Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 13
1.1. Краткие сведения о структуре и функции гемоглобина 13
1.2. Серповидный гемоглобин и серповидноклеточная болезнь 14
1.3. Происхождение и распространение СКВ 18
1.4. Наследственность и факторы накопления болезни в популяции 20
1.5. Серповидноклеточная анемия. Клиническая картина 23
1.6. Вазоокклюзионные (болевые) кризы 26
1.7. Гематологические кризы 29
1.8. Изменения различных органов и систем при СКА : 32
1.9. Сочетание СКА с талассемиями ' 41
ГЛАВА 2. CLASS Материалы и методы исследовани CLASS я 43
2.1 .Материалы 43
2.2. Методы исследования 45
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований клинических фенотипов СКБ 59
3.1. Общая характеристика обследованных пациентов 59
3.2. Гомозиготная серповидноклеточная анемия (HbSS) 60
3.3. Носительство гемоглобина S 68
3.4. Двойные гетерозиготы по HbS и различным генетическим вариантам та лассемии 72
3.5. Гемоглобинопатия 8/бета-талассемия 72
3.6. Гемоглобинопатия S/бета -талассемия 80
3.7. Гемоглобинопатия S/альфа-талассемия 90
3.8. СКБ в сочетании с дефицитом железа 97
3.9. Результаты статистического анализа влияния различных факторов крови на фенотипические проявления СКБ и S-талассемий 99
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследований 101
4.1. Гомозиготная форма болезни - серповидноклеточная анемия 102
4.2. Гетерозиготное носительство гемоглобина S 103
4.3. Сочетанные гемоглобинопатии - серповидноклеточная анемия и бета-та-лассемии 105
4.4. Гемоглобинопатия S/бета0- талассемия 105
4.5. Гемоглобинопатия S/бета4" талассемия 107
4.6. Гемоглобинопатия S/альфа-талассемия '. 108
4.7. Сочетание СКБ с дефицитом железа 109
Заключение ПО
Выводы 117
Практические рекомендации 117
Указатель литературы 118
- Наследственность и факторы накопления болезни в популяции
- Изменения различных органов и систем при СКА
- Гемоглобинопатия S/бета -талассемия
- Сочетанные гемоглобинопатии - серповидноклеточная анемия и бета-та-лассемии
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Гемоглобинопатии (ГП) наследственные заболевания, характеризующиеся качественным (аномальным гемоглобином) или количественным (талассемии) нарушением синтеза гемоглобина.
При некоторых важнейших аномалиях НЬ, возникающих вследствие
мутаций в критических участках ДНК, наряду с гемолитической анемией раз
вивается фатальная полиорганная патология. Прежде всего, это относится к
таким широко распространенным в мире и клинически важным ГП, как сер-
повидноклеточная болезнь (СКБ) и талассемические синдромы. Эта группа
заболеваний имеет широкое распространение в мире, и ее проблема включе
на в программу изучения ВОЗ. *
Первая является классическим примером так называемых качественных (структурных) ГП, а талассемии относят к количественным нарушениям. Если при СКБ мутация гена приводит к замене одной лишь аминокислоты в бета-глобиновой цепи, то при талассемиях количественно изменяется синтез глобиновых цепей, входящих в состав нормальных НЬ.
Ввиду частого совпадения ареалов распространенности СКБ и талассемии следует иметь в виду их сочетанные формы — двойные гетерозиготные (компаундные) состояния.
В настоящее время известно более 600 различных структурно аномальных НЬ и более 100 типов талассемических мутаций (преимущественно бета - цепочечных, причем общее количество носителей этих аномалий (гетерозигот) огромно, по расчетным данным от нескольких сот миллионов человек до одного миллиарда).
По данным ВОЗ ежегодно рождаются более 50000 и 80000 детей погибают от СКБ (гомозигот или двойных гетерозигот) в странах Африки, Индии, а также на Ближнем и Среднем Востоке, а количество пораженных тала-ссемиями еще более впечатляет. Например, в регионах Средиземноморья и
Азии ежегодно рождается порядка 100000 детей - больных с не менее угрожающими жизни гомозиготными талассемиями. Поэтому понятно, что эти нозологии, наиболее характерные для детского возраста, включены в специальную программу ВОЗ.
Несмотря на укоренившееся в литературе представление о бессимптомном характере гетерозиготного состояния по HbS, имеется мнение, что оно может иметь симптоматику, являясь, по-видимому, также генетически гетерогенной аномалией с еще не полностью выясненной природой.
Несомненно, что такие лица представляют группу риска, и при определенных условиях у некоторых из них могут возникать выраженные клинические проявления, вероятно связанные с повышенным содержанием HbS. Кроме того, подобные состояния могут быть одной из важных причин материнской и перинатальной смертности. В связи с этим приобретают большое значение семейные и популяционно-генетические исследования с целью выявления гетерозигот и проведения медико-генетического консультирова-ния.
Каю правило, в популяциях риска по важнейшим ГП могут присутствовать индивиды с различными генотипами, приводящими к сочетанным формам выражения клинических фенотипов (4, 7, 23).
Проявления ГП весьма вариабельны - от почти клинически бесим-птомных до крайне тяжелых форм. Как уже упоминалось выше, после талас-семии одним из наиболее клинически значимых наследственных нарушений гемоглобинообразования является серповидноклеточная болезнь, включающая синдромы, обусловленные наличием патологического HbS.
С учетом разнообразия патофизиологических механизмов развития СКВ и ее молекулярной основы - генетически обусловленного синтеза аномального HbS с измененными физико-химическими свойствами, полимеризаций молекул, образованием геля, тактоидов и обретением эритроцитами характерной серповидной формы, представляется возможным определить СКВ также как вторичную эритроцитарную мембранопатию, микроцирку-
ляторную васкулопатию (преимущественно капилляропатию ) и хроническое воспалительное заболевание организма (15).
Доказательства этому положению постоянно наблюдаются при рассмотрении клиники у различных больных. Диагностика СКБ, как и других широко распространенных ГП, на уровне фенотипа основана, помимо учета клиники, физикальных и семейно-генетических данных, влияния локальных средовых факторов, главным образом на базе доступных лечащему-врачу лабораторных исследований:(см. ниже), без которых она вообще невозможна.
Так как происхождение и распространение важнейших FIT тесно связано с этно-географическими и экологическими особенностями популяций риска, то в процессе диагностики их также следует принимать во внимание. Естественно, что на уровне генотипа необходимы специальные молекулярно-генетические исследования, использование которых ограничено.
Трудности диагностики, кроме отсутствия достаточной лабораторной базы и программ скрининга, также обусловлены клиническим полиморфизмом заболеваний и слабой подготовкой врачей в области генетики, молекулярной биологии, биохимии и географической патологии соответствующих
РЄГИОНОВ;
К настоящему времени имеются достаточно полные данные о распространении важнейших ГП в мире, за; исключением некоторых стран в том числе России. Сейчас в связи с обострившейся демографической ситуацией и резким усилением миграционных потоков в нашей стране скрининг населения для выявления наследственной патологии приобретает особую актуальность.
По опыту работы в этом направлении в бывшем СССР мы знаем, что наибольшее распространение талассемии и HbS было выявлено в республиках Закавказья и Средней Азии. Азербайджан был признан наиболее эндемичным очагом этой наследственной патологии, где частоты носительства бета-талассемического гена в среднем по республике составляли 8% попу-
ляции, а таковые для Hb S порядка 3%. Научные исследования, проводившиеся в последние десятилетия (9,15,16,20,22,25,26,32) свидетельствуют о том, что ГП S довольно часто встречатся и в Республике Дагестан.
По данным исследований И. А. Шамова и соавторов (1986), в отдельных этнических группах Дагестана отмечено значительное распространение бета-талассемии и СКБ. Наибольшие частоты в обследованных группах выявлены в азербайджанской этнической группе южного Дагестана: из 260 изученных индивидов у 13.8% обнаружена гетерозиготность по бета-талассемии и у 15% - гетерозиготность по HbS.
Важно подчеркнуть, что в этой же популяции часто (в 12, 1%) наблюдалось сочетанное двойное гетерозиготное состояние Но S/бета-талассе-мии на фоне незначительных частот дельта-бета - бета и альфа талассемии. Данное наблюдение также подтверждено фактами поступления в клинику РКБ больных - двойных гетерозигот. В то же время больные «чистой» гомозиготной СКА выявлялись весьма редко.
Исследования, проведенные на кафедре под руководством проф. И.А. Шамова, показали, что СКБ встречается в основном у лиц одной из многочисленных этнических групп республики - дагестанских азербайджанцев (10, 22,23,27,31,35,36,39). Среди других этнических групп это заболевание встречается лишь в виде спародических случаев. Отдельные больные в Дагестане были описаны С.В.Колодей и М.Н.Кулагиным в 1979 г., но планомерного исследования распространения и особенностей клинического течения СКБ не проводилось.
В связи с этим, в данной работе клинико-популяционные исследования для изучения частоты и особенностей клинического течения вариантов СКБ проводились нами целенаправленно именно среди представителей указанной этнической группы.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ «ДГМА ФАЗ СР». Номер госрегистрации темы 0120071528.
Цель исследования
Изучение особенностей генетико-фенотипических проявлений СКБ и её сочетаний с талассемическими синдромами у дагестанских азербайджанцев с целью разработки программы очищения популяции от болезни.
Задачи исследования
Изучить распространенность СКБ в республике.
Определить частоту встречаемости различных генотипов СКБ и со-четанных гемоглобинопатии - S/бета и альфа-талассемий.
Разработать программу очищения популяции от СКБ и ее сочетаний с другими гемоглобинопатиями.
Научная новизна исследования Впервые:
Экспедиционно и по обращаемости детально изучена распространенность СКБ в Дагестане.
Определен процент гомозиготности по СКБ.
3. Установлена степень и формы сочетания СКБ и талассемий (фенотип
S/Thalassemia). 'і
Показано, что в Дагестане встречается как бета0, так и бета+ талассемия.
Составлена программа борьбы с СКБ для очищения азербайджанской популяции от этой тяжелой наследственной гематологической патологии.
Практическая значимость результатов исследования
Использование результатов данной работы первичным звеном здравоохранения позволит существенно улучшить диагностику СКБ, что будет способствовать раннему выявлению и лечению больных и в дальнейшем приведет к снижению числа инвалидов в популяции.
Осуществление предложенной программы профилактики позволит повысить знания, молодыми людьми генетических основ болезни, снизить число близкородственных браков, и тем самым способствовать снижению распространенности ее в популяции.
Личное участие автора в получении результатов исследования
Автор неоднократно участвовала в экспедициях в Дербентский район, проведении скринингового исследовании населения на СКБ.
Провела обширную работу по анализу медицинской документации и клинико-инструментальному обследованию больных.
Статистическая обработка полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций проведены лично
Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс
Для диагностики гемоглобинопатии в клиническую практику гематологического отделения Республиканской клинической больницы внедрён комплекс клинико-гематологических и биохимических методик в сочетании с анализом родословных.
Результаты диссертационного исследования используются в учебном
процессе - в лекциях для студентов на кафедрах пропедевтики внутренних
болезней и госпитальной терапии № 1 ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР», о чём
имеются акты внедрения. '<*
Они используются также при проведении последипломного обучения интернов, клинических и целевых ординаторов, усовершенствовании врачей-терапевтов и гематологов на ФПК и ППС ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР».
Широкому внедрению результатов исследования в практику послужит изданная в соавторстве монография «Серповидноклеточная болезнь» (Махачкала, 2006, 157 с), которая значительно улучшит знания врачей по вопросам генеза, диагностики, лечения СКБ и сочетания её с талассемическими синдромами.
Автором разработана и издана «Программа борьбы с гемоглобинопа-тиями в Республике Дагестан» (2006).
Основные положения, выносимые на защиту
Гомозиготная форма болезни серповидноклеточная анемия (СКА) встречается у 5% страдающих СКБ лиц азербайджанской популяции Дагестана.
Гетерозиготные состояния по HbS (AS или S-trait) в Дагестане, в отличие от некоторых других регионов, протекают с целым рядом клинических симптомов, причину чего еще предстоит уточнить.
Среди азербайджанской популяции Дагестана очень широко распространены компаундные состояния по бета цепи: S/бета-талассемии. Они составляют 44% всех больных, из них 21% относится к 8/бета-талассемии, которые имеют выраженную клиническую картину заболевания.
У дагестанских азербайджанцев в довольно высоком проценте встречаются двойные гетерозиготные состояния - S/альфа-талассемии. Клиническая картина у таких больных проявляется анемией легкой степени.
В отличие от других регионов у дагестанских азербайджанцев СКБ часто сопровождается признаками дефицита железа. Дефицит железа приводит к снижению концентрации гемоглобина в эритроците, что уменьшает риск развития серповидности и смягчает течение болезни.
Для снижения частоты встречаемости гемоглобинопатии в дагестанской популяции азербайджанцев необходимо на государственном уровне принятие и реализации программы по ранней антенатальной ДНК диагностике гомозигот по HbS, компаундов типа 8/бета-талассемий и прерывания такой беременности, а также развернуть широкую санитарно-просветительную работу среди населения, направленную на снижение числа близкородственных браков.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены на: 54 научной конференции студентов и молодых ученых ДГМА (Махачкала, 1997); Северо-Кавказской научно-практической конференции «Наука-здравоохранению» (Нальчик, 1999); 55-й научной конференции студентов и молодых ученых, посвящен-
ной 65-летию ДГМА (Махачкала, 2000); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы внутренней патологии», посвященной 80-летию со дня рождения профессора П.Д.Синицына (Челябинск, 2001); Всероссийской научной конференции: Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии (Санкт-Петербург, 2002); Международном конгрессе по талассемиям (Баку, 2007). Апробация диссертации состоялась на межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «ДГМА ФАЗ СР» (30.06.2007 г., протокол №11).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе одна в рецензируемом журнале, рекомендованном ВАК МОН РФ («Врач», 2001, №9, с.23-24.) и одна монография в соавторстве с проф. И.А.Шамовым («Сер-повидноклеточная болезнь», Махачкала, 2006, 157 с).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав: материалы и методы исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, заключения^ выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 39 отечественных и 99 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 12 рисунками, 7 схемами и 9 таблицами.
Наследственность и факторы накопления болезни в популяции
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. То, что оно клинически проявляется только при гомозиготности, как бы является признаком того, что это рецессивный признак. Находимые при электрофорезе НЬ изменения (выявление их и у гомозигот и у гетерозигот) в свою очередь могут быть расценены как признаки кодоминантности.
К настоящему времени в мире нет абсолютно точного представления о распространенности ГП и, в частности, S. Это явление объясняется тем, что для диагностики ГП необходимы специальные скрининговые популяцион-ные исследования, которые практическое здравоохранение многих стран мира, как правило, не проводит. Учет заболеваемости по обращаемости не выдерживает критики. Чрезвычайно сложно учесть число гомозигот, умирающих при рождении или в младенчестве. Значительно затрудняет диагностику так называемый клинический полиморфизм. Клинический полиморфизм - это степень тяжести клинических проявлений и течения СКБ, и он различается в зависимости от целого ряда факторов, в частности и от ареала проживания больных. В этом определенную роль играет накопление в крови НЬР.Уровень данного НЬ в крови людей различается в зависимости от региона проживания, этнической принадлежности, что и влияет на особенности клинического течения и распространение болезни. Чем выше содержание последнего в крови больного СКА, тем в более лёгкой форме протекает это заболевание и наоборот.
Повышение уровня HbF сопровождается возрастанием продолжительности жизни эритроцитов и усилением химического сродства НЬ к кислороду; морфологическая характеристика эритроцитов приближается к физиологическому типу. В присутствии HbF способность HbS образовывать тактои-ды снижена и, вместе с этим, снижается образование серповидных эритроцитов. В клиническом отношении улучшение заключается в меньшей частоте случаев окклюзии сосудов, сохранении спленомегалии, близком к нормальному виду телосложении и развитии скелета. В целом, течение заболевания приобретает доброкачественный характер (15).
Как видно из вышеприведенных данных о распространении ГП S, высокая ее частота наблюдается в зоне малярийного пояса Африки. При этом в популяции преобладают гетерозиготы (лица, имеющие генотип AS). Первым на это обратил внимание Allison (44), который и выдвинул теорию так называемого «сбалансированного полиморфизма», получившую широкое признание (86). Сбалансированный полиморфизм - осуществление естественного отбора против обеих гомозигот. Речь идет о следующем.
1. Отбор против патологического генотипа SS. Наличие данного генотипа включает механизм средово-генетического естественного отбора - нередко больной ребенок нежизнеспособен и погибает до достижения детородного возраста — популяция «очищается» от патологического гена SS, но она при этом сокращается, и в ней начинают преобладать носители гена AS. 2. Отбор против нормального генотипа АА. При заболевании тропической малярией значительное число здоровых людей (гомозиготы с нормальными гемоглобиновыми генами АА) погибают от нее, то есть происходит естественный отбор по линии нормальной гомозиготы (44, 82, 95, 136). Это также приводит к сокращению численности популяции и увеличению в ней людей с геном AS.
Кроме того, наличие гена AS в условиях малярийного региона оказывается защитным фактором. Если в популяцию, имеющую СКБ, попадает тропическая малярийная инфекция, следует любопытное явление. Гетерози-готы по HbS менее подвержены малярийной инфекции. Дело в том, что при попадании плазмодия в эритроцит, содержащий Hb AS, последний тотчас становится серповидным, и такие клетки быстро лизируются. В реализации данного механизма участвуют селезенка и мембранные белки, стимулирующие фагоцитоз клетки (73). Вследствие этого малярийный плазмодий, как правило, не успевает совершить свой полный цикл развития в серповидном эритроците и погибает, что сокращает жизнь плазмодиев и препятствует массивной протозойной инвазии других эритроцитов. В результате гетерозиготы или не болеют тропической малярией, или болеют гораздо реже и легче (95).
Таким образом, при естественном отборе через тропическую малярию, гетерозиготы (генотип AS) получают селективное преимущество для жизни как по отношению к нормальным индивидуумам (генотип АА), так и гомозиготным больным (генотип SS). Это и есть действие сбалансированного полиморфизма, отбора против обеих гомозигот в пользу гетерозиготы.
Гомозиготы по HbS погибают вследствие самой болезни, а нормальные гомозиготы - от тропической малярии; популяция в целом сокращается,а число гетерозигот по HbS в ней относительно возрастает. Длительное действие такого механизма селекции и привело к накоплению большого числа носителей HbS в популяции пояса тропической малярии и стран с жарким климатом вообще. Разумеется, что дело не ограничивается одним сбалансированным полиморфизмом. Имеются также другие гипотезы, объясняющие накопления гетерозигот по HbS в популяции. В частности, удалось доказать, что вклад матери в функционирование механизма сбалансированного полиморфизма выше, чем отца (67). Следовательно, есть и какие-то еще не познанные генетические секреты в генезе болезни.
К сожалению, гетерозиготность по HbS, «полезный» в прошлом фактор, в настоящее время, в тех странах и регионах, где малярию удалось победить, превратился в свою противоположность - стал «вредным», могущим в определенных условиях вести к заболеванию и способствующим поддержанию заболеваемости в популяции.
Изменения различных органов и систем при СКА
СКА, протекая длительно, сопровождаясь гипоксией, не может не оказать и действительно оказывает значительное влияние на внутренние органы. У больных СКА часто наблюдаются разнообразные нарушения сердечно-сосудистой системы (ССС). Это и логично, ибо хроническая гипоксия, периодически возникающая при кризах, а также сладж-феномен, постоянно наблюдающийся у таких больных в микроциркуляторном русле (см. ниже), повышенная нагрузка на сердце в эти периоды, никак не могут не иметь последствий.
Нередко отмечаются признаки гипоксической кардиопатии. Довольно часто (у 14% больных) Ю: Н. Токарев находил кардиомегалию. Как правило, в области сердца выслушиваются шумы-различной: интенсивности, чаще сис толические. Ю. Н. Токарев выслушивал иху 33% больных. У обследованных нами, пациентов систолический шум на верхушке выявлен в 34,8% случаев. Следует подчеркнуть, что шум во всех случаях носил, характер, фун кционального. Ahmed et al. (41) эхокардиографически выявили у ряда боль ных дилатацию левого предсердия и желудочка, а у ряда (13%) -даже, гипер- .. трофию левого желудочка. Дисфункция желудочков имела место у 9% боль ных. При этом ни у одного больного не были найдены клапанные изменения. ; Исследования микроциркуляторного русла у больных СКБ свидетельс- . , твуюто значительных измененияхв этом важном;звене CGG (17). . У больных СКА наблюдаются макрососудистые: изменения, иногда да же инфаркт миокарда (134), хотя это и достаточно.редкое явление (46). Ряд авторов нашли, что у больных СКА имеет место снижение общего холестерина сыворотки крови и липопротеидов низкой плотности. Казалось бы, что это благоприятный признак, однако оказалось, что у афро-американцев эти изменения в крови увеличивают медицинские проблемы, связанные с СКА/В частности у таких людей отмечено повышение смертности от всех причин (123).
Ряд авторов отмечает появление хронической сердечной недостаточ ности (ХСН приСКА (15). .
Одним из шоковых органов при СКА являются лёгкие. Достаточно часто поражения легких протекают по типу так называемого «грудного (или торакального); синдрома» (62). По сути дела при этом речь идет о картине инфаркта легкого, инфарктной пневмонии. Внезапно в грудной клетке возникают боли, повышается температура, появляется кашель, одышка. Аус 34
культативно находят хрипы, более чем у половины — шум трения плевры, перкуторно в ряде случаев может быть приглушение легочного звука.
При раннем рентгенографическом исследовании грудной клетки какие-либо изменения выявляются редко. Поэтому диагностика торакального синдрома на ранних стадиях основывается на тщательном изучении клиники, особенно аускультативных данных (влажные хрипы, шум трения плевры) (130). На 2-3 сутки и позже практически у всех находят изменения, в том числе у 25% - мультилобарные очаговые инфильтраты.
Следует помнить, что грудной синдром часто возникает в первые две недели после различных оперативных вмешательств (холецистэктомии, сп-ленэктомии), причем чаще на стороне операции.
Эти явления могут быть обусловлены окклюзиями средних или мелких сосудов легких секвестрированными серповидными эритроцитами, сладж процессами в микроциркуляторном русле или, реже, жировой эмболией при инфарктах костного мозга. В то же время показано, что при остром торакальном синдроме имеет место и инфекция (97).
Торакальный синдром отличается более тяжелым течением у детей, чем у взрослых; в частности, у большинства взрослых не выявляются признаки инфекционного процесса в легких.
Повторные «грудные синдромы» (инфаркты легких) могут привести к явлениям легочной гипертонии. (41).
Гемоглобинопатия S/бета -талассемия
Под наблюдением находилось 35 больных в возрасте от 2 до 69 лет. Из них мужчины 25 (71,43%), женщин 10 (28,57%). По характеру активности 23 больных из-за частых кризов и общего состояния постоянно госпитализируются.
При анализе жалоб этой группы у 14 (53,8%) из 26 отмечались слабость, у 17 (65,4% ) боли в суставах, боли в костях нижних конечностей и туловища у 11 (42,3%), болевой синдром в животе у 8 (30,8% ), боли в спине и пояснице у 9 (34,6%), головные боли у 9 (34,6%), реакция на погоду у 5 (19,2%), боли в правом подреберье у 4 (15,4%). Все больные имели астеническое телосложение, пониженное питание. Бледность кожных покровов и слизистых из 25 больных у 14 (56%), причем у 18 (72%) сочеталась с желтушностью, трофическая язва нижних конечностей у 1 (4%).Увеличение печени выявлено у 13 (52%) селезенки у 9 (36%), у 2 сп-ленэктомия, а также еще у 2 аспления, изменение черепа (в виде башенного) -4%.
У 10 (40%) выслушивался систолический шум функционального характера, у одного был остеомиелит верхней трети левой голени.
У 6 больных гемолитический криз сочетался с болевым кризом, у 2 с тромботическим, у 5 отмечался гемолитический.
При анализе причин возникновения кризов было обнаружено,что у 2-х он возник в результате обострения хронического бронхита, у 1-го -2-х стороннюю очаговую пневмонию.
У 2 больных был калькулезный холецистит, в последующем одному была сделана холецистэктомия. У 3 больных кризы сопровождались токсико-гипоксической кардиомиопатией, у 2 отмечалось пролабирование передней створки трехстворчатого клапана с регургитацией (+1).
Гематологическая картина характеризовалась анемией: гемоглобин 92±4,6 г/л, эритроциты 3,5±0,15х1012/л, гематокрит 32,7±1,4%, ретикулоцитоз 4,02±0,8%) лейкоциты 8,6±0,8х109/л. Эритроцитарные показатели:СрОЭ-92,1±0,9фл, ССГЭ - 25,9±0,6пг (см.Приложение, таб.№4).
В мазках периферической крови выраженный анизо-пойкилоцитоз, ги-похромия, микроцитоз в части случаев. Выделялись нормоциты у 7 больных в количестве 2-12 клеток на 100 эритроцитов. У всех больных обнаруживались мишеневидные клетки, необратимые серповидные у 12.
Проба с метабисульфитом натрия выявила серповидные эритроциты, причем они появились уже через 30 мин., достигая максимума через сутки. Практически 80% эритроцитов имели в это время серповидную форму. При электрофорезе гемоглобина у 35 больных обнаружен HbS в среднем 64,8±2,4%, HbA2 4,1±0,5%, HbF 3,38±0,5% и НЬА 26,2±2,1%.
При биохимическом исследовании выявлялась у 14 умеренная билиру-бинемия - 33,7±5,1мкмоль/л. Общий белок у 14 71,8±2,04 г/л, натрий у 10 126,8±13,1ммоль/л, кальций у 9 2,31±0,07ммоль/л.
Сывороточное железо у 16 15,6±1,7мкмоль/л. На рентгенограмме тазовых костей у одного деформирующий остеоартроз, коксоартроз правого тазобедренного сустава и на рентгенограмме левой голени гиперостоз верхней трети голени, костно-мозговой не прослеживается. У другого больного при рентгенографии правого тазобедренного сустава: сакроилеит справа, деформирующий остеоартроз, грибовидная деформация сустава.Рентгенография поясничного отдела позвоночника - признаки остеохондроза, высота тел поясничных позвонков снижена, межпозвоночные щели сужены.
При электрокардиографическом исследовании у 2 отмечалась синусовая аритмия и брадикардия, у 5 гипертрофия левого желудочка, у 3 синусовая тахикардия, у 2 нарушение внутрижелудочковой проводимости, у 3 неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
У 7 больных при проведении сонографии печени и селезенки с цветным картированием потока кровоток изменен,отмечалось изменение скоростных показателей, хотя диаметр VP (11 мм) был сохранен, что свидетельствует о снижении функции печени. У 3 (42,8%) больных была выявлена сплено-мегалия. В то же время у 2 больных установлена аспления, по-видимому, как результат «аутоспленэктомии». Еще у 2 также селезенка не обнаружена, этим больным была произведена спленэктомия. Площадь селезенки колебалась от 92,0 до 123,0 см2, объем от 450,0 до 845 см3, масса от 585,0 до 1098,0 г.
Таким образом, у больных с наследственной гемолитической анемией (серповидноклеточная анемия в сочетании с р+- талассемией) обнаружены неоднородность эхоструктуры с умеренными диффузными изменениями, прогрессивное увеличение толщины селезенки, площади, объема, массы, селезеночного индекса.
Иллюстрацией болевого криза может служить следующее наблюдение.
Г-ов Н., 33 л., находился в клинике пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Дагмедакадемия с 4.09 по 20.09.05г. Клинический диагноз: наследственная гемолитическая анемия средней тяжести — СКА, вазоокклю-зионный криз в области суставов и поясничных позвонков с выраженным болевым синдромом. Люмбалгия. Коксоартроз справа,поясничный остеохондроз, нижняя полиневропатия.
Жалобы на выраженные боли в области ног, поясничного отдела позвоночника, слабость, субфебрильную температуру.
В анамнезе: болеет с детства, находится на диспансерном учете, имеет 3-ю группу инвалидности по заболеванию СКА. В клинику поступал многократно с 14 летнего возраста с гемолитическими и вазоокклюзионными кризами. Настоящее ухудшение состояния возникло за 2 дня до поступления, что связывает с тряской при езде и охлаждением.
В семье все дети страдают наследственной гемолитической анемией.
Объективно: общее состояние больного тяжёлое, бледно-желтушные кожные покровы, желтушные склеры, резко пониженного питания, деформация коленных суставов, болезненность в них, в позвоночнике с иррадиацией болей по ходу нервов. В легких дыхание ослаблено, хрипы не выслушиваются. ЧДД — 20 в мин. Сердце - тоны приглушены, ритм сохранен, ЧСС - 80 в мин, АД 110/65 мм рт.ст. Живот вздут, при пальпации выявляется болезненность по всей поверхности, особенно в области увеличенной печени, которая выступает на 4 см, селезенка на 4-5 см.. Мочеиспускание не нарушено, временами отмечает потемнение цвета мочи; стул — обычный.
Сочетанные гемоглобинопатии - серповидноклеточная анемия и бета-та-лассемии
Как известно, это компаундное состояние возникает при одновременном наследовании двух генов - Hb S (структурной ГП) и талассемии (количественной ГП), поражающих бета ген (компаунды - генотип, гетерозиготный по двум мутантным аллелям одного локуса).
В ранних работах также изучались сочетанные состояния (31,34,35), однако фенотипический полиморфизм талассемии не был установлен.
Среди наших больных было выявлено 9 человек, которых мы отнесли к 8бета-тлассемии. Основаниями для этого послужили: 1) Генетические (наличие у одного из родителей гена Hb S, у другого бета-талассемического гена. 2) Лабораторные - позитивная проба на серповидность с подтверждением в ряде случаев пробой на растворимость Hb S. 3) Клинико - гематологические - признаки анемии и выраженного гемолиза, высокое содержание Hb S, отсутствие Hb А, повышенные уровни Hb F и НЬ А2, характерные морфологические аномалии клеток (мишеневиные клетки), нормобластоз, кризовое течение.
Как можно понять из самого названия данного фенотипа бета-талассе-мии «бета » , это состояние означает крайнее угнетение синтеза бета- цепей. И в такой ситуации перестает вырабатываться самая большая фракция взрослых - НЬА, ибо последний состоит из бета- и альфа-цепочек. В отсутствии бета-цепочек, естественно, он не может синтезироваться. В связи с этим отсутствие НЬА в крови больных — один из самых важных и верифицирующих бета-талассемию признаков.
В этой группе было 6 взрослых и 3 детей, из них 6 мужчин и 3 женщины. Средний показатель общего НЬ у них составил 77г/л. Анализ эритроци-тарных индексов свидетельствовал о наличии у больных нормоцитарной гипох-ромной анемии различной степени тяжести. Характерно, что у всех больных у-ровень фетального гемоглобина был повышен даже более значительно, чем у больных гомозигот по Hb S, что соответствует и данным литературы (115,135).
Как уже говорилось, картина S/бета-талассемии очень сходна с таковой при СКА. Все же в наших наблюдениях клинико-гематологическая картина таких больных не достигала тех степеней, которые мы видели у пациентов с СКА. У компаундов преобладали пациенты со средней и лёгкой степенями проявлений заболевания.
В литературе такое явление объясняется модифицирующим влиянием фетального Hb. Увеличение автоматически сопровождается снижением HbS, а, следовательно, и уменьшением повода для кристаллизации гемоглобина, для развития гемолиза и всех видов кризов.
Клиническая картина и лабораторные данные у наших больных совпадают с данными других авторов (С.В.Колодей, 1979, Ю.Н.Токарев, 1984, Steinberg М.Н., 1976,Weatheral D.J., 1981, Serjeant G.R. et al., 2004, и др.).
Основным фактором для выделения данного типа бета-талассемии является количество НЬА и в крови. Есть разные взгляды на данную форму и попытки выделения здесь двух подвидов по уровню НЬА. Обычным для бета+-талассемии считается 15-30% данного гемоглобина. Однако ряд авторов (Колодей и соав., 1976) находили значительно более высокое содержание НЬА - (42,5%). Высказывается предложение называть данный фенотип бета -талассемией.
Среднее соотношение гемоглобиновых фракций у наших пациентов было следующим: Hb S 64.8±2.4%, НЬА 26,2±2.1%, НЬ А2 4.1%, Hb F 14.3%. Следовательно, можно вывести заключение, что в Дагестане пока выявляется лишь фенотип бета+-талассемия. Мужчин было 25 человек, женщин 10. Средний возраст 28.2±2.4 года.
Клиническое течение НЬ8/бета+-талассемии сходно с таковым HbS/бе-та-талассемии. У 6 больных гемолитический криз сочетался с болевым кризом, что выражалось в появлении желтушности, снижении уровня гемоглобина и повышении количества ретикулоцитов и билирубина. У 2 больных имел место тромботический криз.
Интересно отметить высокую частоту гепатомегалии - у 13 (52%) и сп-леномегалию у 9 (36%), причем двое были подвергнуты спленэктомии.
У большинства (19 из 35) пациентов имелась нормоцитарная гипохром-ная гемолитическая анемиея - средний показатель общего НЬ составлял 92.2±4.6 г/л.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечались тахикардия, гипертрофия левого желудочка, нарушения внутрижелудочковой проводимости, неполная блокада ножки пучка Гиса. Эхокардиографически у 2 пациентов выявлено про-лабирование передней створки трехстворчатого клапана с регургитацией легкой степени (+1). Такие изменения описаны и другими авторами (Г.А.Алексеев, Ю.Н.Токарев, 1969, Assanasen С. et. al., 2003).
В целом упомянутая группа больных HbS/бета -талассемия, отличалась более доброкачественным течением болезни. Частота и типы кризов, а также характер осложнений были идентичны описанным выше, но они были менее выражены. Такое течение болезни описано и другими авторами (Weatherall DJ., Clegg J.B.,1981), (135).
4.6. Гемоглобинопатия S/альфа-талассемия
Выделение данного фенотипа достаточно сложно, хотя он и описан целым рядом авторв (Э.Г.Гаджиев и соавт., 1994, Felice А.Е. et al., 1979, Honig G.R. et al., 1978, Steinberg M.H.et al.,1975 и др.).
В наших исследованиях индивиды, соответствовавшие признакам указанного фенотипа, оказались весьма многочисленными (32 больных) и группа была второй по числу пациентов. У одного из родителей больного обычно определялось гетерозиготное состояние по гену серповидноклеточности, а у другого — лёгкая гипохромная анемия, наводившая на мысль о «немом» носительстве альфа - талассемического гена.
Судя по процентному содержанию HbS (порядка 30%) и НЪА (более 60%), эти пациенты были двойными гетерозиготами (HbAS/альфа- талассемия). Наличие у данных пациентов HbSS абсолютно исключено, что доказывается уровнем НЪА (более 60%).
В данной группе было 12 мужчин и 20 женщин: 25 взрослых и 7 детей при среднем возрасте 30,4+-2,7 лет. У большинства пациентов жалоб и объективных признаков, характерных для СКВ не было. Все они, за редкёим исключением, были практически здоровы и активны, но отличались астеническим телосложением при отсутствии характерных для СКВ конституциональных черт.
Общий гемоглобин в среднем составлял 102±2.9 г/л, число эритроцитов 3,95±0,12 млн; НЪ S 30,6±0.95%, Hb А 65,9±1,06%, Hb F 1.62± 0.14%, НЬ А2 2,17±0Д4%.
