Введение к работе
Актуальность проблемы. Проблема метаболического синдрома - одна из важнейших в современной клинике внутренних болезней.
Хорошо известно, что многие пациенты часто одновременно страдают артериальной гипертензией, ожирением, дислипидемией и сахарным диабетом 2 типа или нарушением толерантности к глюкозе. Указанные патологические процессы являются факторами риска развития атеросклероза, который при сочетании нескольких из них прогрессирует особенно быстро.
В конце 80-х годов J.M.Reaven назвал эти клинические проявления синдромом X, подчеркнув тем самым, что индивидуальные признаки этого состояния связаны единым происхождением, и включил в это понятие тканевую инсулинорезистентность с последующей компенсаторной гиперинсулинемией и нарушением толерантности к глюкозе, дислипопротеинемию, артериальную гипертонию и ожирение.
В 1989 году N.M.Kaplan дополнительно выделил абдоминальное ожирение как важнейший этиологический фактор формирования инсулинорезистентности и, объединив его с тремя основными клиническими последствиями данного метаболического нарушения (сахарным диабтом II типа, артериальной гипертонией и гипертриглицеридемией), ввел понятие «смертельный квартет», подчеркнув этим, что наличие подобного сочетания существенно повышает смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний.
В последнее десятилетие интенсивно развивается концепция, согласно которой сочетание названных выше факторов риска атеросклероза - не случайность, а проявление общего для них метаболического нарушения -гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [Перова Н.В., Метельская В.А.. Оганов Р.Г., 2001, Olefsky J., Reaven G., 1997. Matthaei S., Stumvoll M., 1999. Wajchenberg B.L., 2000].
В настоящее время не вызывает сомнения, что именно состояние инсулинорезистентности является объединяющим фактором большинства симптомов, описываемых в рамках метаболического синдрома. Однако природа
4 инсулинорезпстентости, піперннсулинемии, состав секретируемого инсулина окончательно не выяснены и требуют дальнейшего детального изучения.
Особое значение в последние годы придают ассоциации инсулинорезистентности и нарушениям в системе гемостаза, а именно изменению антитромбогенной активности эндотелия сосудистой стенки при метаболическом синдроме [Бутрова С.А., 2001, Благосклонная Я.В., 1999, 2001, Tschoepe D.; 1997]. Многие звенья этой цепи до настоящего времени не расшифрованы.
В литературе практически нет работ, посвященных изучению инсулиновой секреции, С-пептида в процессе проведения внутривенного глюкозотолерантного теста, состоянию сосудистой стенки, ее антитромбогенной активности, реологических показателей крови и липидного метаболизма при метаболическом синдроме. В тоже время ответы на эти вопросы важно получить, т.к. это необходимо при выработке наиболее адекватной терапевтической тактики при ведении больных с метаболическим синдромом.
Разноречивость, неоднородность данных литературы, неясность многих вопросов, побудили нас провести комплексное (клинико-биохимическое, морфологическое и гистохимическое) исследование, целью которого явилось изучение клинико-патогенетических и морфологических особенностей метаболического синдрома, природы гиперинсулинемии, механизмов взаимосвязи инсулинового обеспечения, антитромбогенной активности сосудистой стенки, липидного метаболизма и реологических свойств крови при данной патологии, а также возможностей коррекции выявленных нарушений.
В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входит:
-
Изучить особенности секреции инсулина и С-пептида на фоне внутривенного введения глюкозы у больных с метаболическим синдромом в сравнении с аналогичными параметрами у больных с ИБС.
-
Дать оценку антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов в вышеназванных группах больных, сопоставить эти изменения с
функциональной активностью тромбоцитов и реологическими свойствами крови.
-
Провести сравнительное исследование состояния сосудистой стенки при метаболическом синдроме и ИБС поданным кожных биоптатов.
-
Сопоставить изменения в инсулиновом обеспечении, состоянии сосудистой стенки, липидном метаболизме и системе гемостаза в соответствующих группах наблюдения.
-
Разработать критерии и метод прогнозирования развития ИБС у больных с метаболическим синдромом.
-
На основании комплексной аналитической, морфологической и патофизиологической оценки инсулиновой секреции, С-пептида, состояния гемостаза, сосудистой стенки, показателей липидного обмена представить концепцию патогенетических особенностей быстрого развития атеросклероза и ИБС на фоне метаболического синдрома и возможностей коррекции выявленных нарушений.
Научная новизна. В настоящем исследовании впервые проведено комплексное изучение секреции инсулина, С-пептида в процессе внутривенного глюкозотолерантного теста в сопоставлении с состоянием сосудистой стенки по данным кожных биоптатов у больных с метаболическим синдромом в сравнении с аналогичными параметрами у больных ИБС с учетом длительности, тяжести процесса, выраженности ожирения и сосудистых поражений, что позволило установить различную природу гиперинсулинемии при данной патологии, получить новые данные об изменении характера и состава секретируемого инсулина.
У больных с ИБС при гиперинсулинемии наблюдается удовлетворительная компенсация обменных процессов, низкий уровень С-пептида, незначительные пролифератпвные процессы в кожных биоптатах, что говорит о преобладании в составе ИРИ проинсулина, инсулина с измененными биологическими свойствами.
Установлено, что при метаболическом синдроме уровень ИРИ высокий, при этом наблюдается нарушение TIT, т.е. количество биологически активных форм инсулина снижено. В кожных биоптатах у этих больных обнаружены обширные клеточные пролифераты, это является подтверждением того, что в состав ИРИ входят инсулиноподобные фракции, типа NSILA, являющиеся ростовыми факторами.
В данной работе проведены морфологические исследования биоптатов кожи у больных с метаболическим синдромом в сравнении с больными ИБС и получены новые данные о состоянии сосудистой стенки, способствующие тромбо- и атерогенезу у больных с метаболическим синдром.
Работа является первым исследованием, в котором изучено морфологическое состояние стенки сосудов по данным кожных биоптатов параллельно с оценкой ее антитромбогенной активности (антикоагулянтной. антиагрегантной, фибринолитической), что дало новые современные представления о механизмах атеро- и тромбогенеза при метаболическом синдроме.
Нами впервые разработано и проведено изучение реологических свойств крови по результатам гистохимического исследования мазков периферической крови. Установлено, что нарушение реологических свойств крови определяет тяжесть расстройств микроциркуляции, а также констатировано существование взаимосвязи между выраженностью расстройств микроциркуляции и антитромбогенной активностью сосудистой стенки, что играет важную роль в процессе тромбогенеза.
Впервые проведено сопоставление и выявлены корреляционные взаимосвязи между инсулиновой обеспеченностью организма, показателями липидного метаболизма, гемостаза, реологии крови, состояния сосудистой стенки по данным кожных биоптатов.
Доказано, что эти показатели взаимосвязаны и взаимообусловлены.
В результате проведенного исследования изучены некоторые механизмы быстрого формирования атеросклеротических изменений у больных с метаболическим синдромом.
Результаты работы дополняют представления о патогенетических механизмах метаболического синдрома, научно-обоснованных подходах к выявлению, прогнозированию, формирования и профилактики данной патологии.
Полученные в ходе диссертационной работы данные являются приоритетными и могут быть положены в основу изучения гетерогенности метаболического синдрома, дают новые современные представления о патогенезе заболевания, возможностях прогнозирования особенностей клинического течения болезни, объясняют причины развития пролиферативных, продуктивно-деструктивных осложнений, атеро. тромбогенеза и позволяют разработать пути патогенетически обоснованного лечения больных.
Практическая значимость. Полученные результаты позволяют оценить функциональное состояние инсулярного аппарата поджелудочной железы, уточнить природу гиперинсулинемии при метаболическом синдроме и соответственно назначить рациональную терапию, выбрать наиболее адекватную тактику ведения этих больных.
Исследования функциональной активности эндотелия стенки сосудов позволяют предусмотреть дальнейшее течение метаболического синдрома, процессы тромбогенеза, так как результаты манжеточной пробы имеют не только диагностическое, но и прогностическое значение.
Выявлены корреляционные взаимосвязи между антикоагулянтной. антиагрегантной и фибринолитической активностью сосудистой стенки, следовательно для оценки антитромбогенной активности стенки сосудов можно использовать один из ее компонентов.
Впервые нами разработанный и апробированный метод оценки нарушений в системе гемостаза по данным гистохимического исследования
8 мазков крови является высоконнформативным, нетравматичным и малообременительным для больного, может быть рекомендован в практику для ранней диагностики и коррекции изменений гемостаза.
У больных с метаболическим синдромом и низкой антитромбогенной активностью стенки сосудов, измененными реологическими показателями целесообразно использование препаратов, улучшающих эти показатели.
Показано, что длительный прием тиклида в дозе 250 мг. 2 раза в день у больных с метаболическим синдромом дает достаточный терапевтический эффект, значительное восстановление антитромбогенного потенциала сосудистой стенки и реологических показателей крови.
Создана математическая модель для прогнозирования течения метаболического синдрома, формирования атеросклероза и ИБС, что позволяет своевременно назначить адекватную терапию.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования опубликованы в монографии «Метаболический синдром». - Саратов, 2000.-152с, в 29 публикациях в журналах и сборниках научных трудов, в том числе, -в центральных изданиях. Практические аспекты работы реализованы в двух утвержденных МЗ РФ учебно-методических пособиях для студентов, ординаторов клинических кафедр, интернов, практических врачей. По результатам работы получен патент РФ № 2146052 от 27.02.2000г. Научные фрагменты работы используются в клинической практике и научных исследованиях Эндокринологического научного центра РАМН, кафедры госпитальной терапии лечебного факультета СГМУ, в терапевтическом, кардиологическом отделениях 1-ой городской клинической больнице. Областной клинической больницы, железнодорожной больницы, 3-й городской клинической больницы. Результаты исследований используются в ходе преподавания терапии, кардиологии и эндокринологии студентам СГМУ.
о АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральных конференциях сотрудников кафедр госпитальной терапии лечебного факультета, факультетской терапии лечебного факультета, эндокринологии, гистологии, цитологии и эмбриологии СГМУ, НИИ кардиологии. Материалы работы докладывались на II, III, IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (1995, 1996, 1997, г.Москва), I Российском конгрессе по патофизиологии (1996, г.Москва), Всероссийской эндокринологической конференции (1997, г.Пермь), на III Международном конгрессе «Иммуннореабилитация и реабилитация в медицине» (1997, Израиль), II Международной конференции «Микроциркуляция и гемореология» (1999, г.Москва), VI Российском съезде кардиологов (1999, г.Москва), III Международной конференции «Прогрессивные технологии в медицине» (2001, г.Пенза), в Эндокринологическом научном центре РАМН (1998, 1999, 2001, г.Москва).
