01) по сравнению с контролем. Таким образом, данное воздействие сопровождается Fe-индуцированной интенсификацией свободнорадикальных процессов в крови крыс. Обнаружено также достоверное накопление содержания МДА на +32% (р 0,05). При этом коэффициент корреляции для значений СПА и ТБК-реактивных продуктов составлял +0,88.

Данное воздействие способствовало также нарушению структуры эритро-цитарных мембран, о чем свидетельствовало повышение относительно контроля уровня внеэритроцитарного гемоглобина на +388% (р 0,01). Поскольку гемоглобин является одним из основных каталитических источников металлов переменной валентности, можно предположить, что в плазме данной группы животных происходит инициация разложения перекисей. При этом, коэффициент корреляции для значений суммарной пероксидазной активности в плазме и ВЭГ составил +0,94.

Одновременно в плазме крови крыс второй группы происходило снижение относительно контроля активности каталазы (фермента, способствующего разложению перекиси водорода) на -42,5% (р 0,05) (табл. 20).

Однако, при данном воздействии (табл. 20) не произошло достоверных изменений уровня церулоплазмина (ЦП), который является основным суперокси-дулавливающим ферментом плазмы крови. Возможно, при 3-минутной окклюзии эту роль выполняют другие антиоксиданты, обладающие супероксидустра-няющей активностью (супероксиддисмутаза, аскорбиновая кислота, глутатион и др.).

Влияние дельтарана на свободнорадикальные процессы в мозге и крови крыс при окклюзии сонных артерий

Динамику в интенсивности свободнорадикальных процессов при введении дельтарана можно считать адаптивной. Инъекция пептида приводила к достоверному изменению содержания малонового диальдегида в мозге только в левых стволовых структурах (+38%; рО,05) при одновременном снижении его уровня в крови (-66%; р 0,05) относительно контрольных значений (табл. 46).

Суммарная пероксидазная активность в мозге и крови не отличалась от контроля (табл. 47). Поскольку главный вклад в СПА вносят свободный гемоглобин и миелопероксидаза лейкоцитов, можно заключить, что данное воздействие не приводит к нарушению, как гематоэнцефалического барьера, так и структуры мембран клеток крови.

Показатель высоты быстрой вспышки (табл. 48) был повышен в левой ге-мисфере коры (+27%, р 0,05) и правых стволовых структурах (+44%, р 0,05). Тогда как светосумма увеличивалась как в коре (с левой стороны на 138%; р 0,05; с правой на 50%; р 0,05), так и в левых и в правых стволовых структурах, соответственно, на +67% (р 0,05) и +141% (р 0,05) по сравнению с контролем.

В плазме крови обнаружено, напротив, снижение уровня ТБК-реактивных продуктов на -65% (р 0,05) по отношению к первой группе животных (табл. 46). Как и в мозге, в крови не наблюдалось изменений СПА (табл. 47) по сравнению с контролемкон Однако, на этом фоне в плазме крови происходило повышение показателя светосуммы на +51% (р 0,05) (табл. 48), а также содержания внеэритроцитар-ного гемоглобина на +274% (р 0,01) и церулоплазмина на +81% (р 0,05). что способствовало возрастанию соотношения ВЭГ/ЦП на +84% (р 0,05) (табл. 49).

Кроме того, в данной группе крыс также обнаружено достоверное изменение активности каталазы (-39%; р 0,05) (табл. 49). Следовательно, дельтаран способствует повышению как окислительной, так и антиокислительной активности крови, что может быть отражением развития состояния «преадапта-ции». Это дает основания говорить о данном пептиде, как стимуле, не содержащем в себе немедленной угрозы физиологическому гомеостазу.

Преадаптационное введение дельтарана также способствовало снижению влияния нарушения мозгового кровотока в данной модели на динамику свобод-норадикальных процессов. Так, в мозге накопление ТБК-реактивных продуктов по сравнению с контролем обнаружено только в левых стволовых структурах (+40%; р 0,05) (табл. 50). Таким образом, по сравнению с группой крыс, подвергнутых двусторонней окклюзии (4 группа), в шестой группе животных (дельтаран + двусторонняя окклюзия сонных артерий) происходило менее выраженное накопление вторичных продуктов свободнорадикального окисления (в 4,42 раза), что подтверждает наличие: стресс-протекторного эффекта дельтарана. Значение суммарной пероксидазной активности (табл. 51) было ниже уровня контроля в левой (-72%; р 0,05) и правой гемисферах коры (-83%; р 0,05) и стволовых структурах (правых на 87%; р 0,05 и левых на 73%; р 0,05). Предварительное введение дельтарана перед двусторонней окклюзией сонных артерий привело, по сравнению с 4-ой группой, где такого воздействия не было, к достоверному снижению СПА в левой гемисфере коры в 3,42 раза.

Похожие диссертации на Патофизиологическое обоснование повышения эффективности лечебных мероприятий при атеросклерозе [Электронный ресурс]

Клинико-функциональное обоснование иммунокорригирующей терапии в повышении эффективности лечения больных стенокардиейМайоров Роман Владимирович

Патогенетическое обоснование рационального применения препаратов липоевой кислоты в комплексной терапии атеросклероза нижних конечностейСаклаков Алексей Викторович

Патофизиологическое обоснование применения комплексной антиоксидантной терапии при воспалении слизистой оболочки полости рта у больных сахарным диабетом II типа и атеросклерозомСуковач Ольга Григорьевна

Клинико-анатомические и патофизиологические обоснования повышения качества диагностики, лечения и профилактики острых гнойных средних отитовПажетнев, Александр Геннадьевич

Повышение эффективности амбулаторного лечения больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на фоне сахарного диабета типа 2Новицкая Элеонора Евгеньевна

Повышение эффективности амбулаторного лечения больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на фоне сахарного диабета типа 2Новицкая, Элеонора Евгеньевна

Повышение эффективности реваскуляризации миокарда у пациентов с хроническими окклюзиями коронарных артерийПетренко Игорь Валерьевич

Повышение эффективности лечения больных пожилого возраста с сочетанием коронарной и цереброваскулярной недостаточностиСоколова, Елена Валерьевна

Роль ранней клинико-функциональной и лабораторной диагностики метаболического синдрома в повышении эффективности его комбинированной терапии ингибаторами АПФ, высокоселективными [В] - блокаторами, пряТрофименко, Ольга Сергеевна

Повышение эффективности прогнозирования на амбулаторном этапе лечения ишемической болезни сердцаАлександров Сергей Алексеевич