Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Кардиальный синдром Х (обзор литературы) . 16
1.1. Определение понятия, критерии диагностики. 16
1.2. Этиология и патогенез кардиального синдрома Х 23
1.2.1. Микроваскулярная дисфункция при кардиальном синдроме Х 25
1.2.2. Механизмы нарушения коронарного резерва вазодилатации у больных с кардиальным синдромом Х и методы их определения 27
1.2.3. Факторы, способствующие развитию дисфункции эндотелия при кардиальном синдроме Х 35
Глава 2. Патогенетические особенности микроваскулярных нарушений у больных с кардиальным синдромом Х (результаты собственного исследования) 40
2.1. Критерии отбора пациентов в группы обследования 40
2.2. Клиническая характеристика пациентов с диагнозом КСХ 44
2.3. Результаты изучения характера микроваскулярных нарушений у боль-ных с кардиальным синдромом Х с помощью позитронно-эмиссионной то-мографии миокарда 48
2.4. Данные исследования функции эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Endo-PAT2000 у пациентов с кардиальным синдромом Х (основная группа), больных стенокардией вследствие атеросклероза коронарных артерий
(группа сравнения) и в контрольной группе лиц, не имеющих ишемической болезни сердца 59
2.5. Оценка состояния сосудов конъюнктивы у пациентов с кардиальным синдромом Х, в группе сравнения и в контрольной группе 83
2.6. Результаты исследования содержания воспалительных маркеров кро-ви у пациентов с кардиальным синдромом Х, в группе сравнения и в кон-трольной группе 90
2.6.1. Содержание высокочувствительного (hs) С-реактивного белка у обследованных пациентов 92
2.6.2. Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у обследованных пациентов 95
2.7. Общий антиоксидантный статус у обследованных пациентов 97
2.8. Методология постановки диагноза кардиального синдрома Х 102
Глава 3. Обсуждение результатов исследования 112
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Заключение 139
Список сокращений 140
Список литературы 143
- Механизмы нарушения коронарного резерва вазодилатации у больных с кардиальным синдромом Х и методы их определения
- Клиническая характеристика пациентов с диагнозом КСХ
- Оценка состояния сосудов конъюнктивы у пациентов с кардиальным синдромом Х, в группе сравнения и в контрольной группе
- Методология постановки диагноза кардиального синдрома Х
Введение к работе
Актуальность исследования. Одной из форм ишемической болезни сердца (ИБС) является кардиальный синдром Х (Chauhan А., 1993, Kaski J.C., 1995). По сравнению с классической стенокардией, вызванной атеросклерозом коронарных артерий (КА), эта форма была описана относительно недавно, после того, как больным ИБС стали выполнять коронарографию (КАГ) и оказалось, что у части пациентов с ангинозными болями в грудной клетке отсутствуют изменения в КА, и нет признаков их спазма. Данная форма заболевания в 1973 году впервые (Kemp H.G., 1973) была названа кардиальный синдром Х (КСХ), так как причины болевого синдрома при этой патологии были неясны.
В настоящее время, несмотря на существование различных взглядов на патогенез данного заболевания, все большее количество авторов склоняется к тому, что в основе КСХ лежат микроваскулярные нарушения, приводящие к истинной ишемии миокарда (Cannon R.O., 1988; Lanza G.A., 2010; Kuruvilla S., 2013). Поэтому КСХ иначе именуемый как «микроваскулярная стенокардия» в настоящее время рассматривается как форма ИБС и включен в виде особого раздела в рекомендации по ведению пациентов со стабильной стенокардией Европейского общества кардиологов 2006 и 2013 гг.
Вместе с тем, признание того, что в основе заболевания лежит ишемия миокарда вследствие нарушения микроциркуляции, не дает полного представления о характере и генезе микроваскулярных нарушений. В качестве их причины чаще всего рассматривается эндотелиальная дисфункция (ЭД) (Sacr A.S., 2009; Tondi P., 2011; Kaski J.C., 2013). Однако имеется точка зрения, что нарушения перфузии миокарда и уменьшение коронарного резерва (КР) развиваются по причинам, не связанным с ЭД (Bugiardini R., 2005; Hemingway H., 2008).
Существующие сложности и противоречия, возникающие как при изучении клинических особенностей, так и патогенетических механизмов при КСХ связаны, во многом, с трудностями подтверждения этого диагноза. Факт наличия при болевом синдроме в грудной клетке неизмененных КА не означает, что у пациента обязательно имеет место КСХ. Для постановки этого диагноза необходимо доказать наличие ишемии миокарда и микроваскулярных расстройств, однако, такие доказательства были получены далеко не во всех исследованиях, поэтому среди больных с КСХ могли оказаться лица с кардиалгиями, а также пациенты с вторичной стенокардией, развивающейся на фоне выраженной гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), системных заболеваний соединительной ткани и другой патологии, что существенно затрудняет оценку полученных результатов (Marroquin O.C., 2003; Kaski J.C., 2008; Колесниченко М.Г., 2012).
Для верификации ишемии миокарда при КСХ по последним рекомендациям следует использовать такие методики, как однофотонная эмиссионная компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) миокарда, стресс-магнитно-резонансная томография (МРТ). Подтверждение микроваскулярных расстройств получают при измерении КР после интракоронарного введения аденозина и ацетилхолина, при трансторакальной контрастной эхокардиографии (ЭХО КГ), при помощи ПЭТ миокарда с диагностическими пробами. Вместе с тем, необходимо отметить, что применение данных методов в реальной клинической практике затруднено в связи с необходимостью наличия оборудования и инвазивностью процедур.
Таким образом, рост числа пациентов с мало- и неизмененными КА, существующие трудности в подходах к диагностике КСХ, а также необходимость разработки неинвазивных и более доступных методов его подтверждения послужили причинами проведения настоящего научного исследования.
Степень разработанности темы исследования.
Следует отметить, что, несмотря на активное изучение проблемы КСХ в последние годы, патогенетические механизмы заболевания остаются до конца неясными. Хотя в настоящее время большинство исследователей признают, что в основе патогенеза КСХ лежат микроваскулярные нарушения, продолжает существовать точка зрения, что КСХ не имеет отношения к ИБС и является кортико-висцеральным синдромом (Singh М., 2010).
Характер и конкретные механизмы микроваскулярных расстройств при КСХ также широко обсуждаются. Есть данные, что при этой патологии имеются нарушения эндотелий - независимой вазодилатации (ЭНВД) (Holdright D.R., 1993; Reis S.E., 2001). По результатам других авторов ишемия при КСХ возникает вследствие нарушения эндотелий - зависимой вазодилатации (ЭЗВД) (Karamitsos T.D., 2012; Kuruvilla S., 2013). Вместе с тем, методы оценки нарушений ЭЗВД при КСХ в настоящее время разработаны недостаточно.
В качестве причин микроваскулярных нарушений при КСХ рассматриваются такие факторы, как хронический воспалительный процесс (Lanza G., 2003; Zorc-Pleskovi R. et. al, 2008), инсулинорезистентность (Desideri G., 2000; Jadhav S.T., 2006), оксидативный стресс (Leu B.D., 2006; Yucel H., 2013), психо-вегетативные нарушения (Соболева Г.Н., 2007 и др.), изменения реологических свойств крови (Cahill M.R., 1993) и другие. При этом представленные результаты зачастую являются абсолютно противоположными.
Таким образом, несмотря на сорокалетний период изучения данного заболевания и определенные достижения в этой области, точные патогенетические механизмы КСХ до конца не установлены и существует необходимость разработки неинвазивных и более доступных методов его подтверждения.
Личное участие автора в получении результатов. Липуновой А.С. обоснованы цель, задачи исследования, сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор современной зарубежной и отечественной литературы. Диссертант лично организовал и выполнил набор больных в основную и контрольную группу, а также в группу сравнения, проводил общеклиническое обследование всех пациентов, участвовал в проведении инструментальных исследований (электрокардиография, пробы с физической нагрузкой, ПАТ на приборе Еndo-PAT2000). Обобщение и анализ результатов, полученных в ходе выполнения данной работы и изложенных в диссертации, также выполнены лично автором.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, описания материала и методов исследования, изложения собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 28 таблиц и 17 рисунков. В работе использовано 47 отечественных и 148 иностранных источников литературы.
Механизмы нарушения коронарного резерва вазодилатации у больных с кардиальным синдромом Х и методы их определения
Для оценки эндотелиальной функции (ЭД) коронарных артерий традиционно используется тест с ацетилхолином (Hasdai D. et al, 1996; Mohri M. et al, 1998; Campisi R., 2008; Ong P. et al, 2012), причем интракоронарное введение ацетилхо-лина может использоваться для изучения эндотелий-зависимой вазодилатации как эпикардиальных артерий, так и сосудов резистивного типа (Ong P. et al, 2012). Нормальной реакцией эндотелия на введение ацетилхолина является 3-4-х кратное увеличение коронарного кровотока (Mohri M. et al, 1998; Campisi R., 2008) за счет высвобождения NO. Отсутствие прироста или снижение коронарного кровотока при пробе с ацетилхолином может свидетельствовать о дисфункции эндотелия (Mohri M. et al, 1998; Campisi R., 2008).
Mohri М. (Mohri M. et al, 1998) с соавторами, продемонстрировав, что NO-зависимая вазодилатация сосудов на микроваскулярном уровне снижена у пациентов с клиническим признаками стенокардии и неизмененными коронарными артериями, предположили, что нарушение NO- зависимой вазодилатации может приводить к увеличению тонуса мелких сосудов и предрасполагать к вазоконст-рикции в ответ на ацетилхолин. Ong Р. (Ong P. et al, 2012) с соавторами описывали нарастание микроваскулярной вазоконстрикции при проведении коронарогра-фии на фоне увеличения дозы ацетилхолина у пациентов с диагнозом «микровас-кулярная стенокардия».
Keisuke Ohba K. с соавторами (Ohba К., et al, 2012) опубликовали работу, в которой на основании данных, полученных при использовании нескольких методов обследования, таких как измерение CFR во время коронарографии, уровня лактата в коронарном синусе и визуализируемого при КАГ вазоспазма на уровне либо эпикардиальной КА, либо микрососудистого русла при интракоронарном введении ацетилхолина сделали вывод, что возможно разделение пациентов с болями в грудной клетке и неизмененными КА на несколько групп: лица с типичной стенокардией Принцметала (58,4%), больные с микроваскулярной стенокардией (13,5%), пациенты, у которых доказана ишемия миокарда, генез которой требует уточнения (8,6%), лица без ИБС (19,5%). На основании полученных данных авторы высказывают предположение, что у пациентов с микроваскулярной стенокардией имеется нарушение ЭЗВД, и предлагают использовать в терапии таких больных антагонисты кальция. Несмотря на то, что применение интракоронарного введения ацетилхолина для оценки функции эндотелия в коронарных сосудах является «золотым стандартом», данный метод является инвазивным, и не всегда безопасным. Поэтому для оценки ЭЗВД предлагается использовать холодовой тест, сопоставимость которого с пробой с ацетилхолином доказана в работе A. Zeiher и соавт. (1991), описавших значимую корреляцию между реакцией миокардиального кровотока на холо-довой тест и на внутрикоронарное введение ацетилхолина. Авторы сделали вывод, что подобная корреляция может свидетельствовать о том, что при использовании холодового вазопрессорного теста оценивается функция эндотелия коронарных артерий.
Холодовой тест вызывает высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и мозгового вещества надпочечников, тем самым приводя к умеренному повышению артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС). При проведении холодовой пробы в норме катехоламины стимулируют рецепторы 1 в миокарде, реализуют инотропный эффект и усиливают коронарный кровоток. Ка-техоламины стимулируют также 1 адренорецепторы гладких мышц КА, способствуя их сужению, и 2 адренорецепторы, приводя к расширению коронарных сосудов за счет высвобождения окиси азота из эндотелия (Farouque N.A. et al, 2001; Siegrist P.T. et al, 2006). В норме влияние на 2 адренорецепторы преобладает над влиянием на 1 адренорецепторы гладких мышц КА (Farouque N.A. et al, 2001).
При поражении коронарных артерий происходит (Nabel E.G. et al, 1988) 1-опосредованное сокращения гладких мышечных волокон, которое не уравновешивается ЭЗВД.
Имеются и другие работы (Sanderson J.E. et al, 1997; Ong P. et al, 2012), свидетельствующие о том, что холодовой тест наряду с пробой с ацетилхолином позволяет оценивать функцию эндотелия коронарных артерий у больных с КСХ.
Эндотелий-независимая дилатация коронарных артерий обычно исследуется на фоне введения различных вазоактивных фармакологических препаратов, таких как папаверин, нитроглицерин, дипиридамол, аденозин (Egashira K. et al, 1993; Crea F. et al, 2004; Kuruvilla S. et al, 2013). Поскольку в сосудах, обеспечивающих коронарную микроциркуляцию, недостаточно ферментов, необходимых для преобразования нитроглицерина в его активную форму, оксид азота, внутрикоронарное введение нитроглицерина приводит к дилатации коронарных сосудов более 200 мкм в диаметре и поэтому не влияет на мелкие коронарные сосуды (Hasdai D. et al, 1996). У пациентов с микро-васкулярной дисфункцией не обнаруживается разницы прироста коронарного кровотока в ответ на введение нитроглицерина по сравнению со здоровыми лицами (Egashira K. et al, 1996).
Внутривенное введение дипиридамола вызывает значительное расширение интактных КА, вследствие чего возникает феномен обкрадывания - перераспределение крови в пользу неишемизированного миокарда и затем снижение кровотока в ишемизированном миокарде. Дипиридамоловая проба считается хорошим диагностическим тестом для выявления атеросклеротической ИБС, позволяющим оценить ЭНВД (Kuruvilla S. et al, 2013). Некоторые авторы считают, что она достаточно информативна, в том числе, и у больных с КСХ (Egashira K. et al., 1993; Crea F. et al, 2004).
Согласно данным M. Bottcher c cоавт. (Bottcher M. et al, 1999) абсолютные значения кровотока в покое у пациентов с КСХ были достоверно выше по сравнению с контрольной группой, однако, у больных с КСХ отмечался недостаточный прирост кровотока при дипиридамол-индуцированной вазодилатации, что позволило авторам сделать вывод, что ведущую роль в патогенезе КСХ играют нарушения РЭНВ. D. Holdright c соавт., пришедшие к такому же заключению (Holdright D.R. et al, 1993), изучали у больных с КСХ динамику миокардиального кровотока (МК) под воздействием папаверина и дипиридамола и отметили, что МК был снижен при пробе с дипиридамолом. Однако недостаточный прирост МК на фоне этой фармакологической пробы ряд авторов (Bottcher M. et al, 1999) объясняют нарушением синтеза эндогенного аденозина в ответ на введение дипири-дамола.
Поскольку основным механизмом вазодилатирующего действия дипирида-мола является его способность вызывать повышение уровня аденозина, в исследованиях последних лет для оценки коронарного резерва все чаще применяется именно аденозин (Чернов В.И., Лишманов Ю.Б., 1998; Веснина Ж.В., Лишма-нов Ю.Б., 2005; Рыжкова Д.В., 2008; Lpez Aguilar R., Tobaruela Gonzlez A., 2011).
В исследовании WISE (Gulati M. et al., 2009) среди 159 пациентов с болями в грудной клетке и неизмененными КА при оценке резерва коронарного кровотока при пробе с аденозином было установлено, что резерв коронарного кровотока был снижен примерно у половины пациентов, что, по мнению авторов, свидетельствовало о микроваскулярной дисфункции у этих больных.
В последующих публикациях (Kuruvilla S. et al, 2013) также приводятся данные о снижении резерва коронарного кровотока при проведении теста с аденозином у 50-75% больных с микроваскулярной стенокардией.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что единого мнения о механизмах нарушения микроциркуляции у больных с КСХ среди кардиологов всего мира нет. Как было отмечено, часть исследователей отмечают снижение коронарного резерва у больных КСХ вследствие нарушения эндотелий-независимой вазодилатации (Holdright D.R. et al, 1993; Bottcher M. et al, 1999, Kuruvilla S. et al, 2013). В это же время другие авторы описывают нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации при исследовании МК у пациентов с КСХ (Campisi R., 2002; Campisi R. et al., 2002; Kjaer A. et al, 2003; Schindler T.H., et al., 2003; Schindler T.H., et al., 2005; Колесниченко М.Г и соавт., 2012).
Клиническая характеристика пациентов с диагнозом КСХ
Среди пациентов с КСХ преобладали женщины (76,4%), мужчины составили менее 1/4 всех пациентов (23,6%).
Возраст пациентов, включенных в исследование, варьировал от 41 года до 74 лет, (средний возраст составил 58 ± 1,4 лет ). Длительность заболевания составила от 1 года до 3 лет. Характеристика больных данной группы представлена в таблице 4.
У всех пациентов основной группы была изучена распространенность факторов риска ИБС: курение, ожирение, артериальная гипертензия (АГ), нарушения липидного спектра, сахарный диабет (СД), отягощенная наследственность по ИБС.
Такой фактор риска как курение встречался у 3 (7,8%) человек из всех обследованных (2 женщины и 1 мужчина) больных.
Среди пациентов с КСХ 30 (78,9%) человек имели избыточную массу тела. При анализе полученных данных оказалось, что среди лиц, у которых индекс массы тела превышал 25 кг/м, преимущественно, регистрировались избыточная масса тела и ожирение I степени - 14 (36,8%) и 13 (34,2%) пациентов соответственно, в то время как II степень ожирения наблюдалась только в 2 (5,3%) случаях, III степень – не наблюдалась ни у одного пациента. Диагноз ожирение, таким образом, установлен у 15 (39,5%) пациентов, из них 13 женщин и 2 мужчин.
Артериальная гипертензия I-II степени регистрировалась у 32 (84,2%) больных, включенных в исследование, чаще встречалась АГ 2 степени. Повышение АД, соответствующее АГ III степени, не было зарегистрировано ни у одного из пациентов. У всех пациентов была первая стадия гипертонической болезни. Как уже указывалось ранее, наличие ГЛЖ было одним из критериев исключения.
Для оценки значимости фактора риска «дислипидемия» нами были проанализированы результаты липидограммы до назначения пациентам статинов. Следует отметить, что никто из пациентов перед включением в настоящее исследование статины не получал, практически никто не знал о наличии у них дислипиде-мии. Данные о распространенности дислипидемии у пациентов с КСХ представлены в таблице 4.
Как следует из представленной таблицы, в основном, наследственность у больных с КСХ была отягощена по ГБ, преимущественно, со стороны матери.
При клинической оценке болевого синдрома в грудной клетке у больных с КСХ функциональный класс стенокардии был определен как I-II.
При анализе сопутствующей патологии у пациентов с КСХ (таблица 7) установлено, что чаще всего у больных наблюдались заболевания щитовидной железы (эутиреоз у всех пациентов) и патология желудочно-кишечного тракта (гаст-родуоденит, патология желчевыводящих путей) .
60,5% больных получали препараты ацетилсалициловой кислоты в качестве де-загрегантной терапии (таблица 8). Длительность постоянной терапии, как правило, не превышала 1 года. У всех больных, которые получали антиангинальную терапию, отмечалась крайне низкая удовлетворенность эффективностью лечения.
Результаты изучения характера микроваскулярных нарушений у больных с кардиальным синдромом Х с помощью позитронно-эмиссионной томографии миокарда
Всем 38 пациентам основной группы для подтверждения нарушения перфузии миокарда была выполнена ПЭТ миокарда с 82Rb-хлоридом в покое и на фоне проведения функциональных проб (проба с аденозином, холодовая проба).
Позитронно-эмиссионная томография миокарда производилась на аппарате "Ecat-Exact-47" "Siemens" в ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий». Данные оценивались д.м.н. Рыжковой Д.В. В ходе исследования проводилось эмиссионное и трансмиссионное сканирование. Антиан-гинальные препараты короткого действия отменялись за сутки до выполнения исследования, пролонгированного действия - за 48 часов. Оценка перфузии миокарда осуществлялась по протоколу «покой – холодовая проба – фармакологическая проба». Интервал времени между инъекциями радиофармпрепарата (РФП) составлял 12 мин (10 периодов полураспада 82Rb). 82Rb-хлорид вводился внутривенно струйно с помощью дозирующей инъекционной системы, подключенной к генератору 82Sr/82Rb. Активность РФП при выполнении одного исследования составляла 500 МБк/м2 поверхности тела. Эмиссионное сканирование начиналось сразу после инъекции 82Rb-хлорида. Данные для всех видов исследований собирались в динамическом режиме по протоколу: 12 кадров по 10 секунд, 4 кадра по 30 секунд, 6 кадров по 60 секунд.
Холодовая проба проводилась по методике Campisi R. (Campisi R., 2002), которая была модифицирована в ФГУ «Роccийский научный центр радиологии и хирургичeских технoлогий» (Рыжкова Д.В., Колесниченко М.Г., Болдуева С.А. и др., 2012). Производилось погружение правой нижней конечности пациента в холодную воду со льдом до верхней трети голени и через 45 сeкунд после пoгружения выполнялась инъекция 82Rb-хлoрида в левую кубитaльную вену. Срaзу пoсле инъекции РФП начиналось эмиссиoнное сканирoвание, проба продолжалась 60 секунд после инъекции радифармпрепарата. Холодовая проба сопровoждалась постoянным монитoрингом ЭКГ, оценкoй ЧСС. Во время прoбы двaжды провoдилось измерение артериального артериального давления (АД).
Фармакологическая проба с аденозином (Позитронно-эмиссионная томография: руководство для врачей / Гранов А.М., Тютин Л.А. - Спб.: Фолиант, 2008. - 368с). Аденозин ввoдился в дозе 140 мкг/(кг мин) в течение 6 минут, после чего сразу выполнялась инъекция РФП и начиналось эмиссионное сканирование в динамическом режиме. Анaлиз результатов исслeдования проводился в динaмическом рeжиме, сбoр информации выполнялся непoсредственно пoсле инъeкции РФП по укaзанному вышe протoколу.
Рекoнструкция исхoдных дaнных производилась с испoльзованием методa обрaтной прoекции с Zоom=2,5 и фильтрoм Hаnning 1,0. Рaсчет удeльного миoкардиального крoвотока oсуществлялся с пoмощью прогрaммного пaкета «Саrimas 2.0.0.», разрaботанного в 2010 гoду в ПЭТ-цeнтре г. Туркy (Turku, PЕT cеntre). Повoрот нативногo трансaксиального изoбражения левого желудочка (ЛЖ) проводился автoматически с фoрмированием покaдровой сeрии срeзов по трeм oсям. Затeм автoматически нанoсились «зoны интeреса» на облaсть миoкарда ЛЖ (рисунок 1). «Зoны интeреса» автoматически в соooтветствии с бaссейнами КA перeносились на всe кaдры и стрoились грaфики «aктивность/время» (риcунок 2). Для рaсчета динaмики кoнцентрации 82Rb-хлoрида в плaзме крoви в цeнтре полocтей прaвого желудoчка (ПЖ) и ЛЖ нa слeдующих друг за другом срeзах по корoткой oси нa урoвне бaзальных отдeлов aвтоматичeски с пoмoщью прoграммнoго обeспечeния «Сarimas 2.0.0.» нaноcились зoны интeреcа плoщадью не болeе 50 мм2 (риcунок 3). Абcолютныe знaчения MК, выраженные в мл/мин/г ткани миокарда, рaссчитывaлись aвтоматичеcки c иcпользoванием метoдики однoкамерногo мoделировaния для 82Rb-хлоридa, вхoдящей в прoграммный пaкет «Саrimаs 2.0.0.» (Chаreonthаitawee P. еt аl., 2001; Fakhri E., 2005; Lоrtie M. еt аl., 2007).
Оценка состояния сосудов конъюнктивы у пациентов с кардиальным синдромом Х, в группе сравнения и в контрольной группе
Одним из способов изучения микроваскулярных нарушений в организме человека является метод биомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы (Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В., 2008).
В настоящем исследовании для этой цели использовали щелевую лампу «ЩЛ-46». Исследование проводили два независимых специалиста офтальмолога кафедры офтальмологии СЗГМУ им И.И. Мечникова (зав. каф. профессор, д.м.н. Алексеев В.Н.), которые не знали диагнозы обследуемых пациентов. Диаметр микрососудов, расстояние между ними и количество сосудов на единицу площади определяли при помощи объект-микрометра и калибровочной сетки под визуальным контролем при биомикроскопии.
Полученные путем морфометрического анализа показатели состояния микроциркуляции обрабатывали по бальной шкале (Сиротин Б.З. и соавт. 2008), которая позволяет характеризовать качественные и количественные изменения мик-роциркуляторного русла. Качественные показатели подразделялись на сосудистые, внутрисосудистые и внесосудистые (Maggio E., 1965). Сосудистые изменения включали следующие признаки: патологическая пульсация, неравномерность калибра, извитость, микроаневризмы, уменьшение количества функционирующих капилляров на единицу плотности конъюнктивы, запустевшие капилляры, спазм артериол, дилатация ве-нул. К внутрисосудистым нарушениям относили сладж-феномен и замедление кровотока. В качестве внесосудистых признаков рассматривались кровоизлияния и первиваскулярный отек (таблица 21).
Количественная оценка осуществлялась по бальной системе путем вычисления парциальных конъюнктивальных индексов (КИ): внесосудистый индекс -КИ1, внутрисосудистый - КИ2, сосудистый конъюнктивальный индекс — КИ3 и общий конъюнктивальный индекс - КИо, представляюший из себя суммарную оценку в баллах всех конъюнктивальных индексов (Mricke R., 1973).
Каждому признаку в зависимости от его выраженности присваивали 1 или 2 балла: 1 балл – умеренная выраженность, 2 балла – выраженные изменения, отсутствие признака – 0 баллов. Подсчитывали сумму баллов для каждой группы признаков и общий конъюнктивальный индекс (КИо), на основании чего делали заключение о состоянии микроциркуляторного русла в целом. Сумма баллов более 0,15 свидетельствовала о нарушениях микроциркуляции (Козлов В.И. с соавт., 2004).
Примечание: Основная группа (пациенты с диагнозом кардиальный синдром Х) Группа сравнения (пациенты со стенокардией на фоне атеросклероза коронарных артерий)
Контрольная группа (пациенты без ИБС) Данные представлены как М±т различия достоверны при р 0,05 между основной группой и группой сравнения различия достоверны при р 0,05 между основной и контрольной группами различия достоверны при р 0,05 между группой сравнения и контрольной группой.
Таким образом, у больных с КСХ выявлены изменения, которые касались всех групп признаков, но в большей степени они относились к сосудистым и внутрисосудистым. У пациентов из группы сравнения, у которых имелся атеросклероз коронарных артерий, были выявлены сходные изменения. Как следует из представленной таблицы, у небольшой части больных из контрольной группы также имелись изменения, касающиеся внесосудистых (3%), внутрисосудистых (7%) и сосудистых (23%) нарушений микроциркуляции. При анализе данных оказалось, что подобные изменения были выявлены именно у тех пациентов контрольной группы, у которых в анамнезе имелась артериальная гипертензия I-II ст.
Как следует из представленной (таблица 21) внесосудистые изменения у пациентов с кардиальным синдромом Х выражены незначительно, практически так же, как у пациентов контрольной группы. В сравнении с контрольной группой среди пациентов с КСХ достоверно (р 0,05) чаще встречались внутрисосудистые изменения, которые характеризовались замедлением кровотока и наличием сладж-феномена, а также сосудистые – извитость сосудов, неравномерность калибра, спазм артериол, дилатация венул, уменьшение количества функционирующих капилляров на единицу площади конъюнктивы. Необходимо отметить, что только такие сосудистые показатели нарушения микроциркуляции, как извитость артерий, запустевание капилляров, уменьшение количества функционирующих капилляров достоверно чаще встречались среди пациентов с КСХ. По остальным параметрам достоверных различий по сравнению с больными с атеросклерозом коронарных артерий выявлено не было.
В дальнейшем при подсчете баллов были рассчитаны внесосудистый, внут-рисосудистый и сосудистый конъюнктивальные индексы для каждой группы больных, полученные данные представлены в таблице 22.
Примечание: Основная группа (пациенты с диагнозом кардиальный синдром Х) Группа сравнения (пациенты со стенокардией на фоне атеросклероза коронарных артерий) Контрольная группа (пациенты без ИБС) Данные представлены как М±т различия достоверны при р 0,05 между основной группой и группой сравнения различия достоверны при р 0,05 между основной и контрольной группами различия достоверны при р 0,05 между группой сравнения и контрольной группой. Как следует из представленных данных, внесосудистый конъюнктивальный индекс превышает нормальные значения только у пациентов с атеросклерозом коронарных артерий, в то время как у пациентов с КСХ и лиц контрольной группы он был в пределах нормы. В то же время внутрисосудистый, сосудистый и общий конъюнктивальный индексы значительно превышали нормальные значения, как в основной группе, так и в группе сравнения; хотя показатели были несколько выше среди пациентов с КСХ, достоверных различий по группам выявлено не было. Полученные данные свидетельствуют о нарушениях микроциркуляции выражены в равной степени среди больных с КСХ и пациентов с ИБС вследствие атеросклероза КА.
Необходимо отметить, что, несмотря на то, что в контрольной группе все КИ были достоверно ниже, чем в двух других обследованных группах, внутрисо-судистые и сосудистые КИ были несколько выше нормы, вероятно вследствие того, что у части больных контрольной группы, у которых в анамнезе имелась артериальная гипертензия I-II ст., встречались характерные для АГ изменения в виде спазма артериол, дилатации венул.
При статистическом анализе полученных данных выявлено, что в группе пациентов с кардиальным синдромом Х имелась достоверная (р 0,05) r=0,59 связь выраженности снижения коронарного кровотока при холодовой пробе по данным ПЭТ и частоты встречаемости патологической пульсации в капиллярах конъюнктивы по результатам бульбарной микроскопии, то есть чем более выражены были нарушения миокардиального кровотока, тем чаще выявлялась патологическая пульсация в капиллярах конъюнктивы, которая свидетельствует о наличии препятствия току крови по капиллярам вследствие возможного спазма микрососудов или повышения агрегации эритроцитов. Кроме того, у всех обследованных больных обнаружена достоверная отрицательная связь индекса реактивной гиперемии RHI и такого сосудистого признака как патологическая пульсация при бульбарной микроскопии (r=-0,31, p 0,05).
В последующем мы суммировали данные, полученные при исследовании бульбарной биомикроскопии у пациентов основной группы и группы сравнения, у которых дисфункция эндотелия была подтверждена с помощью периферической артериальной тонометрии на приборе Еndo-PAT2000. Оказалось, что среди всех исследуемых параметров именно этот признак - патологическая пульсация сосудов конъюнктивы - встречается в 3 раза чаще (р 0,05) у пациентов с ЭД - 15 человек (38%) по сравнению с лицами, у которых ЭД не была выявлена - 5 человек (13%). Полученные данные представлены на рисунке 12.
Методология постановки диагноза кардиального синдрома Х
На основании результатов, полученных при проведении данного исследования, а также рекомендаций Европейского общества кардиологов по ведению пациентов со стабильной стенокардией (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013) нами был усовершенствован алгоритм, позволяющий диагностировать КСХ (рисунок 17).
Поскольку КСХ является формой ишемической болезни сердца, характеризующейся нарушениями коронарного кровотока на микроваскулярном уровне, для верификации данного состояния необходимы, как доказательства ишемии миокарда, так и – снижение коронарного резерва вследствие микроваскулярных нарушений.
С этой целью, прежде всего, необходимо тщательно оценить клинические данные, в том числе имеющийся у пациента болевой синдром в грудной клетке. Затем следует уточнить, есть ли у пациента клинические критерии исключения КСХ, такие как выраженная ГЛЖ любого генеза, кардиомиопатии и т.д.
Для доказательства ишемии миокарда в том случае, если состояние больного стабильное, необходимо выполнение нагрузочного теста. При положительном тесте, принимается решение о выполнении ангиографии коронарных артерий, причем, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology, 2013) это может быть как инвазивная КАГ, так оценка КА при мультиспи-ральной компьютерной томографии.
Отсутствие изменений коронарных артерии по данным КАГ не подтверждает диагноз КСХ, а лишь исключает стенозирование КА атеросклеротического ге-неза у больных с болями в грудной клетке и положительным нагрузочным тестом. Необходимо иметь в виду, что аномалии коронарных сосудов (аневризмы, мышечные мостики и др.), также могут вызывать ишемию миокарда, но не относятся к КСХ.
При наличии технической возможности далее целесообразно использовать такие методы оценки коронарного резерва и перфузии миокарда как ПЭТ с функциональными пробами (холодовой тест, проба с аденозином); возможно выполнение стресс-МРТ, внутрикоронарного введения вазоактивных веществ с расчетом CFR (coronary flow reserve); стресс-ЭХО КГ с расчетом CFR по передней межжелудочковой артерии; контрастная ЭХО КГ с расчетом резерва миокардиального кровотока.
Если такие технические возможности отсутствуют - для верификации диагноза КСХ предлагается использовать неинвазивный метод диагностики - периферическую артериальную тонометрию на приборе Endo-PAT2000, результаты которой по полученным в настоящем исследовании данным соответствовали результатам ПЭТ с диагностическими пробами.
Для подтверждения возможности использования данного подхода в диагностике КСХ мы приводим следующий клинический пример.
Больной С, 62 года. госпитализирован в отделение кардиологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на боли давящего характера за грудиной, возникающие при физической нагрузке (ходьба в обычном темпе на расстояние 500 м), с четким положительным эффектом от нитратов (купируются в течение 3-х минут). Анамнез заболевания: Артериальное давление не контролировал, отмечал периодическое повышение артериального давления, максимальные цифры 160/90 мм.рт.ст. при эмоциональных нагрузках, постоянной гипотензивной терапии не принимал. Около 2-х лет назад впервые стал отмечать при ходьбе боли давящего характера за грудиной, купирующиеся в покое или короткодействующими нитратами. Обратился в поликлинику по месту жительства, обследован амбулаторно: выполнено суточное мониторирование ЭКГ – в течение всего времени наблюдения регистрируется синусовый ритм, значимых нарушений ритма, проводимости не зарегистрировано; при выполнении физической нагрузки (подъем по лестнице на 3-й этаж) – зарегистрирована депрессия сегмента ST 1 мм в отведениях II, III, AVF, V5, V6. Для определения толерантости к физической нагрузке выполнен тредмил-тест. Протокол: модификация протокола R.Bruce. До нагрузки (в покое): АД 130/80 мм рт. ст., ЧСС 84 уд/мин. ЭКГ (стоя) ритм синусовый, вертикальная ЭОС. Изменений реполяризации в покое нет. В ходе нагрузки: maxАД 150/90 мм рт. ст., достигнута ЧСС 120 уд/мин, % от должной ЧСС (126) - 95 %. Изменения ЭКГ: на 10 минуте нагрузки ишемическая (горизонтальная) депрессия ST max в II, III, AVF 2 мм, V5, V6 - 1,1 мм. На 5 - 9 минуте нагрузки единичная желудочковая экстрасистолия. Причина прекращения пробы: ишемические изменения ЭКГ. Реакция АД нормотоническая. Восстановительный период: ЭКГ восстановилась к исходной на 5-ой минуте отдыха. Восстановление АД 135/80 к 11 минуте, ЧСС 88 к 6 минуте отдыха. Результат пробы: положительная. Функциональный класс II. Толерантность к физической нагрузке высокая (7,1 METS).
Консультирован кардиологом, рекомендована терапия: конкор 2,5 мг/сутки, кардиомагнил 75 мг/сутки, аторис 20 мг/сутки и консультация кардиохирурга для решения вопроса о выполнении коронарографии. Госпитализирован в клинику кардиологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова в плановом порядке для выполнения коронарографии.
Анамнез жизни: наследственность по гипертонической болезни отягощена по материнской линии. Курение отрицает.
Данные объективного осмотра:
Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Положение больного активное. Телосложение нормостеническое, рост 176 см, вес 70 кг. Кожные покровы чистые, влажные, теплые на ощупь, тургор кожи сохранен. Слизистые оболочки розовые, чистые, влажные. Лимфатические узлы не пальпируются. Деформаций скелета нет. Деформаций в области суставов нет, движения в суставах в полном объеме, безболезненные. Подкожно-жировая клетчатка выражена умеренно. Щитовидная железа не пальпируется. Отеков нет.
Система органов дыхания Осмотр грудной клетки: грудная клетка нормостенической формы, в виде усеченного конуса. Эпигастральный угол равен 90 градусов. Надключичные ямки выражены незначительно, ход ребер умеренно косой, лопатки плотно прилегают к грудной клетки. Ключицы симметричны. Обе половины грудной клетки симметрично, равномерно участвуют в акте дыхания. Вспомогательная мускулатура в акте дыхания не участвует. Тип дыхания брюшной. Частота дыхания 18 раз в минуту, ритмичное. Топографическая, сравнительная перкуссия легких: в норме. Аускультация легких: над всей поверхностью легких выслушивается везикулярное дыхание. Побочных дыхательных шумов нет. Система органов кровообращения Осмотр: область сердца без деформаций. В области шеи умеренная пульсация сонных артерий. Эпигастральная пульсация не выявляется. Верхушечный толчок визуально не определяется. Пальпация области сердца: верхушечный толчок пальпируется в 5-ом межре-берье на 1,5 см кнутри от L. Medioclavicularis sinistra. Сердечный толчок, систолическое, диастолическое дрожание не определяется. АД 130/80 мм.рт.ст., пульс 75 ударов в минуту, ритмичный. Перкуссия сердца: без отклонений от нормы. Аускультация сердца: во всех точках аускультации тоны сердца звучные, ритмичные, громкие, соотношение тонов сохранено, шумов нет. Система органов пищеварения Язык влажный, чистый. Слизистые полости рта розовые, чистые, зубы санированы. Живот правильной формы, левая и правая половины живота симметричны, равномерно участвуют в акте дыхания. Видимой перистальтики нет, венозная сеть не выражена. Поверхностная и глубокая пальпация - без патологии. Система органов мочевыделения При осмотре поясничная область не изменена. Почки не пальпируются. Симптом поколачивания отрицательный справа, слева. Нервная система Больной сдержан, к окружающему миру относится с интересом, способность сосредоточения сохранена, общителен, ориентируется во времени и пространстве. Патологических рефлексов нет. Зрение, слух, обоняние в норме. Нарушений вкуса нет. Дополнительные методы исследования При исследовании периферической крови содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ не отличалось от нормальных показателей. В биохимическом анализе крови обращало на себя внимание гиперхолестерине-мия до 6,8 ммоль/л, гипертриглицеридемия до 2,95 ммоль/л, повышение ЛПНП до 4,31 ммоль/л, снижение ЛПВП до 0,99 ммоль/л. По данным электрокардиографического исследования: ритм – синусовая бра-дикардия с частотой сердечных сокращений 57 в мин., неполная блокада правой ножки пучка Гиса.
Проведена Эхо-КГ: ФВ ЛЖ 75 %, полости не расширены, стенки левого желудочка не утолщены, глобальная сократимость миокарда левого желудочка нормальная, зон нарушения локальной сократимости не выявлено, аорта не расширена, стенки уплотнены, краевой фиброз полулуний, аортальная недостаточность -приклапанная, аортальный поток нормальный. Митральная регургитация 1 ст. трикуспидальная регургитация 1 ст. Расчетное систолическое давление в легочной артерии 15 мм.рт.ст. Диастолическая дисфункция левого желудочка не нарушена.
Принимая во внимание факторы риска (пол, возраст, дислипидемия), наличие клиники стенокардии напряжения, положительную пробу с ФН, пациенту выполнена коронароангиография. Результаты коронарографии: катетеризация правой бедренной артерии по Сельдингеру (интродьюсер 6 Fr), тип коронарного кровоснабжения - левый доминантный, ствол левой коронарной артерии - короткий, без изменений, передняя межжелудочковая артерия, огибающая артерия и правая коронарная артерия - контуры ровные, без изменений. Заключение: атеросклеротического поражения коронарных артерий не выявлено.
