Содержание к диссертации
Стр.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1. Клинические аспекты и современные представления о патогенетиче
ских механизмах развития осложненных форм ГБ и ИБС (ишемический
инсульт) 13
Взаимосвязь гипертонической болезни и ИБС 13
Развитие ишемического инсульта в результате осложненного течения гипертонической болезни и ИБС 15
Роль артериальной гипертонии и ИБС в развитии атеротромботиче-ского подтипа ишемического инсульта 17
Роль артериальной гипертонии и ИБС в развитии кардиоцере-бральной эмболии 19
Лакунарный инсульт 22
Роль гипертонической болезни и ИБС в развитии гемодинамиче-ского инсульта 23
Инсульт по типу гемореологической микроокклюзии 26
1.2. Исследование системы гемостаза у больных с осложненным течени
ем гипертонической болезни и ИБС (ОНМК, ОИМ) 27
Современные представления о механизмах свертывания крови 27
Особенности системы гемостаза при осложненном течении гипертонической болезни и ИБС 34
1.3. Функциональные свойства тромбоцитов в системе гемостаза 39
1.4. Внутриклеточные метаболические пути с участием оксидоредуктаз 42
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДО
ВАНИЯ 49
2.1. Биохимические исследования 54
Исследование коагуляционного гемостаза 55
Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза 59
Исследование функций эндотелия 60
Исследование активности метаболических ферментов тромбоцитов 62
Выделение тромбоцитов из стабилизированной цитратом плазмы 62
Определение содержания белка в тромбоцитах по методу Брэдфорда 63
Методика проведения биолюминесцентного исследования 63
2.6. Статистическая обработка результатов 67
ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ НА
СТАЦИОНАРНОМ ЭТАПЕ ЛЕЧЕНИЯ 68
ГЛАВА 4. ДИНАМИКА МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПОКАЗА
ТЕЛЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С
ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
(ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ) В СОЧЕТАНИИ С ИБС В ЗАВИСИ
МОСТИ ОТ ИЗМЕНЕНИЙ ГЕМОСТАЗА 78
Динамика эхокардиографических показателей у больных с осложненным течением ГБ (ишемический инсульт) в сочетании с ИБС в зависимости от изменений гемостаза 78
Динамика показателей суточного мониторирования ЭКГ у больных с осложненным течением ГБ (ишемический инсульт) в сочетании с ИБС
в зависимости от изменений гемостаза 85
ГЛАВА 5. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМО
СТАЗА У БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕЧЕНИЕМ ГБ В СО
ЧЕТАНИИ С ИБС В ОСТРОМ И РАННЕМ ВОССТАНОВИТЕЛЬ
НОМ ПЕРИОДАХ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 91
5.1. Состояние коагуляционного гемостаза у больных с осложненным те
чением ГБ в сочетании с ИБС в остром и раннем восстановительном пе
риодах ишемического инсульта 91
Состояние сосудисто-тромбоцктарного гемостаза у больных с осложненным течением ГБ в сочетании с ИБС в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта 94
Состояние атромбогенной активности сосудистой стенки у больных с осложненным течением ГБ в сочетании с ИБС в остром и раннем вос-ста-новительном периодах ишемического инсульта 97
ГЛАВА 6. АКТИВНОСТЬ НАД- И НАДФ-ЗАВИСИМЫХ ДЕГИДРО-
ГЕНАЗ В ТРОМБОЦИТАХ У БОЛЬНЫХ С ОСЛОЖНЕННЫМ ТЕ
ЧЕНИЕМ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ В СОЧЕТАНИИ С ИБС
В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 104
ГЛАВА 7. ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И ПРОГНОЗИРО
ВАНИЕ ПОВТОРНЫХ ЦВО У БОЛЬНЫХ ГБ В СОЧЕТАНИИ С
ИБС В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА 111
Проспективное наблюдение за больными с церебральными осложнениями гипертонической болезни в сочетании с ИБС 111
Прогнозирование повторных ЦВО у больных ГБ в сочетании с ИБС
в остром периоде ишемического инсульта 114
ГЛАВА 8. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 128
ВЫВОДЫ 151
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 153
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 154
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ— артериальная гипертония
АД - артериальное давление
АДФ - адениндинуклеотидфосфат
АСК — ацетилсалициловая кислота
AT ПТ - антитромбин III
АТ-адр - агрегация тромбоцитов под влиянием адреналина
АТ-АДФ — агрегация тромбоцитов под влиянием АДФ
АТФ — аденозинтрифосфат
АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
БИМ - безболевая ишемия миокарда
ГЗФДГ — глицерол-3-фосфатдегидрогеназа
Г6ФДГ — глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ГБ — гипертоническая болезнь
ГДГ - глутаматдегидрогеназа
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГР - глутатионредуктаза
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДОЛЖ — диастолический объем левого желудочка
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИИ - ишемический инсульт
ИЦДГ — изоцитратдегидрогеназа
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
J11 ДТП — липопротеиды низкой плотности
МДГ — малатдегидрогеназа
MHO — международное нормализованное отношение
МОС — минутный объем сердца
МП - манжеточная проба
НАД(Ф) - никотинамидадениндинуклеотид(фосфат)
ОИМ - острый инфаркт миокарда
ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения
РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы
САД — систолическое артериальное давление
CAT - спонтанная агрегация тромбоцитов
СОЛЖ — систолический объем левого желудочка
СН - сердечная недостаточность
ТВ - тромбиновое время
ТГ - триглицериды
ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка
ТИА - транзиторная ишемическая атака
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
УО - ударный объем
фВ - фактор Виллебранда
ФВ - фракция выброса
ФК - функциональный класс
ФП - фибрилляция предсердий
ХС - холестерин
ЦИ - циркадный индекс
ПВО — цереброваскулярные осложнения
А - динамика показателя
Введение к работе
Актуальность темы. В современном обществе сердечно-сосудистые заболевания являются актуальной медицинской и социальной проблемой. По данным ВОЗ 25-30% всего населения, а среди лиц старше 65 лет более 50% имеют повышенное артериальное давление [Шнайдер Н.А., Никулина С.Ю., 2007]. Частым и тяжёлым осложнением гипертонической болезни (ГБ) и ише-мической болезни сердца (ИБС) являются церебральные сосудистые катастрофы: ежегодно в России наблюдается 400 тысяч новых случаев заболевания инсультом [Суслина З.А. с соавт., 2009]. По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, гипертоническая болезнь диагностируется у 78,2% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [Суслина З.А. с соавт., 2008]. Среди всех ОНМК подавляющее большинство составляют ишемические инсульты (развиваются в 4-5 раз чаще, чем геморрагические) [Гусев Е.И. с соавт., 2003; Виленский Б.С., 2008].
Наряду с гипертонической болезнью, значимый вклад в развитие церебральных катастроф вносит ишемическая болезнь сердца. По данным ВОЗ распространенность ИБС высока и достигает 10% среди взрослого населения, а среди пожилых - 20% и более [Горбачев В.В., 2008]. Различные формы ишеми-ческой болезни сердца встречаются в 40-50% случаев у лиц, перенесших ише-мический инсульт [Фонякин А.В. с соавт., 2005]. Как показали результаты Фрамингемского исследования, фибрилляция предсердий, являющаяся одной из форм ИБС, повышает риск инсульта почти в 6 раз [Deplanque D. et al., 2004].
Для гипертонической болезни и ИБС характерны изменения в реологии крови, гиперкоагуляция, нарушение структуры и функций эндотелия, снижение антитромбогенных свойств сосудистой стенки, что приводит к усиленной адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, активации системы гемостаза и тромбозу [Панченко Е.П., 2005; Суслина З.А. с соавт., 2005]. Повреждение эндотелия при атерогенезе на начальных этапах сопровождается нарушением адгезивных
8 свойств сосудистой стенки по отношению к тромбоцитам. Прогрессирующее повреждение сосудистой стенки при атеросклерозе вызывает существенные изменения эндотелиальной выстилки и тромбоцитарно-сосудистых взаимодействий, что ведет к выраженным вторичным нарушениям коагуляции и фибрино-лиза [Заболотских И.Б. с соавт., 2008].
В результате исследований установлено, что у больных ГБ и ИБС повышено содержание фибриногена и фактора Виллебранда [Canseco-Avila L.M. et al., 2006; Spiel А.О. et al., 2008; Del Zoppo G.J., 2009]. Lip Y.H. с соавторами (2007) при обследовании больных с фибрилляцией предсердий было обнаружено значительное повышение уровня фактора Виллебранда. При гипертонической болезни, мерцательной аритмии и ИБС отмечается повышение агрегаци-онной активности тромбоцитов [Borgdorff P. et al., 2006; Watson Т. et al., 2009].
Усиление гемостатической активации вплоть до развития тромбоза, приводящего к нарушению мозгового кровообращения, является центральным патофизиологическим механизмом ишемического инсульта, независимо от причин [Суслина З.А. с соавт., 2005; Tan К.Т., Lip G.Y.H., 2005; Canseco-Avila L.M. et al., 2006]. При ишемических инсультах описывается повышенный уровень фибриногена, фактора Виллебранда, уменьшение активности антитромбина III, усиление агрегационной активности тромбоцитов [Tombul Т. et al., 2005; Duran R. et al., 2006; Matijevic N., Wu K.K., 2006; Суслина З.А. с соавт., 2009].
Атромбогенный потенциал сосудистой стенки исследуется при проведении манжеточной пробы [Балуда М.В. с соавт., 1987]. У больных ишемическим инсультом при проведении функциональной манжеточной пробы установлено ухудшение антиагрегационного и антикоагулянтного звеньев атромбогенного потенциала [Akhtar N. et al., 2006; Домашенко М.А. с соавт., 2007].
Среди клеток крови, участвующих в процессах агрегации и адгезии, основная роль принадлежит тромбоцитам. Они участвуют не только в образовании первичного клеточного тромба, но и в активации плазменного гемостаза [Баркаган З.С., Момот А.П., 2008]. От активности внутриклеточных процессов
9 тромбоцитов зависит синтез поверхностных рецепторов, биологически активных веществ, состояние клеточных мембран [Cattaneo М., 2007; Massa Т.М. et al., 2007]. Важную роль в метаболических процессах клеток играют НАД- и НАДФ-зависимые дегидрогеназы. Эти ферменты преимущественно участвуют в процессах, связанных с переносом электронов и протонов от органических субстратов к кислороду, служат основным источником электронов для цепи их переноса, что позволяет рассматривать их в качестве показателей внутриклеточного метаболизма [Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф., 2007].
Вместе с тем, до сих пор остается малоизученным состояние основных метаболических процессов, отражающих функциональную активность тромбоцитов. С учетом роли этих клеток в процессах коагуляционного и клеточного гемостаза перспективным является изучение динамики активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов, а также их взаимосвязь с гемо-статическими показателями у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ИБС в различные периоды ишемического инсульта.
Цель исследования: выявить особенности коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с церебральными осложнениями гипертонической болезни в сочетании с ИБС в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта, а также установить способ прогнозирования повторных цереброваскулярных осложнений (ЦВО) на основании активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов в остром периоде ишемического инсульта.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-анамнестические данные и особенности медикамен
тозной терапии больных с церебральными осложнениями гипертонической бо
лезни (ишемический инсульт) в сочетании с ишемической болезнью сердца.
2. Оценить динамику морфо-функциональных показателей сердечно
сосудистой системы у больных с церебральными осложнениями гипертониче
ской болезни в сочетании с ИБС в зависимости от изменений гемостаза.
Изучить особенности функционального состояния системы гемостаза, атромбогенного потенциала эндотелия сосудистой стенки у больных с церебральными осложнениями гипертонической болезни в сочетании с ИБС в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.
Изучить активность внутриклеточных ферментов (НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ) тромбоцитов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ИБС.
Разработать способ прогнозирования повторных цереброваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС на основании активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов в остром периоде ишемического инсульта.
Научная новизна исследования
Доказано отрицательное влияние гиперкоагуляционного состояния крови у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ИБС в остром периоде ишемического инсульта на прогрессирование сердечнососудистой патологии через год после острого нарушения мозгового кровообращения в сравнении с пациентами с нормокоагуляцией крови.
Установлены гиперкоагуляционное и протромботическое состояние гемостаза, нарушения функций эндотелия в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта. В остром периоде ОНМК в тромбоцитах выявлены нарушения аэробного и анаэробного дыхания, азотистого метаболизма.
Установлены корреляционные связи между показателями коагуляционно-го, сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза и активностью НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ИБС в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта.
Разработан способ прогнозирования повторных цереброваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС на основа-
ний активности НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов в остром периоде ишемического инсульта.
Практическая значимость работы
Определение уровней активности НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов у больных с церебральными осложнениями гипертонической болезни в сочетании с ИБС в динамике ишемического инсульта, а также особенностей корреляционных связей НАД- и НАДФ-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов с показателями коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза целесообразно использовать для патогенетически обоснованной терапии и профилактики тромботических осложнений этих заболеваний.
Разработан способ прогнозирования повторных цереброваскулярных осложнений у больных ГБ в сочетании с ИБС в остром периоде ишемического инсульта на основании активности показателей НАДФ-зависимых дегидрогеназ тромбоцитов (заявка № 2010108083/14(011422), приоритет от 04.03.2010 г.).
Основные положения, выносимые на защиту:
Наличие гиперкоагуляционных изменений в системе гемостаза в остром периоде ишемического инсульта у больных с осложненным течением гипертонической болезни в сочетании с ИБС способствует прогрессированию сердечно-сосудистой патологии через год после ОНМК.
У пациентов в остром и раннем восстановительном периодах ишемического инсульта наблюдаются выраженное гиперкоагуляционное и протромбо-тическое состояние системы гемостаза, нарушения функций эндотелия. В остром периоде инсульта в тромбоцитах установлены нарушения аэробного и анаэробного дыхания, азотистого метаболизма.
С целью предупреждения повторных цереброваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с ИБС в остром периоде ишемического инсульта целесообразно использовать в качестве прогностического критерия коэффициент соотношения реакций восстановления НАДФ и окисления НАДФН (Г6ФДГ + НАДФМДГ/ГР + НАДФН-ГДГ).
12 Внедрение результатов исследования
Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в клиническую практику Городской клинической больницы .№6 имени Н.С. Карповича, г. Красноярск, а так же используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздравсоцразвития РФ».
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на 6-й научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2008), конкурсе молодых ученых Объединенного Съезда кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2009), 7-й научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы охраны здоровья населения регионов Сибири» (Красноярск, 2009), на заседании проблемной комиссии по терапии и кардиологии в ГОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (Красноярск, февраль 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, и 1 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав описания собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 36 рисунков и 16 таблиц. Библиографический список включает 240 источников, в том числе - 136 иностранных авторов.
