Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о нарушениях в иммунной системе у больных язвенной болезнью (обзор литературы) 11
1.1. Иммунный статус больных язвенной болезнью и его изменения в зависимости от характера течения заболевания 11
1.2. Значение секреторного иммуноглобулина А в защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки 14
1.3. Цитокины и их роль в патогенезе Нр-ассоциированных кислотозависи-мых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки 15
Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы исследова ния 37
2.1. Клиническая характеристика больных 37
2.2. Методы исследования 40
CLASS Глава 3. Результаты собственных исследований 4 CLASS 7
3.1. Особенности клинической симптоматики различных вариантов течения язвенной болезни 47
3.2. Особенности эндоскопической картины у больных с различными вариантами течения язвенной болезни 52
3.3. Особенности патоморфологического состояния гастродуоденальной слизистой оболочки при различных вариантах течения язвенной болезни
3.4. Геликобактериоз у больных с различными вариантами течения язвенной болезни 65
3.5. Результаты определения иммунологических параметров крови больных с различными вариантами течения язвенной болезни 70
3.6. Изменения местного цитокинового профиля и содержания в гастродуоде-нальной слизистой и их динамика при различных вариантах течения язвенной болезни 76
3.7. Прогноз течения язвенной болезни 101
CLASS Глава 4. Обсуждение результатов исследования 10 CLASS 7
Заключение 126
Выводы 128
Практичесьсие рекомендации 130
Список литературы 131
Приложение 155
- Иммунный статус больных язвенной болезнью и его изменения в зависимости от характера течения заболевания
- Цитокины и их роль в патогенезе Нр-ассоциированных кислотозависи-мых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки
- Особенности клинической симптоматики различных вариантов течения язвенной болезни
- Результаты определения иммунологических параметров крови больных с различными вариантами течения язвенной болезни
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Значительный прогресс в изучении различных механизмов ульцерогенеза и прогрессировать этого патологического процесса, разработка и внедрение в широкую врачебную практику современных методов диагностики, адекватное лечение новыми высокоэффективными лекарственными средствами позволили снизить частоту рецидивирования и уменьшить количество осложнений язвенной болезни (ЯБ) [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Amendola М. et al., 1999]. Однако интерес со стороны отечественных и зарубежных специалистов к проблеме этого заболевания не ослабевает [Тка-ченко Е.И., 1999]. Распространенность ЯБ среди взрослого населения остается довольно высокой и даже в индустриально развитых странах достигает 6-10 %. Только в США ежегодно регистрируется примерно 500 000 первичных случаев и около 4 миллионов рецидивов пептических язв [Classen М. et al., 1991; Isen-berg J.I., Soil A.H., 1996; Graham D.Y. et al., 1999]. Масштабы заболеваемости в России не уступают показателям в США. По обобщенным данным городского патологоанатомического бюро Санкт-Петербурга за 1993-1997 гг., на 54 774 вскрытия выявлено 1092 случая язв желудка (2% умерших) [Гурин Н.Н., Логунов К.В., 2001]. Высокая заболеваемость, хронический характер, рецидивирующее течение, нетрудоспособность пациентов в момент рецидива, тяжелые осложнения позволяют отнести эту патологию к ряду важных медицинских и социальных проблем [Рысс Е.С. и др., 1995].
Знание глубинных механизмов ульцерогенеза, влияющих на формирование различных вариантов течения и исходов заболевания, имеет большое значение для прогноза, индивидуализации лечения и профилактики ЯБ.
Согласно современным представлениям в патогенезе этого заболевания задействовано множество факторов, среди которых определенное место занимают нарушения местного и системного иммунитета [Малов Ю.С. и др., 1994; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Stromberg Е. et al.,
6 2003]. Следует отметить, что в доступной нам отечественной и зарубежной литературе пристальное внимание уделяется изучению различных цитокинов и их роли в развитии ассоциированной с Helicobacter pylori (Нр) патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако сведения о цитокиновом статусе больных ЯБ немногочисленны и противоречивы [Arakawa Т. et al., 1998; Lindholm С. et al., 1998].
Отмечается явный положительный эффект при включении различных иммуномодулирующих, в том числе и цитокиновых, препаратов в традиционные схемы лечения ЯБ [Назаров В.Е., 2002; Долгушина А.И., 2003], но до сих пор не определено, какие именно нарушения в иммунном статусе требуют назначения иммунокоррегирующей терапии.
К сожалению, до настоящего времени недостаточно изучена роль нарушений различных звеньев иммунной системы в формировании ЯБ, а также в развитии различных вариантов ее течения. Является спорным вопрос о том, какие именно нарушения в иммунной защите макроорганизма в целом и какие локальные дефекты иммунитета слизистых оболочек приводят, несмотря на проводимое лечение, к персистенции этой инфекции и возникновению дальнейших рецидивов заболевания. Требует осмысления вклад этих нарушений, в том числе и вызванных самой Нр инфекцией, в процессы заживления язвенных дефектов.
К настоящему времени разработано немало математических моделей для прогнозирования течения ЯБ [Барановский АЛО., 1988; Гриневич В.Б., 1995; Назаренко Л.И., 2000]. Их использование в повседневной клинической практике позволяет предвидеть развитие того или иного варианта течения патологии и, с целью повышения эффективности лечения и профилактики возникновения осложнений, индивидуализировать объем проводимой терапии для каждого конкретного пациента. Показатели нарушений клеточного иммунитета занимают важное место в комплексе прогностически значимых признаков ЯБ [Барановский АЛО., 1988], однако данные о прогностической значимости других по-
казателей иммунитета, в том числе и изменений цитокинового профиля, при различных вариантах течения ЯБ отсутствуют. Анализ состояния местного и системного иммунитета представляется актуальным не только для уточнения механизмов развития ЯБ, но и для разработки критериев прогноза ее течения.
Вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Изучить особенности клинико-иммунологических параметров у больных с различными вариантами течения язвенной болезни.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить клинические, эндоскопические, гистологические, иммунологические (включая продукцию цитокинов клетками крови и гастродуоде-нальной слизистой оболочки) особенности формирования благоприятного и неблагоприятного вариантов течения язвенной болезни.
Провести сравнительный анализ иммунологических показателей крови и гастродуоденальной слизистой оболочки у больных язвенной болезнью в различные фазы течения заболевания.
Выявить возможные патогенетические механизмы участия иммунологических нарушений в формировании различных вариантов течения язвенной болезни.
С использованием прогностически значимых показателей местного и системного иммунитета разработать иммунологические критерии, позволяющие предопределить характер течения язвенной болезни.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
У больных ЯБ установлены изменения продукции цитокинов клетками периферической крови и гастродуоденальной слизистой оболочки, а также ло-
кального синтеза секреторного иммуноглобулина A (slgA). Впервые был проведен сравнительный анализ различных вариантов течения заболевания по продукции цитокинов клетками слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (СОЖ и ДПК). Показано, что дисбаланс местного синтеза цитокинов и снижение выработки slgA наиболее выражены в случае развития неблагоприятного течения ЯБ. Выявленная взаимосвязь изменений цитокинового звена иммунитета и синтеза slgA с процессами повреждения, атрофии, кишечной метаплазией СОЖ и ДПК, степенью инфицированности Нр, сроками рубцевания язв и возникающими в последующем рецидивами позволяет расширить представления о роли цитокинов и slgA в механизмах развития и прогрессиро-вания данного заболевания. Проведена оценка динамики параметров общего и местного цитокинового профиля у больных ЯБ и различными вариантами течения данной патологии в периоды рецидива и ремиссии.
Выявлены прогностически значимые показатели местного иммунитета, позволяющие предопределить развитие варианта течения ЯБ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Установлены клинико-иммунологические особенности благоприятного и неблагоприятного вариантов течения ЯБ. Определена роль выявленных иммунных нарушений в формировании клинического профиля заболевания. При подозрении на развитие неблагоприятного варианта течения ЯБ показана целесообразность проведения углубленного иммунологического исследования, позволяющего определить более эффективную лечебную тактику.
Разработана и внедрена в работу учреждений практического здравоохранения карта прогноза течения ЯБ, составленная на основе полученных данных. Ее использование может оказать помощь при прогнозировании течения заболевания и решении вопроса об объеме и содержании терапии.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
Одним из механизмов ульцерогенеза является несостоятельность местных факторов защиты слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, которая может проявляться снижением продукции интерлейкина-2 и секреторного иммуноглобулина А.
Дисбаланс локальной продукции цитокинов и секреторного иммуноглобулина А клетками гастродуоденалыюй слизистой оболочки, сохраняющийся у данного контингента больных даже после рубцевания язвенного дефекта играет роль в прогрессировании заболевания с формированием неблагоприятного варианта течения язвенной болезни.
Различные уровни продукции цитокинов и секреторного иммуноглобулина А клетками гастродуоденалыюй слизистой оболочки у больных с разными вариантами течения язвенной болезни являются важными признаками для прогноза течения данного заболевания.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ.
Полученные в ходе настоящего исследования данные внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре гастроэнтерологии и диетологии ГОУ ДПО «СПбМАПО МЗ РФ», а также в лечебно-диагностическую и научно-исследовательскую работу ВЦЭРМ МЧС России и терапевтического отделения городской больницы №31.
Результаты диссертационного исследования доложены на XXIX научно-практической конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2001), на V Всероссийской научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2001), на XXX научно-практической конференции гастроэнтерологов (Смоленск, 2002), на школе-конференции «Цитокины, воспаление, иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002), заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического об-
щества терапевтов имени СП. Боткина (Санкт-Петербург, 2002), «Санкт-ПетербургГастро-2002», на научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения П.М. Альбицкого «Механизмы типовых патологических процессов» (Санкт-Петербург, 2003).
По материалам диссертации опубликовано 16 работ.
Иммунный статус больных язвенной болезнью и его изменения в зависимости от характера течения заболевания
В последние десятилетия появляется все большее количество публикаций, посвященных участию в патогенезе ЯБ не только хорошо известных факторов агрессии (гиперпродукция соляной кислоты и пепсина, гастродуоденаль-ная дисмоторика, Helicobacter pylori) и защиты (защитный слизистый барьер, достаточное кровоснабжение, активная регенерация, синтез бикарбонатов) [Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998] , но и роли иммунных механизмов, как в повреждении, так и в восстановлении целостности СОЖ и ДПК. Многие авторы при изучении иммунного статуса пациентов с ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки выявили те или иные отклонения в системе, как общего, так и местного иммунитета [Комаров Ф.И., Серебрянская М.В., 1990; Бажанов В.Л., 1992; Селюк М.Н., 1992; Неверова М.В., 1993; Мпкрюкова В.Я., 1994; Мягкова Л.П. и др., 1997; Фархутдинова Л.М., 1999; Шаробаро В.И. и др., 1999]. Но, к сожалению, при анализе литературы обращают внимание неоднородность полученных данных и нередко отсутствие корреляции с клинической картиной и вариантом течения заболевания.
Большинство авторов указывает, что при рецидиве ЯБ в крови больных снижается общее количество Т-лимфоцитов и их функциональная активность [Комаров Ф.И., Серебрянская М.В., 1990; Селюк М.Н., 1992; Бажанов В.Л., 1992; Россиев Д.А., 1992; Мпкрюкова В.Я., 1994; Малов Ю.С. и др., 1994; Хаитов P.M. и др., 1996; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2003]. Данные об изменении их субпопуляционного состава различны. Так М.Н. Селюк (1992), Д.А. Россиев (1992), P.M. Хаитов и др. (1996), В.И. Шаробаро и др. (1999) отмечают снижение всех субпопуляций Т-лимфоцитов, другие авторы [Бажанов В.Л., 1992; Неверова М.В., 1993; Микрюкова В.Я., 1994] — подавление Т-хелперов на фоне повышения Т-супрессоров. По мере заживления язвенного дефекта происходит постепенная нормализация показателей. Для торпидного и других неблагоприятных вариантов течения заболевания эти изменения более выражены, иммунологические сдвиги сохраняются и после рубцевания язвы [Бажанов В.Л., 1992; Малов Ю.С. и др., 1994; Мягкова Л.П. и др., 1997]. По мнению В.Я. Мик-рюковой (1994) выраженный Т-клеточный иммунодефицит является одним из важных синдромов, характерных для тяжелого течения ЯБ.
Данные о количестве В-лимфоцитов крови еще более противоречивы. Одними исследователями при обострении ЯБ было обнаружено повышение В-лимфоцитов [Мягкова Л.П., Алекперов Р.Т., 1991; Преображенский В.Н. и др., 1991]. Ю.С. Малов и соавт. (1994) считают, что имеется прямая зависимость между длительностью заболевания и повышением этого показателя иммуно-граммы. В.В. Черниным, С.А. Сергеевым изменений со стороны В-лимфоцитов крови выявлено не было. Другие авторы [Успенский В.М. и др., 1983; Микрюкова В.Я., 1994; Фархутдинова Л.М., 1999; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2003], наоборот, отмечали снижение этого показателя у больных ЯБ. У больных с благоприятным вариантом течения заболевания к моменту рубцевания также отмечалась нормализация показателей В-лимфоцитов в периферической крови. При длительном, часто рецидивирующем, осложненном, торпидном течении ЯБ даже в фазу полной клинико-морфологической ремиссии количество В-лимфоцитов крови не нормализовалось, что также служит неблагоприятным прогностическим признаком [Епишин А.В., Маркиев И.М., 1988].
Кроме того, в стадии обострения в крови увеличивалось количество моноцитов и антигенпрезентирующих клеток, особенно при наличии Нр [Фархутдинова Л.М., 1999]. В сыворотке крови повышалось содержание циркулирующих иммунных комплексов [Шульга О.А., 1995], иммуноглобулинов классов М, A, G [Селюк М.Н., 1992, Шульга О.А., 1995], такие изменения, по мнению авторов, могут указывать на присоединение аутоиммунных процессов, и снижалась СЗ-фракция комплемента [Фархутдинова Л.М., 1999].
Иммунологические исследования крови лишь отчасти отражают процессы, происходящие локально в СОЖ и ДПК, местный иммунитет слизистых оболочек отличается от системного иммунного аппарата по клеточному составу, эффекторным функциям и особенностям регуляции [Сапроненков П.М., 1987]. Местно при неблагоприятных вариантах течения ЯБ также отмечают выраженные иммунологические нарушения. Так, при длительно не рубцующихся язвах постепенно снижается количество Т-лимфоцитов, межэпителиальных лимфоцитов, в то время как для ЯБ с нормальными сроками рубцевания характерно увеличение количества Т- лимфоцитов в собственной пластинке и межэпителиальных лимфоцитов [Малов Ю.С. и др., 1994; Мягкова Л.П. и др., 1997]. Кроме того, Ю.С. Малов и соавт. (1994) считают, что существует четкая зависимость между полнотой регенерации слизистой оболочки при ЯБ и состоянием иммунной системы, высказываются предположения о способности межэпителиальных Т-лимфоцитов, представленных в основном С08-клетками, к передаче «регенераторной информации» и синтезу факторов роста [Аруин Л.И. и соавт., 1998], это позволяет предположить, что нарушения количества или функции данных иммунологических параметров могут способствовать замедлению рубцевания язв.
По мере развития и утяжеления ЯБ наблюдается сначала активация, а затем стойкое угнетение показателей местной иммунной защиты, причем развивающиеся сдвиги отмечаются и после рубцевания, а при наиболее тяжелых формах и в стадию ремиссии (более 1 месяца после рубцевания) [Неверова М.В., 1993]. Например, при длительном, часто рецидивирующем, осложненном, торпидном течении заболевания изменения проявляются сильнее, иммунологические сдвига сохраняются и после рубцевания язвы [Бажанов В.Л., 1992; Малов Ю.С. и др., 1994; Мягкова Л.П. и др., 1997]. М.В. Неверова (1993) считает, что иммунные процессы не являются определяющими в формировании начальных признаков заболевания, так как у больных с впервые выявленной ЯБ и очень коротким (длительностью до 1 года анамнезом) отмечается сохранность показателей иммунитета, и лишь по мере хронизации и утяжеления заболевания происходит снижение количества имму-нокомпетентных клеток и их активности, дезинтеграция энергообменных процессов в лимфоцитах, нарастает сенсибилизация лимфоцитов к тканям слизистой оболочки. ІІ.С. Циммерманом, Е.Н. Михалевой (2000), в свою очередь, разработана концепция иммуноульцерогенеза, согласно которой, патологическое действие Нр на СОЖ и ДПК возможно только у той части популяции, у которой сформировалась недостаточность защитных, в первую очередь, иммунных механизмов, и только сочетанное влияние Нр и иммунологических нарушений организма может в определенных условиях вызвать развитие 5ІБ [Лу-няков А.С. и др., 1998; Ткаченко Е.И., 1999].
Таким образом, анализируя многочисленные литературные источники, посвященные изменениям в иммунной системе при ЯБ, можно предположить, что возникающие при данном заболевании иммунологические нарушения не только играют важную роль в ульцерогенезе, но и в совокупности со многими другими факторами способствуют формированию неблагоприятных вариантов течения (осложненное, часто рецидивирующее, торпидное).
Цитокины и их роль в патогенезе Нр-ассоциированных кислотозависи-мых заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки
Цитокины, представляющие собой низкомолекулярные растворимые гли-копротеины с молекулярной массой от 14 000 до 16 000 дальтон, являются неотъемлемыми участниками иммунных реакций организма. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета и воспаления, включая дифференцнровку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа [Кетлинский С.А. и др., 1992; Фрейдлин И.С., 1996; Аруин Л.И. и др., 1998; Роит А. и др., 2000; Borish L., Rosenwasser L.J., 1996; Slifka М.К., Whitton J.L., 2000]. Они выступают в роли регуляторов основных этапов жизнедеятельности любых клеток организма, модулируя процессы пролиферации, диффе-ренцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза, обуславливают взаимодействие между иммуннокомпетентными и другими клетками организма, между иммунной и нейроэндокринной системами [Bendzen К., 1994; Fridman W.H., Tartour Е., 1997J. Одни и те же цитокины влияют на многие типы клеток и выполняют различные иногда даже противоположные функции, обладая плейотропностыо и полифункционалыюстыо [Ройт А. и др., 2000].
К настоящему времени значение цитокинов в процессах ульцерогенеза, повреждения, защиты и репарации СОЖ и ДПК остается недостаточно ясным. Установлено, что Нр индуцирует локальный иммунный ответ, который сопровождается повышением продукции провоспалительных цитокинов [Crabtree J.E., 1996; Glupczynski Y., Devaster J., 1997; Blanchard T.G., Czinn S.J., 2000]. Нарушение взаимодействий цитокинов и рецепторов в гастродуоденальной слизистой оболочке может обуславливать нарушение соотношения субпопуляций Т-лимфоцитов, что ведет к развитию различных иммунопатологических реакций. Дисбаланс в выработке цитокинов может объяснять нарушения регенерации и развитие длительно не рубцующихся гастродуоденальных язв. Понимание роли этих воспалительных и противовоспалительных медиаторов представляется чрезвычайно важным в объяснении роли Нр в патогенезе ки-слотозависимых заболеваний гастродуоденальной зоны. Следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе большее внимание уделяется изучению провоспалительных цитокинов, оставляя в тени, противовоспалительные медиаторы межклеточных взаимодействий, оценивается продукция цитокинов желудочным эпителием, в основном, только антралыюго отдела. Данных о продукции цитокинов у пациентов с пептическими язвами в доступной литературе мало [Muller M.J., Hunt R.N., 1993; Lindholm С. et al., 1998; Arakawa Т. et al., 1998], нами не найдены сведения об особенностях цитокинового профиля больных с различными вариантами течения ЯБ. Между тем с учетом усугубления иммунных нарушений с развитием супрессии преимущественно Т-клеточного звена по мере хронизации и утяжеления заболевания можно предположить, что цитокиновый профиль таких больных также меняется. Несмотря на имеющиеся данные о нарушениях не только местного, но и общего иммунитета у больных ЯБ, концентрация цитокинов в крови пациентов, являющаяся отражением общих иммунологических изменений, также изучена недостаточно. Отчасти изменения иммунитета можно связать с Нр. Инфицирование СОЖ и ДПК способствует возникновению как клеточного, так и гуморального иммунного ответа [Zevering Y. et al., 1999; Yokota К. et al.; 2001]. Однако Нр обладает относительно небольшим иммунологическим потенциалом, который обуславливает его длительное взаимодействие с иммунной системой слизистых оболочек и персистенцию этой инфекции [Аруин Л.И. и др., 1998; Kirkland T.S. et al., 1997].
Структура липополисахаридного О-специфического антигена у разных штаммов Нр сходна с антигенами групп крови (по системе Lewis) макроорганизма [Wirth Н.Р. et al., 1997]. Эта антигенная мимикрия может быть причиной образования аутоантител к слизистой оболочке желудка и развития аутоиммунного атрофического гастрита [Appelmelk B.J., 1998]. Способность индуцировать воспалительный ответ различна у разных штаммов Нр и во многом определяется их стимулирующим влиянием на выработку эпителиальными клетками различных цитокинов [Кононов А.В., 1999]. При инфицировании Нр, как и при любой другой инфекции, первыми включаются в защиту организма факторы неспецифической резистентности: макрофаги и нейтрофилы. Внедрившись в организм, микробы вырабатывают и выделяют вещества, которые распознаются соответствующими рецепторами на поверхности фагоцитов, что приводит к активации этих клеток, их миграции в очаг инфекции, появлению полиморфноядерной инфильтрации слизистой оболочки [Пасечников В.Д., Чу-ков С.З., 2000]. К таким биологически активным веществам Нр относят нативную уреазу, субъединицы уреазы, N-формилированные пептиды, порины, ли-пополисахариды, фактор активации тромбоцитов, белковый фактор 10,5 кДа, Нр-нейтрофилактический протеин и другие [Андерсен Л. и др., 1999; Evans D.J. et al., 1994; McGree D.J., Harry L.T., 2000].
Кроме этого механизма, липополисахарид клеточной стенки [Huang J. et al., 1995; Pece S. et al., 1997] и уреаза Hp [Harris P.R. et al., 1996] стимулируют продукцию желудочным эпителием и активированными макрофагами провос-палительных цитокинов, из которых наиболее изученным является интерлей-кин 8 (IL-8). Из цитокинов на синтез IL-8 желудочным эпителием влияют фактор некроза а опухоли (TNF-а) и IL-lp [Bendtzen К., 1994; Crabtree J.E., 1996]. Полагают, что IL-8 играет важную роль в развитии Нр-ассоциированных заболеваний [Кононов А.В., 1999; Crabtree J.E. et al., 1994; Peura D.A., 1997; Ando Т. et al., 1998]. Он секретируется в базолатеральных отделах эпителия, связывается с гликозаминогликанами тканевого матрикса, результатом этого является создание его биоактивного тканевого градиента, необходимого для клеточного притока [Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2000]. IL-8 стимулирует адгезию ней-трофилов к эндотелию, последующую их экстравазацию и облегчает их миграцию в очаг воспаления [Васильева Г.И. и др., 2000; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2000; Borish L., Rosenwasser L.J., 1996]. Активируя нейтрофилы, IL-8 приводит к их дегрануляции, выбросу лизосомальиых ферментов, эйкозаноидов (лейкотриепов) и реактивных метаболитов кислорода, которые повреждают слизистую оболочку и эндотелий микрососудов желудка [Аруин Л.И. и др., 1998; Go M.F., Crowe S.E., 2000]. Активированные нейтрофилы и сами начинают продуцировать IL-8 [Crabtree J.E., et al., 1994; Kim J.M. et al., 2000], усугубляя имеющиеся нарушения.
J.E. Crabtree и соавт. (1994) с помощью метода иммунофлюоресценции также обнаружили IL-8 в нормальной Нр-негативной СОЖ и ДПК. При Нр-инфицировании большинство исследователей отмечает усиление экспрессии гена, кодирующего синтез IL-8, увеличение содержания внутриклеточного IL 19
8-протеина в поверхностном эпителии и собственной пластинке слизистой оболочки, а также продукции данного цитокина эпителием [Crabtree J.E., 1994, 1996; Gionchetti P. et al., 1994; Crowe S.E. et al., 1995; Huang J. et al., 1995; Genta R.M., 1997; Zhang Q.B. et al., 1997; Chavez E. et al., 1998; Sharma S.A. et al., 1998; Shimada Т., Terano A., 1998; Kikuchi T. et al., 1999]. T. Ando и соавт. (1996), К. Kusugami и соавт. (1997) были выявлены корреляции между продукцией IL-8 и плотностью обсеменения Нр, продукцией IL-8 и гистологической активностью антрального гастрита. По данным J.E. Crabtree (1996), Y. Yamaoka и соавт. (1997, 1998), Т. Ando и соавт. (2000) прослеживается взаимосвязь между степенью индукции синтеза IL-8 и разновидностью штаммов Нр, так при инфицировании штаммами Нр I типа, вырабатывающими Cag А-белок и Vac А-цитотоксин, наблюдались достоверно более высокие секреция и экспрессия мРНК IL-8 в эпителии. Сравнивая больных ІІБ двенадцатиперстной кишки и пациентов, страдающих только Нр-ассоциированным гастритом, R.M Peek, и соавт. (1995), Y. Yamaoka и соавт. (1999) в случае ульцерации выявили более высокую экспрессию гена IL-8 и продукцию данного цитокина желудочным эпителием слизистой оболочки антрального отдела. Однако L.A. Noach и соавт. (1994), исследовавшие продукцию IL-8 клетками антральных биоптатов, и С. Lindholm и соавт. (1998), использовавшие также и иммуногистохимический метод для количественной оценки эпителиальных клеток, значимых отличий у Нр-инфицированных больных с дуоденальной язвой не обнаружили.
Особенности клинической симптоматики различных вариантов течения язвенной болезни
Клиническая картина заболевания анализировалась в группах больных с благоприятным и неблагоприятным течением ІІБ. Полученные данные были сопоставлены при различных вариантах течения заболевания. Основные клинические характеристики изучаемой патологии представлены в таблице 2.
В обеих группах больных мужчин было больше, чем женщин (72,5% и 27,5% в первой, 73,4% и 26,6% во второй).
Как видно из представленного ниже рисунка 1, в группе пациентов с благоприятным течением заболевания преобладали больные с коротким анамнезом (68,6%), в то время как у лиц с неблагоприятным течением ЯБ длительность анамнеза превышала 5-10 лет в 63,3% случаев, причем достоверно чаще в 40 % случаев она составляла более 10 лет. Кроме того, у пациентов второй группы (неблагоприятное течение) в анамнезе во время предыдущих рецидивов заболевания достоверно чаще отмечались неудачные попытки проведения эрадикации Нр (58,3% против 7,8%).
Длительность анамнеза у больных с различными вариантами течения язвенной болезни.
Данные о наличии отягощенной по ЯБ наследственности, а также курении в обеих группах достоверно не различались.
Сопутствующие заболевания внутренних органов были выявлены у 49% больных с благоприятным и у 55% больных с неблагоприятным вариантом течения ЯБ, причем во второй группе чаще отмечались заболевания органов сердечно-сосудистой системы.
Наличие абдоминальных болей имело место у 94,1% пациентов с благоприятным вариантом и у 67,3% лиц с неблагоприятным вариантом течения заболевания, причем у большинства больных болевой синдром был умеренно вы t ражен (68,6% и 58,3% соответственно). Несмотря на то, что интенсивные боли были отмечены в большем проценте случаев у пациентов с неблагоприятным течением ЯБ (у 35% по сравнению с 25,5%), достоверность различий в сравниваемых группах (р) превышала 0,05. Как правило, боли наблюдались натощак, примерно через 1,5-2 часа после еды, а также ночью.
Диспепсический синдром отмечался у 70,6% больных с благоприятным вариантом и у 81,7% пациентов с неблагоприятным вариантом течения. Для обеих групп также была характерной его умеренная выраженность (68,6% и 71,7% соответственно). При этом у больных с неблагоприятным вариантом течения болезни выявлялась тенденция (10% против 2%, соответственно, р=0,07) к более частому возникновению интенсивного диспепсического синдрома. Существенной разницы в проявлениях диспепсического синдрома между группами не было.
Всем пациентам проводилось лечение ингибиторами протонной помпы, на фоне которого в обеих группах купирование болевого синдрома достигалось в течение 2-3 дней, диспепсического - 3-4 дней. Сравнительная оценка сроков рубцевания язвенного дефекта выявила их большую длительность у пациентов с неблагоприятным течением ЯБ (32,85 ± 1,94 дней и 23,38 ±1,13 дней, соответственно, при сравнении р 0,05), причем, как видно из приведенного рисунка 2, увеличение данного показателя отмечалось и при желудочной (33,19 ± 1,94 дней и 22,6 ±1,12 дней соответственно, р 0,05), и при дуоденальной локализации (30,82 ± 1,59 дней по сравнению с 21,62 ± 1,05 днями, р 0,05).
Более того, у 12 человек (в 20% случаев): 6 пациентов с расположением язвы в желудке и 6 больных с дуоденальной локализацией), из этой группы сроки заживления язвенных дефектов превышали 4-6 недель. При благоприятном варианте течения заболевания в ходе динамического наблюдения за результатами лечения длительно не рубцующихся язв выявлено не было.
Представленный анализ демонстрирует ограниченность возможностей одной только клинической характеристики для установления различных вариантов течения ЯБ без учета данных эндоскопического исследования, патомор-фологических особенностей, а также оценки иммунного статуса и определения наличия инфицирования Нр.
Результаты определения иммунологических параметров крови больных с различными вариантами течения язвенной болезни
Определение продукции цитокинов и содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови проводилось у 42 больных с благоприятным вариантом, у 53 пациентов с неблагоприятным вариантом течения ЯБ в фазе рецидива заболевания и у 30 практически здоровых доноров из группы контроля. Полученные результаты приведены в таблице 7. При сравнении обеих групп исследования с группой контроля по уровню продукции цитокинов клетками периферической крови (результаты представлены в из таблице 7 и отображены на рисунке 16) у больных с неблагоприятным течением ЯБ было обнаружено достоверное снижение продукции IL-lpRa. Рис. 16. Уровни продукции цитокинов в сыворотке крови у больных с различными вариантами течения язвенной болезни и практически здоровых доноров.
Также сравнительный анализ выявил тенденцию к повышению продукции в сыворотке крови IL-ip у больных ЯБ с благоприятным вариантом течения по сравнению и с контрольной группой (р=0,09), и с пациентами с неблагоприятным вариантом течения данной патологии (р=0,07).
Кроме того, у всех больных ЯБ по сравнению с контрольной группой отмечалась тенденция к повышению синтеза TNF-a. Однако указанные различия были статистически недостоверными (при сравнении группы контроля с первой группой р=0,07, со второй группой - р=0,06). В обеих группах исследования отмечалась положительная корреляция между уровнем TNF-a в сыворотке крови и выраженностью воспаления гастродуоденальной слизистой оболочки в пе-риульцерозной зоне (в первой группе г=0,64, р 0,05, во второй группе г=0,84, р 0,05), а также со степенью атрофических изменений слизистой оболочки края язвы и антрального отдела желудка (в первой группе г=0,82, р 0,05 и г=0,84, р 0,05, во второй группе г=0,84, р 0,05 и 1=0,93, р 0,05, соответственно). Кроме того, в группе больных с неблагоприятным течением продукция TNF-a в сыворотке крови прямо коррелировала с частотой рецидивов заболевания (г=0,82, р 0,05) и частотой выявления кишечной метаплазии (i=0,67, р 0,05).
При сравнении уровня продукции других цитокинов и содержания исследованных иммуноглобулинов в сыворотке крови значимых различий между группами контроля и исследования, а также между группами больных с различными вариантами течения ЯБ обнаружено не было.
Повторное исследование тех же иммунологических параметров сыворотки крови у больных ЯБ проводилось после установления рубцевания язвенного дефекта и проведенного курса эрадикационной терапии. Полученные результаты и приведенные для сравнения данные аналогичных показателей контрольной группы представлены в таблице 8. Данные, представленные в таблице 8 и на рисунке 17, показывают, что и после рубцевания язвенного дефекта у больных с неблагоприятным вариантом течения заболевания сохраняется статистически достоверно значимое по сравнению с показателями контрольной группы снижение продукции IL-1 PRa в сыворотке крови.
При сопоставлении уровня синтеза других цитокинов, а также содержания исследованных иммуноглобулинов в сыворотке крови достоверно значимых различий между группами контроля и исследования и между группами больных с различными вариантами течения ЯБ выявлено не было.
При сравнительном анализе указанных иммунных параметров сыворотки крови у пациентов с благоприятным течением ЯБ в динамике отмечалась тенденция к снижению продукции TNF-a (р=0,07), различия между остальными показателями значимыми не были. Во второй группе, несмотря на снижение концентрации TNF-a до уровня группы контроля, к моменту рубцевания язвенного дефекта статистически достоверных и значимых изменений исследуемых иммунных параметров выявлено не было.
Таким образом, согласно полученным данным у больных ЯБ вне зависимости от варианта течения в период рецидива заболевания в сыворотке крови отмечалась тенденция к повышению продукции провоспалительного цитокина TNF-a, уровень которой прямо коррелировал с выраженностью воспаления и степенью атрофических изменений гастродуоденальной слизистой оболочки и сопровождался у пациентов с благоприятным течением тенденцией к повышению синтеза IL-1J3, также обладающего провоспалительной активностью. В группе больных с неблагоприятным течением ЯБ повышение продукции провоспалительного TNF-a сопровождалось снижением продукции противовоспалительного IL-lpRa, сохраняющимся и после рубцевания язвенного дефекта и нормализации TNF-a.
