Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 13
1.1 Современные представления о патогенезе ГЭРБ 13
1.2 Процессы свобрднорадикального окисления липидов при ГЭРБ 23
1.3 Влияние тиреоидных гормонов на функцию антирефлкжсной системы гастроэзофагеальной области 32
1.4 Взаимосвязь процессов свободнорадикального окисления и функции щитовидной железы 38
Глава II. Материалы и методы исследования 42
Глава III. К линическая характеристика различных вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни 52
Глава IV. Состояние системы «пол - антиоксиданты» в различных биологических средах у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 62
4.1. Показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ 62
4.2 Показатели перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода у пациентов с ГЭРБ 66
4.3 Факторы антиоксидантной защиты у пациентов с ГЭРБ 71
Глава V. Взаимоотношения между показателями перекисного окисления липидов и факторами антиоксидантной защиты у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 16
5.1 Зависимости между продуктами ПОЛ в различных биологических средах у пациентов с ГЭРБ 76
5.2 Зависимости между показателями ПОЛ и системой антиоксидантов у паци ентовс ГЭРБ 81
Глава VI. Причинно-следственные взаимоотношения между показателями системы «пол - антиоксиданты» и компонентами тиреоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью 87
6.1 Состояние тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ 87
6.2 Корреляционные зависимости между параметрами системы «ПОЛ — антиоксиданты» и показателями тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ 91
6.3 Влияние интермедиатов ПОЛ и факторов антиоксидантной защиты на показатели тиреоидного статуса у пациентов с ГЭРБ 101
6.4 Влияние йодтиронинов на процессы свободнорадикального окисления в тканях пищевода у пациентов с ГЭРБ 103
Заключение 106
Выводы 130
Практические рекомендации 131
Список литературы 132
- Современные представления о патогенезе ГЭРБ
- линическая характеристика различных вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
- Показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ
- Зависимости между продуктами ПОЛ в различных биологических средах у пациентов с ГЭРБ
Введение к работе
Активное изменение социально-экономической структуры современного общества, проявляющееся стремительной урбанизацией, нарастанием темпа жизни и негативного стрессорного влияния окружающей среды, резким ухудшением питания, прямо сказывается на состоянии здоровья россиян и вносит свои коррективы в общую картину заболеваемости в стране. Все более заметен рост частоты гастроэнтерологических заболеваний, среди которых особое место занимает гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ).
В современной гастроэнтерологии проблема рефлюксной болезни пищевода очень актуальна. На сегодняшний день ГЭРБ является лидирующим по частоте заболеванием органов пищеварения, встречающимся у миллионов людей [14, 35, 72, 120]. Результаты эпидемиологических исследований во всем мире свидетельствуют о неуклонном росте заболеваемости ГЭРБ [13, 54, 128]. Ежедневно от изжоги - основного симптома данной патологии, страдает 4 -11% взрослого населения мира, 20% человек испытывает изжогу не реже одного раза в неделю, а 40-50% - хотя бы один раз в месяц [75, 95, 96, 139, 262]. По данным 24-часовой рН-метрии пищевода, рефлюксная болезнь выявлена у 22 из 100 больных с функциональным диспепсическим синдромом [58, 107, 118, 144]. В целом распространенность симптомов ГЭРБ по России среди взрослого населения составляет 40-50%, причем у 45-80% таких пациентов при эндоскопическом исследовании пищевода обнаруживается эзофагит [38, 65, 79, 97].
Рефлюксная болезнь - самая частая находка при эндоскопическом исследовании пищевода. По данным ряда авторов, признаки рефлюкс-эзофагита (РЭ) обнаруживают при эндоскопии в 12-22% случаев [22, 64].
Однако истинная распространенность ГЭРБ недооценивается, поскольку клинические проявления заболевания чрезвычайно вариабельны. Значительная часть пациентов длительно наблюдается другими специалистами по поводу хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астмы, хроническо-
го фарингита, ларингита и других внепищеводных симптомов гастроэзофаге-ального рефлюкса (ГЭР) [54, 95, 149]. В настоящее время ГЭРБ стала актуальной проблемой не только для гастроэнтерологов, но и для врачей других специальностей. Рецидивирующий заброс желудочного содержимого в пищевод приводит к более тяжелому течению заболеваний ЛОР-органов, болезней бронхо-легочной системы, особенно бронхиальной астмы, системы органов кровообращения и проблем в стоматологии. Экстраэзофагеальные клинические проявления нередко затрудняют своевременную диагностику ГЭРБ и приводят к гипердиагностике некоторых болезней, например, ИБС.
ГЭРБ характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. У 24% пациентов с жалобами на изжогу, но не имеющих эзофагит, он развивается в течение 4-5 лет [29]. У 9% больных с эзофагитом 1-3 степени через 4-5 лет развивается пищевод Барретта, который в 3% случаев уже через 5 лет трансформируется в аденокарциному пищевода [29].
Проблема ГЭРБ осложняется и тем, что у большинства пациентов не удается проследить четкой закономерности между продолжительностью симптомов болезни и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода (СОП).
Другой важный аспект проблемы ГЭРБ заключен в отсутствии связи между выраженностью субъективной симптоматики и тяжестью эндоскопической картины. Тот факт, что при очевидной клинической картине эзофагит, удовлетворяющий требованиям современной классификации, удается подтвердить эндоскопически только в 66% случаев породил термин «эндоскопически негативная ГЭРБ» (ЭН-ГЭРБ) (неэрозивная ГЭРБ или ГЭРБ без эзофагита) [5, 49, 87].
Особую значимость ГЭРБ приобрела в последние годы, когда пристальное внимание медицины было обращено на пищевод Барретта (ПБ) - наиболее опасное осложнение, формирующееся у 10-20% больных [51, 123, 182]. Частота ПБ за последние годы возросла в 6 раз и в западных странах составляет 376 на 100 тыс. населения [79, ПО, 138, 141]. ПБ в настоящее время рассматривается мировым сообществом гастроэнтерологов как предраковое состояние [27, 171,
209, 243, 255]. Риск формирования аденокарциномы пищевода на фоне метаплазии Барретта повышается в 30-125 раз [41, 60, 103, 158].
Быстро прогрессирующая дисфагия и потеря веса, указывающие на раз-витие аденокарциномы, возникают лишь на поздних стадиях заболевания. Поэтому, клиническая диагностика рака пищевода, как правило, запаздывает [100]. Следовательно, основным путем профилактики и ранней диагностики аденокарциномы пищевода является диагностика и лечение ПБ.
Известно, что ПБ не имеет какой-либо специфической клинической симптоматики, а 30% больных вообще не испытывают изжогу [18, 29]. Поэтому своевременная диагностика ПБ нередко представляет значительные трудности. Хотя эндоскопическое исследование пищевода с проведением множественных прицельных биопсий его слизистой оболочки (СО) не утратили своего первостепенного значения в диагностике ПБ и по-прежнему являются в какой-то мере «золотым стандартом», полностью исключить вероятность диагностических ошибок практически невозможно. Именно поэтому на первом этапе верификации диагноза метаплазии Барретта признан необходимостью тщательный анализ как типичных, так и внепищеводных симптомов ГЭРБ.
Возрастающий интерес к проблеме ГЭРБ обусловлен в значительной степени и многофакторностью ее патогенеза. Чрезвычайно высокая заболеваемость ГЭРБ и рост числа ее осложнений позволяют предположить участие одновременно нескольких механизмов в повреждении СОП при данной патологии.
Сегодня стало очевидным, что образование свободных кислородных и липидных радикалов является одним из универсальных патогенетических механизмов в возникновении и прогрессировании многих заболеваний.
В современной гастроэнтерологии участие окислительного стресса в патогенезе ГЭРБ широко обсуждается. Результаты клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют об активации свободнорадикального окисления (СРО) при формировании РЭ и ПБ [109]. Однако большинство све-
дений в настоящее время не объясняют причин интенсификации свободноради-кальных реакций при ГЭРБ. По мнению некоторых авторов, это обусловлено развитием воспалительного процесса в СО пищевода [11, 197].
Учитывая вышеизложенное, предствляется интересным изучение показателей перекисного гомеостаза у пациентов с различной степенью повреждения СОП во взаимосвязи с клиническими проявлениями ГЭРБ.
Известно, что ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимает снижение функции антирефлюксного барьера, главным образом, нижнего пищеводного сфинктера (НПС) [29, 190, 217]. Тонус НПС находится под воздействием значительного числа экзогенных и эндогенных факторов [40,114, 180,206,208, 226, 230]. Вместе с тем гормональная регуляция работы НПС на сегодняшний день является одной из трудных и малоизученных проблем гастроэнтерологии. Проведенные ранее исследования определили роль гастроинтестинальных гормонов в поддержании антирефлюксных механизмов. Однако влияние йодтиро-нинов на моторную функцию пищевода остается практически не изученным.
Многочисленность органов и систем, реагирующих на тиреоидные гормоны, включает проблемы тиреоидологии в сферу интересов представителей самых разных медицинских дисциплин. Тиреоидные гормоны обладают широким спектром биологического действия. Под их контролем находится ряд важнейших биохимических реакций белкового, углеводного, липидного и водно-солевого обмена, биоэнергетические процессы, а также рост и дифференци-ровка тканей [42, 71]. В организме нет такого органа или системы, которые бы в них не нуждались. В связи с этим понятен интерес гастроэнтерологов к проблеме участия йодтиронинов в гормональной регуляции НПС.
В настоящее время одним из обсуждаемых является вопрос о возможном вовлечении других патологических процессов в патогенез ГЭРБ при интенсификации реакций липопероксидации в СОП. В литературе всё чаще появляются публикации, свидетельствующие о повреждении структуры и нарушении функции щитовидной железы (ЩЖ) в условиях активации процессов СРО [69]. Щи-
товидная железа — орган, наиболее чувствительный к изменению скорости окислительно-восстановительных реакций [69]. Это обусловлено тем, что орга-нификация йода и биосинтез тиреоидных гормонов сопряжены с постоянным образованием перекиси водорода в ЩЖ [81]. В избытке АФК вызывают апоп-тоз и некроз тироцитов, увеличивают фрагментацию тиреоглобулина, ингиби-руют тиреопероксидазу, ответственную за биохимические процессы [69, 81].
В свете данной проблемы становится очевидным, что изучение особенностей клинических проявлений у пациентов с ГЭРБ во взаимосвязи с процессами пероксидации липидов, состоянием антиоксидантной защиты (АОЗ) в слизистой оболочке пищевода и крови и изменениями тиреоидного статуса позволит выявить новые патогенетические механизмы заболевания и улучшить диагностику неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и ПБ.
Цель исследования: установить особенности клинических проявлений, процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной защиты у пациентов с различными вариантами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Задачи исследования:
Изучить особенности клинической картины у пациентов с различными вариантами течения ГЭРБ.
Исследовать процессы перекисного окисления липидов и факторы антиоксидантной защиты в плазме крови и слизистой оболочке пищевода у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.
Изучить структуру щитовидной железы, продукцию тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона гипофиза у больных с различными вариантами течения ГЭРБ.
Выявить и оценить зависимости между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в различных биологических средах и уровнем йодтиронинов и тиреотропина у пациентов с различными клиническими вариантами ГЭРБ.
Научная новизна. Впервые при детальной оценке клинической картины ГЭРБ выявлено, что с формированием эрозивного эзофагита, эпителия Барретта и других осложнений заболевания в большей степени ассоциированы не пищеводные симптомы, а экстраэзофагеальные проявления.
Впервые у пациентов с ГЭРБ определена патогенетическая роль СРО в развитии и прогрессировании заболевания. Доказано, что активизация процессов ПОЛ регистрируется уже при неэрозивной стадии ГЭРБ, но свободноради-кальные реакции в тканях пищевода имеют локальный характер. При эрозивной форме и осложнениях заболевания параметры пероксидации липидов в крови отражают процессы ПОЛ, происходящие в дистальной части пищевода.
Показано, что процессы ПОЛ в тканях пищевода у больных с эзофагитом и его осложнениями в условиях функциональной инертности АОЗ способствует повреждению слизистой оболочки пищевода при данном заболевании.
Впервые у пациентов с ГЭРБ детально изучены структурные и функциональные особенности щитовидной железы.
Новизной работы является установление патогенетических взаимоотношений между процессами свободнорадикального окисления в дистальной части пищевода, структурой и функциональным состоянием щитовидной железы и прогрессированием ГЭРБ.
Обнаружено, что интенсификация свободнорадикальных реакций в тканях пищевода при эрозивном эзофагите и его осложнениях приводит к структурным и функциональным изменениям щитовидной железы. А нарушения функции щитовидной железы потенцируют процессы пероксидации липидов в тканях пищевода и способствуют прогрессированию заболевания.
Теоретическая и практическая значимость работы. В работе детально рассмотрены особенности клинической картины при различных вариантах течения ГЭРБ. Показано, что пищеводные симптомы заболевания одинаково часто встречаются при всех клинических вариантах ГЭРБ. В диагностическом алгоритме эрозивного эзофагита и метаплазии Барретта особую значимость при-
обретают внепищеводные проявления, главным образом отоларингологические и кардиальные. Использование этих особенностей в работе гастроэнтерологических и терапевтических отделений позволит повысить эффективность диагностики ГЭРБ и прогнозировать формирование ее осложнений.
Приоритетным направлением в работе явилось исследование факторов антиоксидантной защиты и показателей ПОЛ при формировании неэрозивной ГЭРБ, пептического эзофагита и его осложнений. В исследовании рассмотрена концепция, что причиной активизации свободнорадикальных липидных реакций при данном заболевании является асептическое воспаление в слизистой оболочке пищевода.
В работе в логической взаимосвязи объясняются три патогенетических механизма при ГЭРБ: активизация процессов свободнорадикального окисления, изменения функции щитовидной железы и прогрессирование заболевания.
По полученным результатам разработаны и изданы 2 информационных письма: «Показатели пероксидации липидов как критерии диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни» (№ ЭП-73 от 1.07.08 г.), «Изменения ти-реоидного статуса у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью» (№ ЭП-74 от 1.07.08 г.) и методические рекомендации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: патогенез, клиническая картина, диагностика, современные подходы к лечению» (№ ЭП-95 от 8.06.07 г.).
Основные положения, вытекающие из проведенного исследования, нашли практическое применение в работе гастроэнтерологических отделений и биохимических лабораторий НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН и Дорожной клинической больницы ст. Чита - 2.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У больных с эрозивным эзофагитом и осложненным течением ГЭРБ увеличивается частота ежедневной изжоги и внепищеводных проявлений заболевания в сравнении с пациентами с эндоскопически негативной ГЭРБ.
У больных ГЭРБ активация процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке пищевода происходит при всех вариантах течения заболевания. При эрозивном эзофагите и осложненном течении ГЭРБ имеет место выраженный дефицит антиоксидантов.
У пациентов с ГЭРБ существует взаимосвязь между показателями перекисного окисления липидов, факторами антиоксидантной защиты в слизистой оболочке пищевода и крови и уровнем в крови тиреоидных гормонов и ти-реотропного гормона гипофиза.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на III, V, VI, VII, VIII Восточно-Сибирских гастроэнтерологических конференциях с международным участием «Клинико-эпидемиологические и этно-экологичес-кие проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003 г., 2005 г., 2006 г., 2007 г., 2008 г.), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006 г.), Дорожной научно-практической конференции, посвященной 80-летию Дорожной клинической больницы ст. Чита-2 «Современные направления диагностики, лечения и профилактики заболеваний» (Чита, 2007 г), научно-практической конференции, посвященной 55-летию ЧГМА (Чита, 2008 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 статьи в журналах из «Перечня..., рекомендованных ВАК...» и 3 методические рекомендации.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 таблицами и 9 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 6 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 115 отечественных и 151 зарубежных источников.
Современные представления о патогенезе ГЭРБ
Согласно современным представлениям, ГЭРБ является триггером каскада сложных патогенетических механизмов. Данный недуг принято считать полиэтиологическим заболеванием, в основе развития которого лежит преобладание факторов агрессии над факторами защиты слизистой оболочки пищевода [64, 172]. К факторам агрессии относят компоненты рефлюктата: соляную кислоту, пепсин, лизолецитин, желчные кислоты [40, 64, 87, 240]. Защитными факторами являются антирефлюксная барьерная функция гастроэзофагеального соединения и НПС, эзофагеальное очищение (химический и объемный клиренс пищевода), своевременная эвакуация пищевого комка из желудка, нормальная перистальтика пищевода, резистентность его слизистой оболочки и контроль кислотообразующей функции париетальных клеток [29, 87, 140, 240].
Считается, что непосредственной причиной возникновения ГЭРБ является аномальный гастроэзофагеальный рефлюкс, обуславливающий чрезмерно длительный контакт слизистой оболочки пищевода с регургитированным кислым или щелочным секретом [34, 41, 164, 262]. Тем самым повреждается неадаптированный к ним многослойный плоский пищеводный эпителий, а иногда и подлежащие ткани вплоть до глубоких изъязвлений [89, 114, 159, 164]. В эпителиальной выстилке пищевода формируются явления асептического воспаления (рефлюкс-эзофагит), а при продолжающемся длительном воздействии рефлюктата изменяется структура клеток [18, 49, 60]. Многие авторы в развитии этих изменений признают немаловажную роль пепсина - единственного из пищеварительных ферментов, переваривающих живую ткань [89, 159, 164, 262].
Вопрос о роли уровня секреции соляной кислоты в повреждении тканей пищевода обсуждается с момента выделения ГЭРБ как самостоятельной нозологической формы. Известно, что в нормальных условиях рН в нижней трети пищевода около 6 единиц [29]. О наличии кислотного рефлюкса свидетельст вуют значения рН меньше 4,0 [29, 60]. Большинство как отечественных, так и зарубежных авторов полагают, что избыточное кислотовыделение является важным патогенетическим механизмом повреждения СОП и считают ГЭРБ ки-слотозависимым заболеванием [75, 168, 169, 259]. Представляется убедительным мнение, что секреторная активность париетальных клеток определяет как выраженность клинических симптомов рефлюксной болезни, так и степень РЭ [114, 190, 259]. Важно отметить, что в условиях закислення среды пищевода повышается повреждающий эффект рефлюктата за счет активации в кислой среде пепсина [55, 220]. Роль кислотно-пептического фактора при ГЭРБ подтверждается и высокой эффективностью антисекреторных препаратов в лечении больных [114, 161, 190, 250, 260]. До сих пор главным направлением фармацевтической индустрии в терапии пациентов с ГЭРБ является создание новых, более эффективных препаратов, угнетающих секрецию соляной кислоты [135, 174, 204, 222, 228, 228, 229].
Тем не менее, в литературе все чаще появляются публикации с примерами об участии билиарного рефлюкса в формировании тяжелого РЭ [34]. В работах А.А. Шептулина, О.А. Саблина, В.Б. Гриневича, В.Д. Пасечникова и ряда зарубежных авторов показано, что у 5-20% пациентов с РЭ забрасываемое в пищевод имеет не кислую, а щелочную реакцию с рН больше 7,0 [23, 114, 191, 247]. В этих случаях патогенетическое значение приобретает неблагоприятное действие на СОП желчных кислот [23, 28, 114, 134]. В литературе описаны клинические исследования, доказывающие, что воспалительно-деструктивные изменения пищевода при щелочном (желчном) рефлюксе более выражены, чем при изолированной кислотной агрессии [28, 34, 134, 191]. Более того, в настоящее время установлено, что присутствие желчи в рефлюктате повышает риск развития метаплазии Барретта и малигнизации в пищеводе [36, 51, 93, 242].
По современным представлениям сам по себе факт регургитации желудочного содержимого в пищевод — явление физиологическое. У здоровых людей в течение первых 3-х часов после еды наблюдается от 1 до 4 эпизодов ГЭР, а в течение суток - в среднем до 20-30 раз [28, 155, 199, 226]. Этот физиологический рефлюкс происходит из-за расслабления НПС в ответ на глотание или спонтанно и не приводит к развитию заболевания [28, 34, 114]. Куммулятивное повреждение рефлюктатом СОП возможно лишь при значительном увеличении числа и продолжительности эпизодов ГЭР [6].
В многочисленных работах А.В. Калинина, А.С. Трухманова, А.А. Шеп-тулина и других отечественных и зарубежных исследователей неоднократно предпринимались попытки объяснить патогенетические механизмы формирования патологического ГЭР. Поскольку давление в желудке выше, чем в грудной полости, рефлюкс желудочного содержимого в пищевод должен бы быть явлением закономерным и постоянным [40, 41, 151, 178]. Однако благодаря функционированию мощной антирефлюксной системы он возникает редко и на короткое время. На сегодняшний день общепризнанным является мнение, что ведущее место в патогенезе ГЭРБ занимают нарушения анатомо-физиологических механизмов, поддерживающих антирефлюксный барьер [112, 188, 215]. К составляющим антирефлюксной системы относятся: НПС, диа-фрагмально-пищеводная связка, слизистая розетка, острый угол Гиса, внутри-брюшное расположение НПС, круговые мышечные волокна желудка [19, 207].
В настоящее время приоритетным фактором в запирательном механизме кардии признано состояние НПС [34, 41, 205]. Возникновению патологического ГЭР способствует снижение тонуса НПС, падение давления в нем и увеличение числа эпизодов его спонтанного расслабления [5, 64, 114]. У здоровых лиц давление в зоне НПС составляет 15-35 мм рт.ст., что препятствует забросу в пищевод желудочного содержимого [40, 263]. Тщательное манометрическое иссле-. дование показало, что даже у здоровых людей НПС периодически расслабляется до нулевого давления [18]. Однако, этот феномен, известный как преходящее расслабление НПС, у здоровых лиц повторяется не чаще 1 раза в час [18]. У больных ГЭРБ давление в зоне НПС снижается до 8,9±2,3 мм рт.ст., а длительные эпизоды расслабления сфинктера могут наблюдаться несколько раз в тече ниє часа [40, 199, 263]. По данным литературы, гипотония НПС обнаруживается у 20-80% пациентов с ГЭРБ, причем степень этого снижения коррелирует с тяжестью течения заболевания [114, 146, 191, 259].
Проблеме несостоятельности антирефлкжсной функции эзофагеальной зоны на сегодняшний день уделяется пристальное внимание. Факторы, способствующие релаксации НПС, изучаются широко и всесторонне. В целом многочисленные исследования, посвященные патогенезу ГЭРБ, показали, что нарушение работы сфинктерного аппарата пищевода обусловлено вегетативной дисфункцией или поражением его гладкомышечных волокон [114].
линическая характеристика различных вариантов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
При анализе длительности заболевания выявлено, что в группе больных с осложненным течением ГЭРБ количество пациентов с анамнезом рефлюксной болезни менее 5 лет оказалось значительно меньше, чем при эндоскопически негативной форме и начальной стадии РЭ (Табл.1). Однако, у больных с ПБ в сравнении с неэрозивной ГЭРБ, РЭ 1 и 2 степени зарегистрировано наибольшее количество больных с длительностью заболевания более 10 лет. Существенных различий в количестве больных с анамнезом ГЭРБ от 5 до 10 лет между группами не выявлено.
При анализе клинической картины типичные (пищеводные) проявления рефлюксной болезни были выявлены у всех пациентов. В их числе: изжога, отрыжка «кислым» и «горьким», срыгивание, боли и жжение в эпигастрии, икота, ощущение «комка» за грудиной, дисфагия и одинофагия, обильное слюноотделение [13, 22, 55, 67, 95, 107] (Табл. 2).
Следует отметить, что у большинства больных (в 65% случаев) имело место сочетание пищеводных и внепищеводных симптомов ГЭРБ. Среди экстра эзофагеальных проявлений заболевания у пациентов с разной частотой определялись лёгочные (хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма), отоларингологические (ларингит, фарингит, гранулемы голосовых связок, отит, ринит, тонзиллит, гайморит, евстахеит), стоматологические (кариес, поражение слизистой оболочки полости рта, периодонтит) и кардиальные (кардиалгия, стенокардия, желудочковая экстрасистолия) симптомы [165, 202, 213, 223, 225, 234, 237].
Среди типичных проявлений ГЭРБ несколько реже у больных наблюдалась «кислая» отрыжка (75,8% случаев), срыгивание (48,3% случаев), икота (20% случаев) и обильное слюноотделение (28,3% случаев). Оценка клинической картины заболевания наглядно показала отличия в характере симптомов при различных клинических вариантах ГЭРБ. Следует отметить, что такие типичные проявления болезни, как изжога и «кислая» отрыжка среди пациентов с эндоскопически негативной формой, эрозивным эзофагитом и осложненным течением заболевания были выявлены с одинаковой частотой. Так, изжога наблюдалась у всех больных с неэрозивной ГЭРБ, у 80% пациентов с РЭ 1 степени, 85% - с РЭ 2 степени, 80% - с РЭ 3 степени и у 84% пациентов с осложнениями (Табл. 2).
Кислая отрыжка отмечалась у 70% больных с неэрозивной ГЭРБ, 76% - с РЭ 1 степени, 75% - с РЭ 2 степени, 70% - с РЭ 3 степени и у 72% пациентов с осложнениями заболевания (Табл. 2). В противоположность вышеописанным фактам такие симптомы как дис-фагия, одинофагия и чувство «комка» за грудиной определялись лишь среди больных с тяжелым эзофагитом и осложнениями ГЭРБ (Табл. 2). Результаты клинического исследования выявили значительные отличия в частоте экстраэзофагеальных симптомов у пациентов разных групп. Среди внепищеводных симптомов у пациентов наиболее часто встречались жалобы, обусловленные патологией ЛОР-органов (Табл. 4). Анализ отоларингологического статуса выявил, что 39,2% обследуемых с ГЭРБ страдали хроническим ларингитом, 32,5% - хроническим фарингитом, 16,7% - хроническим ринитом, 11,7% - рецидивирующим отитом, 10% - хроническим тонзиллитом, 5% - хроническим гайморитом. Клинически эти заболевания проявлялись постоянной осиплостью, охриплостью и потерей голоса, покашливанием, першением, саднением в горле, нарушением носового дыхания, имели рецидивирующий характер со склонностью к частым обострениям.
Из данных таблицы 4 видно, что такая ГЭРБ-ассоциированная ларинго-фарингеальная патология как хронический ларингит и фарингит чаще регистрировались среди больных с тяжёлым эзофагитом и осложнениями заболевания. Необходимо отметить, что среди больных неэрозивной ГЭРБ, эзофагитом 1 и 2 степени случаев хронического отита выявлено не было. Среди пациентов с ЭН-ГЭРБ и начальной стадией эзофагита не был диагностирован и ринит.
У значительной части пациентов имели место стоматологические экстра-эзофагеальные симптомы ГЭРБ: 35,8% больных страдали от кариеса, 22,5% - от периодонтита, у 10,8% больных стоматологом был диагностирован халитоз, у 5,8% лиц определялось поражение слизистой оболочки полости рта, а у 4,2% пациентов были выявлены дентальные эрозии (Табл. 4). Достоверно значимых различий в частоте данной патологии в группах наблюдения не отмечалось.
Боли в прекардиальной области по типу стенокардии у больных с осложнениями заболевания встречались чаще, чем у пациентов с РЭ 2 степени, а среди лиц с неэрозивной ГЭРБ и начальной стадией РЭ не определялись (Табл. 4).
Показатели перекисного окисления липидов в сыворотке крови у пациентов с ГЭРБ
Нами выявлено, что активация процессов липопероксидации в большей степени была выражена среди пациентов с эрозивным РЭ и его осложнениями. Как видно из таблицы 8, в сравнении с неэрозивной ГЭРБ уровень ДК оказался достоверно выше на 12,7% у больных с РЭ 2 степени (р 0,001), на 17,7% - с РЭ 3 степени (р 0,001) и на 43% у больных с осложненным течением заболевания (р 0,001).
Среди больных с эрозивной формой ГЭРБ рост концентрации ДК происходил пропорционально степени повреждения СОП. Максимально высокий уровень ДК определялся у больных с ПБ, пептическими язвами и стриктурами пищевода. Он составил 135,2% от таковых значений при РЭ 1 степени (р 0,001), 127,7% - при РЭ 2 степени (р 0,001) и 121,5% от аналогичного показателя при РЭ 3 степени (р 0,001) (Табл. 8).
При исследовании концентрации КД и СТ было установлено достоверное повышение этого показателя при всех стадиях заболевания в сравнении с группой здоровых лиц: при ЭН - ГЭРБ на 10,1% (р 0,001), РЭ 1 степени - на 14,5% (р 0,001), РЭ 2 степени - на 23,2% (р 0,001), РЭ 3 степени - на 30,4% (р 0,001) и осложнениях РЭ на 56,5% (р 0,001) (Табл. 8).
Среди больных значения этого показателя продолжали увеличиваться. В сравнении с эндоскопически негативной формой заболевания уровень КД и СТ оказался достоверно выше при РЭ 2 степени на 12,3% (р 0,05), РЭ 3 степени -на 19,2%о (р 0,001) и осложнениях ГЭРБ на 43% (р 0,001).
Самые значительные сдвиги в перекисном гомеостазе были выявлены у пациентов с эрозивной формой и осложнениями ГЭРБ. Как видно из таблицы 8, повышение уровня КД и СТ происходило пропорционально степени тяжести эзофагита. Наиболее высокая концентрация этих продуктов ПОЛ определялась у больных с тяжелым РЭ и осложнениями заболевания. При пищеводе Барретта и других осложнениях ГЭРБ она составила 137% от аналогичных показателей больных с РЭ 1 степени (р 0,001), 127,3% - РЭ 2 степени (р 0,001) и 120% с РЭ 3 степени (р 0,01).
Ускорение процессов ПОЛ при ГЭРБ прослеживалось при анализе показателя Е232/220- В целом изменения данной величины соответствовали динамике значений ДК. В сравнении с группой здоровых лиц у всех больных рефлкжс-ной болезнью определялось достоверное повышение этого коэффициента: при ЭН-ГЭРБ на 9% (р 0,001), РЭ 1 степени - на 21% (р 0,001), РЭ 2 степени - на 24% (р 0,001), РЭ 3 степени - на 26% (р 0,001) и у больных с осложненным течением ГЭРБ на 32% (р 0,001) (Табл. 8).
Более того, в сравнении с неэрозивной ГЭРБ показатель Е232/220 оказался достоверно выше при РЭ 1 степени на 11% (р 0,01), РЭ 2 степени на 13,8% (р 0,001), РЭЗ степени на 15,6% (р 0,001) и ПБ на 21,1% (р 0,001).
У пациентов с осложнениями рефлюксной болезни регистрировалось повышение Е2з2/22о в сравнении с РЭ 1 степени на 8,8% (р 0,01) и РЭ 2 степени на 6,2% (р 0,05).
Динамика коэффициента Е278/220 аналогичным образом отражала изменения концентрации КД и СТ в крови. В сравнении с группой здоровых лиц величина Е278/220 достоверно увеличивалась у больных с РЭ 1 степени на 6,7% (р 0,01), РЭ 2 степени - 11,5% (р 0,001), РЭ 3 степени - 26% (р 0,001) и осложнениями заболевания на 29,8% (р 0,001) (Табл. 8).
Значения коэффициента Е278/22о3 также как и уровень КД и СТ, оказались различными при эрозивной и неэрозивной формах ГЭРБ. В подтверждение это му величина Е278/220 составила при РЭ 1 степени 105,7% (р 0,01), РЭ 2 степени -110,5 % (р 0,001), РЭ 3 степени - 124,8% (р 0,001) и осложнениях ГЭРБ 128,6% (р 0,001) от соответствующего показателя ЭН-ГЭРБ.
У больных эрозивным эзофагитом величина Е278/220 достоверно увеличивалась закономерно степени повреждения СОП (р 0,001 - 0,01) (Табл. 8). У больных с метаплазией Барретта и другими осложнениями заболевания значе-ния Е278/22о превышали этот показатель при РЭ 1 степени на 21,2% (р 0,001), а при РЭ 2 степени на 15,9% (р 0,001).
Результаты исследования наглядно выявили повышение концентрации ТБК-активных продуктов в сыворотке крови больных ГЭРБ, которое происходило закономерно степени повреждения СОП. Значения данного показателя ПОЛ оказались достоверно выше контрольных цифр у пациентов с неэрозивной ГЭРБ на 10,6%) (р 0,001), РЭ 1 степени - на 15,4% (р 0,001), РЭ 2 степени - на 15,9% (р 0,001), РЭ 3 степени - на 21,9% (р 0,001) и осложнениями заболевания на 36,7% (р 0,001) (Табл. 8).
В сравнении с показателями при ЭН-ГЭРБ содержание в крови ТБК-позитивного материала у пациентов с РЭ 1 и 2 степени не достигло уровня статистической значимости, но было существенно повышено у пациентов с РЭ 3 степени.
Зависимости между продуктами ПОЛ в различных биологических средах у пациентов с ГЭРБ
Корреляционный анализ между показателями ПОЛ в крови и СОП у пациентов с различными стадиями ГЭРБ и у здоровых лиц проведен нами для рассмотрения зависимостей между этими величинами и определения, в какой мере изученные параметры крови отражают процессы, происходящие в тканях пищевода.
Таким образом, у пациентов с ГЭРБ величины продуктов ПОЛ в тканях пищевода коррелировали с одноименными интермедиатами СРО в крови. Исходя из этого можно предположить, что у больных ГЭРБ избыточное накопление в тканях пищевода ДК, КД, СТ и ТБК-активных веществ в условиях функциональной инертности АОЗ привело к выходу и накоплению их в крови, т.е. к генерализации окислительного стресса. Дня уточнения подобного предположения нами проведен парный регрессионный анализ между одноименными продуктами ПОЛ СОП и крови, в котором в качестве отклика были интермедиаты СРО крови, а в качестве фактора влияния - продукты ПОЛ тканей пищевода.
Регрессионный анализ выявил, что у здоровых лиц и больных ЭН-ГЭРБ значения продуктов ПОЛ в СОП не были связаны с таковыми в крови.
Положительные значения коэффициентов свидетельствовали о том, что при увеличении уровня интермедиатов ПОЛ в тканях пищевода их концентрация в крови также повышалась. Необходимо отметить, что количество зависимостей между одноименными продуктами ПОЛ возрастало пропорционально степени тяжести ГЭРБ и оказалось наибольшим в группе больных с РЭ 3 степени и осложнениями заболевания.
Таким образом, парный регрессионный анализ показал, что у пациентов с с эрозивным РЭ и его осложнениями повышение интермедиатов ПОЛ в слизистой оболочке пищевода сопровождалось увеличением одноимённых продуктов СРО в крови.
Таким образом, результаты корреляционного и регрессионного анализа позволяют считать, что активизация реакций липопероксидации в тканях пищевода при ЭН-ГЭРБ нивелировалась адекватной работой системы антиоксидан-тов непосредственно в СОП. Благодаря этому выхода продуктов ПОЛ из тканей пищевода в кровь не происходило. При эрозивном эзофагите и осложнениях ГЭРБ повышенная потребность в антиоксидантах привела к истощению АОЗ и выходу интермедиатов ПОЛ из тканей пищевода в кровь.
Анализ корреляционных зависимостей показал, что у здоровых лиц в крови каталазная активность прямо коррелировала с величиной Е278/22о (г =+0,43, р 0,05), а изменения общей АОА были прямо связаны с уровнем КД, СТ СОП (г =+0,45, р 0,05) (Табл. 11). Зависимость положительной направленности заметной силы была выявлена между показателями АОА и каталазы крови (г =+0,7, р 0,001).
У пациентов контрольной группы сформировался целый ряд прямых корреляционных взаимоотношений между значениями АОА СОП и показателями ПОЛ как в тканях пищевода (КД, СТ — г =+0,48, р 0,05; Е232/220 - г =+0,45, р 0,05 и Е278/22о - г =+0,44, р 0,05), так и в крови (Е278/220 - г =+0,6, р 0,01, Е232/22о - г =+0,41, р 0,05) (Табл. 11 ).
Корреляционные связи между факторами АОЗ и показателями ПОЛ в группе пациентов с ЭН-ГЭРБ, представленные в таблице 11, также имели положительную направленность.
В группе больных с эрозивной ГЭРБ в структуре корреляционных взаимоотношений появились зависимости с обратной направленностью, количество которых заметно увеличилось у пациентов с тяжелой степенью РЭ и осложнениями заболевания. При РЭ 1 степени в крови уровень АОА отрицательно коррелировал с значениями ДК (г = - 0,65, р 0,001) и Е232/220 (г = - 0,58, р 0,01), а также ТБК-активными продуктами (г = - 0,61, р 0,01). Противоположная по направленности связь была выявлена между данным показателем АОЗ и ДК СОП (г = +0,51, р 0,01) (Табл. 11). Разнонаправленность корреляционных зависимостей сохранялась и между активностью каталазы плазмы и показателями ПОЛ в различных биологических средах. Положительный характер связей отмечался между данным ферментом АОЗ и концентрацией КД, СТ (г =+0,42, р 0,05) и ДК (г =+0,65, р 0,001) крови. Однако корреляции между значениями каталазы крови и уровнем КД, СТ СОП изменили направление на противоположное (г = - 0,47, р 0,05). Положительные корреляционные зависимости существовали между общей АОА в тканях пищевода и величинами Е232/220 (r = +0,5, р 0,05) и ДК (г = +0,55, р 0,01) крови. Корреляции обратной направленности регистрировались между данным фактором АОЗ и цифрами Е278/220 СОП (г=-0,4, р 0,05). Отрицательная зависимость умеренной силы была установлена между показателями общей АОА в различных биологических средах (г = - 0,45, р 0,05).
При РЭ 2 степени показатель активности каталазы плазмы отрицательно коррелировал с уровнем КД, СТ СОП (г =-0,42 р 0,05). Аналогичная по направленности связь была выявлена в плазме крови между значениями АОА и величиной Е278/220 (г = - 0,49, р 0,05). У пациентов этой группы в СОП каталазная активность находилась в отрицательной связи с уровнем ТБК - активных продуктов (г =-0,45, р 0,05) и показателем КД, СТ (г = -0,44, р 0,05), а также положительно коррелировала с относительной величиной Е2з2/22о(г =+0,65, р 0,01).
Показатель АОА в СОП прямо зависел от концентрации в крови ТБК-активных продуктов (г =+0,49, р 0,05) и значений относительной величины Е278/220 (г =+0,71, р 0,001). Противоположная по направленности связь была выявлена в СОП между АОА и величиной Е232/220 (г =-0,48, р 0,05).
