Введение к работе
Актуальность исследования
Частота распространенности ожирения среди беременных составляет, по данным разных авторов, 15-38% женщин от общего числа (Ку-рышеваК.А., 1994; Голикова Т.П., 1999; Подзолкова Н.М. и др., 2004). В основе ожирения лежат глубокие расстройства всех важнейших видов обмена веществ - углеводного, жирового, белкового, водно-солевого.
Оказывая негативное влияние на состояние основных систем и органов, ожирение значительно повышает риск патологического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и перинатальной заболеваемости и смертности у новорожденных (Чернуха Е.А., 1992; Голикова Т.П., 1999; КанН.И., Каримова Д.Ф., 2001; Попов А.Д., 2003; Шехтман М.М., 2003; Кадамалиева М.Д., Абдурахманова Ф.М., 2006; Мальцева Н.А., Полина М.Л., 2006, Комиссарова Л.М. и др., 2007; Бериханова P.P., Хрипунова Г.И., 2008; Erez-Weiss I. et al., 2005; Jensen D.M. et al., 2005). У больных ожирением беременность редко протекает без осложнений. Исследованиями Т.П. Голиковой и соавт. (1999) показано, что осложненное течение беременности при I степени ожирения имели 80%, при II степени - 76%, а при III степени - 100% родивших. По данным М.М. Шехтмана (2003), самым частым осложнением у беременных с ожирением является гестоз (25-63%), частота раннего токсикоза составляет 10-17%, угрожающего аборта - 8%. Перинатальная летальность при ожирении составляет 10-20%о (Шехтман М.М, 2003).
У беременных с ожирением нередко удается выявить нарушение толерантности к глюкозе. Инсулинорезистентность (ИР), свойственная ожирению, усиливается за счет гормональных и метаболических изменений во время беременности (Buchanan Т.А., XiangA.H., 2005). До настоящего времени окончательно не решена проблема ранней диагностики гестационного сахарного диабета (ГСД), особенно в постоянно увеличивающейся когорте женщин с избыточной массой тела и ожирением.
Чем больше вес женщины, тем больше вероятность родить крупного плода. По данным многих исследователей, около 35% женщин, родивших крупновесных детей, страдали ожирением той или иной степени (Углева Т.Н., 2004; Гульченко О.В., 2006; Магомедова И.А., Омаров С.-М.А., 2006; Полонская О.А. и др., 2007). Большая масса плода является одной из причин неблагоприятного течения беременности и создает трудности при родоразрешении, что ведет к росту материнского и родового травматизма, перинатальной заболеваемости и смертности (Гульченко О.В., 2006).
/ 0
Таким образом, беременные с ожирением и избыточной массой тела изначально формируют группу риска по невынашиванию, гестозу, развитию гестационного сахарного диабета, аномалиям родовой деятельности и репродуктивным потерям. За последние годы опубликовано значительное число работ, посвященных влиянию ожирения на течение беременности и родов. Нам удалось встретить лишь единичные исследования, в которых изучались некоторые метаболические показатели. Имеющиеся в литературе сведения указывают на изменения липидного обмена у беременных с ожирением, однако данные по этому вопросу разноречивы и ограничиваются исследованиями одной или двух фракций липидов. Вместе с тем, изучение полного спектра липи-дов крови и выраженности инсулинорезистентности у этой группы больных имеет большое значение в решении вопросов рациональной тактики ведения беременности и родоразрешения, а также профилактики развития метаболического синдрома после родов.
Цель исследования: изучить патофизиологические особенности углеводного и жирового обменов во время беременности у женщин с избыточной массой тела и ожирением, оценить влияние метаболических нарушений на состояние плода и новорожденного.
В соответствии с поставленной целью были выдвинуты следующие задачи:
Определить влияние массы тела на выраженность инсулинорезистентности во время беременности.
Выявить характер и тип дислипидемических расстройств у беременных с различным весом.
Изучить гормональный профиль фетонлацентарной системы в течение беременности у женщин с ожирением и избыточной массой тела.
Оценить влияние метаболических расстройств, свойственных разным классам массы тела, на антропометрические показатели и параметры гомеостаза новорожденных.
Разработать и обосновать методы патогенетической коррекции выявленных метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.
Научная новизна исследования
Впервые на основании комплексного анализа показаны сроки формирования инсулинорезистентности, определены критерии дислипидемических нарушений во время беременности у женщин с различным весом, проведена оценка гормонального профиля фетоплацентар-ной системы при ожирении матери. Новизна исследования заключается в выявлении частоты развития нарушений углеводного и липидного обменов и их влияния на течение беременности и родов у женщин с
избыточной массой тела и ожирением. Выдвинута гипотеза о влиянии дискоординации метаболизма и гормональных нарушений в фетопла-центарной системе на состояние плода и исход родов у тучных пациенток. Показано, что чем выше масса тела, тем более выражена инсулино-резистентность и дислипидемические нарушения, которые прогрессируют с течением беременности и могут способствовать нарушению течения беременности и состояния плода. Получены данные, свидетельствующие о снижении уровня прогестерона во втором триместре беременности у женщин с ожирением. Выявлена связь между гликемией, уровнем инсулина, дислипидемией и выраженностью макросомии новорожденного.
Теоретическая и практическая значимость
В работе обоснована целесообразность исследования показателей липидного профиля и коррекции выявленных нарушений во время беременности. Доказана необходимость обследования с использованием нагрузочных тестов для своевременной диагностики гестационного сахарного диабета у пациенток с избыточной массой тела и ожирением. Выявлены наиболее значимые факторы, оказывающие влияние на формирование крупного плода. Разработаны и патогенетически обоснованы методы коррекции метаболических нарушений у беременных с учетом индекса массы тела.
Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе Сургутского клинического перинатального центра, в процессе преподавания на кафедрах общей патологии и акушерства и гинекологии, факультете последипломного образования Сургутского государственного университета, а также изданы методические рекомендации регионального уровня.
Основные положения, выносимые на защиту:
Наличие ожирения и избыточной массы тела увеличивает риск перехода физиологической инсулинорезистентности в патологическую, повышает частоту выявления дислипидемических изменений и нарушений углеводного обмена во время беременности.
Для беременных с ожирением характерен дефицит прогестерона во втором триместре беременности.
Дискоординация метаболизма при ожирении оказывает значимое влияние на формирование крупного плода.
Апробация диссертации. Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на Международной научно-практической конференции «Проблемы демографии, медицины и здоровья населения России: история и современность» (Пенза, 2006); III Всероссийской научно-практической конфе-
ренции «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома» (Москва, 2006); VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2006); VI, VII, VIII и IX Окружных конференциях молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2005, 2006, 2007, 2008); Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее» (Москва, 2006); VI Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007); XIV и XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009); 62-й межвузовской научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007); IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).
Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 1 статья в рецензируемом издании, 6 статей и 7 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального, всероссийского и международного уровня, 2 статьи в периодических изданиях регионального уровня.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, иллюстрирована 17 рисунками, 48 таблицами и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложения. Библиофафический указатель содержит 279 источников, из которых 202 отечественных и 77 зарубежных авторов.
Ретроспективное исследование проведено по архивным материалам, который включал данные случайной выборки 233 историй родов женщин, статистических журналов и отчетов родильного дома Муниципального учреждения здравоохранения «Клинический перинатальный центр» г. Сургута за период с января по август 2005 г.
Группу проспективного исследования составили 165 беременных женщин в возрасте от 15 до 43 лет. Обследование и наблюдение проводилось с сентября 2005 по сентябрь 2007 гг. Дизайн исследования представлен ниже (рис. 1).
Исследование углеводного обмена
Скрининг и диагностика ГСД
Исследование жирового обмена
Метаболическая терапия при дислипидемии
Определение уровня гормонов фетоплацентарного комплекса
Диагностика и лечение фетоплацентарной недостаточности
Оценка состояния новорожденных
Изучение механизмов развития фетоплацентарной недостаточности при ожирении у беременных
Анализ полученных результатов статистическими методами
Коррекция алгоритма диагностики и патогенетического лечения беременных с ожирением и избыточной массой тела
Рис. 1. Дизайн исследования
..
Разделение на группы проводили в зависимости от значения индекса массы тела (ИМТ), рассчитанного без учета общей прибавки веса во время беременности: контрольная группа (ИМТ в пределах нормы,
30 пациенток) и основная группа (ИМТ более 24,9 кг/м , 135 беремен-
ных). Между группами не было различий по возрасту, паритету, большинству соматических и гинекологических заболеваний. При изучении соматического анамнеза обращает на себя внимание достоверно более высокая частота сопутствующей артериальной гипертензии в основной группе: от 6 до 40%, в зависимости от степени избытка массы тела. Общая прибавка веса (ОПВ) во время беременности была наименьшей у беременных с ожирением III степени, составив 6,4±1,0 кг (р<0,05, при сравнении с группой контроля). У пациеіггок с избыточной массой тела ОПВ была 12,5±0,6 кг, 11,3±0,9 кг - при ожирении I степени, 9,3±1,3 кг - у беременных с ожирением II степени, 13,5±0,9 кг- в контрольной группе.
Течение беременности у 129 (95%) женщин основной группы осложнилось гестозом (при ожирении III степени - у 100%), классический вариант гестоза диагностирован у 46 (35,6%) из них (причем при ожирении II степени - у каждой второй, а при ожирении III степени - у 73,3%), среди них средней степени тяжести - у 5 (10,9%). В контрольной группе гестоз отмечался у 24 (80%) женщин, у 4 (16,7%) из них -классический вариант легкой степени. Гемодинамические нарушения (ГДН 1А/Б) в системе мать-плацента-плод выявлены у 25 (18,5%) пациенток основной группы, при ожирении III степени изменения кровотока отмечались у 53,3%. В контрольной группе ГДН 1А диагностированы у 4 (13,3%) пациенток.
Среди женщин основной группы 34 (25,2%) получали лечение по поводу угрозы прерывания беременности, 32 (23,7%) - по поводу анемии; 13 (9,6%) - гестационного пиелонефрита, в контрольной группе -7 (23,3%); 10 (33,3%) и 4 (13,3%) соответственно. Многоводие диагностировано у 26 (19,3%) беременных основной группы, в контрольной группе было два (6,7%) случая многоводия. Маловодне отмечалось у 12 (8,9%) женщин основной группы и у 5 (16,7%) - группы контроля. Гиперплазия плаценты имела место у 15 (11,1%) пациенток основной группы и у 4 (13,3%) - в контрольной группе. У 14 (10,4%) пациенток основной группы диагностирован гестационный сахарный диабет, потребовавший инсулинотерапии в 4 случаях (28,6%). В контрольной группе ГСД диагностирован у одной беременной (3,3%).
Запоздалыми были роды у 5 (3,7%) пациенток основной группы, в контрольной группе - у 3 (10%). Преждевременные роды имели место в 2% случаев лишь в основной группе: у 1 пациентки с избыточной массой тела и у двух - с ожирением И степени. Путем кесарева сечения родоразрешены 50 (37%) пациенток основной группы и 9 (30%) пациенток - в группе контроля.
Комплекс диагностических и лечебных мероприятий составил: клиническое исследование; лабораторные методы диагностики; коррек-
ция дислипидемии и лечение ГСД, анте- и интранатальная диагностика состояния плода; оценка состояния новорожденного. Отбор беременных осуществлялся в ранние сроки (до 12 недель). Из исследования были исключены женщины с гипоталамическим и эндокринным генезом ожирения, многоплодной беременностью и прегестационным сахарным диабетом I и II типа, с никотиновой и другими видами зависимости.
Исследование уровня глюкозы венозной плазмы натощак в каждом триместре беременности проводили на аппарате «Vitalab Flexor» (США) гексокиназным методом с использованием реактивов фирмы «BioCon» (Германия). Скрининговый тест с нагрузкой 50 г глюкозы проводили в первом триместре или в 24-28 недель (при отсутствии других факторов риска) пациенткам всех групп. Вторым этапом, в случае положительного скрининг-теста, выполняли пероральныи тест с нагрузкой 75 г глюкозы. В ряде случаев проводилось ретестирование в 32-34 недели. Уровень гликозилированного гемоглобина (НЬАІс) в капиллярной крови и микроальбумина (МА) мочи определяли на цветном автоматическом рефлектометре «NycoCard READER II» с использованием тест-систем. Определяли уровень инсулина натощак и через час после нагрузки глюкозой на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирмы «Diagnostic System Laboratories» (США). Оценку степени инсулинорезистентности (ИР) и общего секреторного ответа на стимуляцию глюкозой производили на основании индексов Саго и HOMA-IR.
Содержание липидов крови определяли на аппарате «Vitalab Flexor» (США) с использованием реактивов фирмы «La Roche»: в сроке 20-24 недели и в 30-34 недели. Помимо сравнения полученных данных с показателями небеременных женщин, мы учитывали тип дилипиде-мических изменений на основании классификации гиперлипопротеиде-мий (ГЛП), принятой ВОЗ.
Начиная с 12 недель беременности, в каждом триместре оценивали уровень гормонов фетоплацентарного комплекса, исследование проводили иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе «Personal Lab» (Италия) с использованием реактивов фирм: «Bioserv Diagnostics" (Германия) (для плацентарного лактогена), «Diagnostic System Laboratories» (США) (для эстриола), «Diagnostics Biochem Canada Inc.» (Канада) (прогестерон, кортизол), «ВСМ Diagnostics» (США), «Monobind Inc.» (США) (а-фетопротеин). При трактовке данных, полученных при определении уровня плацентарных и фетальных гормонов, использовали перцентильный метод. За норматив принимали «коридор» в пределах с 25-го по 75-й перцентиль (Краснопольский В.И. и др., 1999).
Оценка детей при рождении проводилась по шкале В. Апгар (1953). Для оценки роста, массы тела у новорожденных были использованы центильные таблицы К. Полячека и Г.М. Дементьевой (1981), которые сопоставимы с соответствующими таблицами Л.Ю. Любченко и соавт. (1967); Н.К.Р. Робертона (1998). Всем новорожденным постна-тально проводилось определение газового состава, кислотно-щелочного состояния, уровня глюкозы оксигенированной пуповинной крови, исследование проводили спектрофотометрическим методом, используя газоанализатор «Radiometer ABL 700» (Дания).
Всем беременным с избыточной массой тела рекомендовали рациональный режим питания и оптимальный уровень физической нагрузки. Для коррекции гиперлипопротеидемии дополнительно назначали хофитол, эссенциале и метионин по 2-2,5 недели в каждом последующем триместре беременности.
Результаты исследования обработаны с применением программ статистического анализа Microsoft Excel 2003 и пакета программ Statis-tica 6,0 (Stat-Soft, 2001). Сравнение проводили на основании выборочных средних значений (М), медиан (Me), стандартной ошибки среднего (т) и стандартного отклонения (о). Для оценки интервальных рядов распределения использовали метод построения гистограмм и определения эксцесса. Использовался показатель Уилкоксона (W) для сравнения связанных выборок, а также расчет ранговой корреляции Спирмена (г). В случае нормального или близкого к нормальному распределению использовали методы параметрической статистики: критерий Стьюдента для сравнения двух групп, коэффициент корреляции Пирсона (г). При сравнении более двух зависимых выборок использовался ранговый дисперсионный анализ Фридмана (показатель F). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
