Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 9
1.1. История развития 9
1.2. Данные первых рандомизированных исследований 10
1.3 . Механизм действия СЛП 12
1 АФеномен позднего рестенозирования 13
1.5.Поздние тромбозы 14
1.6.Применение СЛП у различных категорий больных 23
1.7,Отдаленные исходы у больных, участвовавших в рандомизированных исследованиях 29
1.8. Данные метаанализов 30
1.9. Данные регистров пациентов 33
1.10 .Факторы риска ТС 38
Глава 2. Материалы и методы 44
2.1. Исследуемая популяция 44
2.2.Определения, используемые в работе 44
2.3. Методы исследования 49
2.4.Статистический анализ материала 52
Глава 3. Результаты проведенного исследования 53
3.1 . Клинико-ангиографические характеристики больных 53
3.2.Прием лекарственной терапии 57
3.3.Общая смертность, нефатальный ИМ, нефатальное ОНМК .' 59
ЗАПоздние тромбозы стентов 62
3.5.Повторная реваскуляризация 65
3.6.Клинические примеры 67
Глава 4. Обсуяедение полученных результатов 78
Выводы ...86
Практические рекомендации 88
Список литературы 89
- История развития
- Механизм действия СЛП
- Исследуемая популяция
- Клинико-ангиографические характеристики больных
Введение к работе
С момента внедрения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики прошло более 30 лет, и в настоящее время она играет важную роль в лечении всех форм ИБС. Каждый год количество пациентов, которым проводится различные виды 4KB, растет. С совершенствованием используемого оборудования, повышением квалификации оперирующих хирургов остается все меньше клинических ситуаций, в которых выполнение 4KB технически невозможно [14]. Соответственно, сокращается число пациентов, для которых в качестве метода реваскуляризации миокарда используется КШ.
В развитии 4KB можно выделить несколько этапов. Одним из самых важных из них было появление в 1986 г внутрикоронарных стентов. Коронарные стенты позволили в значительной степени решить сразу две важные клинические проблемы. Во-первых, появилась возможность эффективно устранять одно из самых частых острых осложнений ТБКА диссекцию интимы. Во-вторых, имплантация стента снизила частоту развития отдаленных последствий ТБКА - эластического спадения стенки коронарной артерии - основного патофизиологического процесса, вызывающего рестеноз в месте проведения ТБКА. Однако, использование коронарных стентов имеет и свою серьезную оборотную сторону -риск развития тромбоза стента. Так, уже в
1991 г Serruys опубликовал данные наблюдения за 151 первыми пациентами, которым был имплантирован коронарный стент [40]. Частота развития раннего и позднего ТС в этой группе пациентов составила 20%. После внедрения обязательной двойной антитромбоцитарной терапии частота развития тромбоза стента снизилась до приемлемых 1-2%. Кроме того, оказалось, что в месте имплантации стента также может развиваться рестеноз - уже за счет другого патофизиологического процесса - пролиферации неоинтимы.
Появление СЛП открыло новую эру в развитии интервенционной кардиологии. В первом исследовании с СПС - RAVEL частота развития внутристентового рестеноза у больных ИБС низкого риска составила 0% [63]. В целом применение СЛП у больных более высокого риска снижает частоту развития рестеноза стента на 60-80%. Сразу после получения официального одобрения, частота использования СЛП увеличивалась в геометрической прогрессии. Уже к 2006 г в США доля использования СЛП достигала 90% [7].
В 2004 г Wasman сообщил о первых 4-х случаях поздних тромбозов СПС,
однако эти сообщения не вызвали значительной реакции среди кардиологов
[36]. В 2006 г Pfisterer представил результаты исследования BASKET LATE,
где в группе СЛП было отмечено увеличение смертности и ИМ после отмены
клопидогреля в сравнении с ГМС [41]. На Всемирном конгрессе кардиологов в
Барселоне Camenzind представил данные проведенного им метаанализа
рандомизированных исследований с СЛП, где продемонстрировал увеличение в
отдаленном периоде смертности и ИМ после имплантации СЛП в сравнении с
ГМС [65]. Nordmann в 2006 г опубликовал данные метаанализа, согласно
которым СПС увеличивают несердечно-сосудистую смертность после 2-х лет
наблюдения[69]. После этого появилось множество исследований, в основном
метанализов, в которых изучалось влияние СЛП на долгосрочный прогноз
пациентов. Однако их результаты оказались противоречивыми.
В конце 2006 года с учетом появления новых данных FDA выпустила
информационный бюллетень, в котором сообщалось, что СЛП незначительно
повышают риск поздних ТС, что, однако, не сопровождается увеличением
риска развития ИМ и смерти. Таким образом, польза от их применения
согласно одобренным FDA показаниям превышает возможные риски.
Применение же СЛП вне одобренных FDA показаний несколько повышает
риск как поздних ТС, так и смерти, ИМ по сравнению с использованием по
показаниям. Кроме того, в совместном заявлении SCAI/ACC/AHA в 2005 года
рекомендовано увеличить срок приема тиенопиридинов до 12 месяцев [99].
Вследствие противоречивости полученных данных, в разных странах стали
создаваться регистры пациентов, в которых отслеживалась судьба пациентов
после имплантации СЛП и ГМС в течение длительного периода времени.
Подобные регистры помогают в оценке эффективности применения СПС и их
влиянии на прогноз.
Таким образом, с учетом все более широкого применения СЛП в частности
СПС у различных категорий больных, в том числе и очень высокого риска,
требуется оценить их влияние на долгосрочный прогноз пациентов. Данные
литературы по этому вопросу противоречивы, что требует дальнейшего изучения указанной проблемы.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оценить отдаленные исходы заболевания у больных с различными формами ИБС после имплантации СПС и ГМС в ходе 3-х летнего наблюдения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1.Сравнить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у больных после имплантации СПС и ГМС при длительном наблюдении.
2. Определить частоту развития поздних тромбозов
(по критериям ARC) после имплантации СПС и ГМС.
3. Оценить потребность в проведении повторной реваскуляризации
миокарда после имплантации СПС и ГМС в отдаленном периоде.
4.Изучить взаимосвязь между исходными клиническими и
ангиографическими характеристиками пациентов, проводимым лечением
после стентирования и частотой развития неблагоприятных событий, в том
числе и поздних ТС
Научная новизна
На базе большого клинического материала продемонстрирована долгосрочная
эффективность СПС в плане снижения частоты потребности проведения
повторной реваскуляризации миокарда.
В сравнительном исследовании не было выявлено увеличения частоты развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных после имплантации СПС.
Установлено, что частота развития поздних тромбозов у больных СПС достоверно не отличается от таковой у больных с ГМС. Выявлено увеличение риска развития поздних тромбозов СПС при использовании прямого стентирования, а также при прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после проведения процедуры. Практическая значимость
На основании полученных данных можно рекомендовать использование СПС у
пациентов с различными формами ИБС.
При прекращении приема тиенопиридинов в первые 2 месяца после
имплантации СПС повышается риск развития поздних тромбозов. Выявлена
недостаточная приверженность пациентов к приему двойной антиагрегантной
терапии.
История развития
Появление СЛП явилось самой значимой инновацией в интервенционной кардиологии начала 21 века. Возможность снижения частоты внутристентового рестеноза с помощью лекарственных препаратов обсуждалась с момента появления ГМС. Исследования с различными пероральными лекарственными препаратами не показали долгосрочного эффекта [13]. Теоретически, сами стенты могли послужить идеальными системами доставки необходимого препарата к месту действия, что позволило бы избежать использования высоких доз. Поэтому были предприняты огромные усилия по созданию стентов с активным покрытием, которые бы позволили уменьшить частоту развития внутристентового рестеноза. Разработка подходящего носителя для лекарственного препарата является весьма трудной задачей, так как, во-первых, он должен обеспечивать контролируемое высвобождение лекарственного препарата, не усиливать воспалительную реакцию в месте имплантации стента, а также не быть тромбогенным. С другой стороны, он должен обладать достаточной прочностью, чтобы выдержать имплантацию, стерилизацию. В разное время в качестве полимера испытывались фосфорилхолины, керамические материалы, биосовместимые неразрушающиеся, биоразрушающиеся, а также растворяющиеся покрытия [14].
Первым успешным СЛП стал стент Сайфер, в котором применялся не разрушающийся полимер, а в качестве лекарственного препарата - сиролимус. В первом клиническом опыте по имплантации СПС, проводившемся в Роттердаме и Сан Пауло, использовались 2 варианта стента: с быстрым высвобождением препарата и медленным. Через 4 месяца в обоих случаях при контрольной коронароангиографии и внутрисосудистом ультразвуковом исследовании была выявлена лишь минимальная пролиферация интимы [25]. В последующем в клиническую практику была внедрена модель с медленным высвобождением препарата.
Данные первых рандомизированных исследований Первым крупным исследованием по сравнению СПС и ГМС было исследование RAVEL (Randomized Study with the Sirolimus-Eluting Velocity Balloon Expandable Stent) в котором 238 пациентов в 14 центрах Европы и Латинской Америки, с гемо динамически значимым поражением одного сегмента нативной коронарной артерии были рандомизированы в группу СПС и ГМС [16]. Через 6 месяцев при контрольной ангиографии в группе ГМС частота развития бинарного рестеноза составила 26,6 %. В то время как в группе СПС ни одного случая рестеноза отмечено не было (р-0,001). Через 1 год частота развития комбинированной конечной точки смерть/ИМ/повторная реваскуляризация в группе СПС была статистически значимо ниже, чем в группе ГМС (5,8% против 28,8%, р-0,001) за счет разницы в частоте повторной реваскуляризации.
По результатам исследования RAVEL стент Сайфер в апреле 2002 года был одобрен для клинического применения в Европейском союзе. Во втором исследовании SIRIUS (Sirolimus-coated VELOCITY Stent in Treatment of Patients with de novo Coronary Artery Lesions) участвовало 53 центра США [17]. В нем 1058 пациентов со стабильной стенокардией и однососудистым поражением также были рандомизированы в группу ГМС или СПС. В этом исследовании участвовали пациенты с более высоким риском сердечнососудистых осложнений. Бинарный рестеноз через 8 месяцев в группе СПС встречался значительно реже - 3,2% против 35,4% (р-0,001) Частота развития сердечно сосудистых осложнений через 270 дней в группе СПС составила 7,1 % против 16,6% в группе ГМС (р-0,001) за счет меньшей потребности в повторной реваскуляризации - 4,1 % против 16,6% (р-0,001). Частота развития тромбоза стента между группами ГМС и СПС не отличалось. На основании данным 2-х вышеуказанных исследований СПС, в 2003 году был зарегистрирован FDA для применения в США.
К началу 2008 года разрешено к применению 4 СЛП - стенты Сайфер, Таксус, Эксайенс, Индевар. В настоящее время во всем мире установлено около 10 миллионов СЛП и количество процедур с их использованием продолжало расти вплоть до 2006 г. Публикации, говорящие об увеличении частоты развития поздних тромбозов после имплантации СЛП привели к значительному сокращению частоты их применения, особенно в США [7].
Механизм действия СЛП
Данные первых рандомизированных исследований Первым крупным исследованием по сравнению СПС и ГМС было исследование RAVEL (Randomized Study with the Sirolimus-Eluting Velocity Balloon Expandable Stent) в котором 238 пациентов в 14 центрах Европы и Латинской Америки, с гемо динамически значимым поражением одного сегмента нативной коронарной артерии были рандомизированы в группу СПС и ГМС [16]. Через 6 месяцев при контрольной ангиографии в группе ГМС частота развития бинарного рестеноза составила 26,6 %. В то время как в группе СПС ни одного случая рестеноза отмечено не было (р-0,001). Через 1 год частота развития комбинированной конечной точки смерть/ИМ/повторная реваскуляризация в группе СПС была статистически значимо ниже, чем в группе ГМС (5,8% против 28,8%, р-0,001) за счет разницы в частоте повторной реваскуляризации.
По результатам исследования RAVEL стент Сайфер в апреле 2002 года был одобрен для клинического применения в Европейском союзе. Во втором исследовании SIRIUS (Sirolimus-coated VELOCITY Stent in Treatment of Patients with de novo Coronary Artery Lesions) участвовало 53 центра США [17]. В нем 1058 пациентов со стабильной стенокардией и однососудистым поражением также были рандомизированы в группу ГМС или СПС. В этом исследовании участвовали пациенты с более высоким риском сердечнососудистых осложнений. Бинарный рестеноз через 8 месяцев в группе СПС встречался значительно реже - 3,2% против 35,4% (р-0,001) Частота развития сердечно сосудистых осложнений через 270 дней в группе СПС составила 7,1 % против 16,6% в группе ГМС (р-0,001) за счет меньшей потребности в повторной реваскуляризации - 4,1 % против 16,6% (р-0,001). Частота развития тромбоза стента между группами ГМС и СПС не отличалось. На основании данным 2-х вышеуказанных исследований СПС, в 2003 году был зарегистрирован FDA для применения в США.
К началу 2008 года разрешено к применению 4 СЛП - стенты Сайфер, Таксус, Эксайенс, Индевар. В настоящее время во всем мире установлено около 10 миллионов СЛП и количество процедур с их использованием продолжало расти вплоть до 2006 г. Публикации, говорящие об увеличении частоты развития поздних тромбозов после имплантации СЛП привели к значительному сокращению частоты их применения, особенно в США [7]. Таким образом, вопрос о влиянии СЛП на частоту развития позднего ТС и прогноз пациентов является, пожалуй, в настоящее время одним из самых актуальных.
Внутристентовыи рестеноз, который часто называют ахиллесовой пятой стентирования, является мультифакторным процессом. Помимо основного механизма - пролиферации гладкомышечных и эндотелиальных клеток, важную роль в его развитии также играют эластическое спадение сосудистой стенки, реорганизация тромба, ремоделирование и воспаление [18]. Стент Сайфер, как и любой СЛП состоит из 3 компонентов: металлическая основа (обычный голометаллический стент), полимер, лекарственное вещество, выделяющееся из полимера. В нем используется сиролимус (рапамицин) вещество, встречающееся в природе как продукт жизнедеятельности актиномицет Streptomyces hydroscopius и относящееся по химической структуре к макролидам. Сиролимус обладает мощными антипролиферативными и иммуносупрессивными свойствами. Он взаимодействует с белком FKBP506 [19], который в свою очередь, связывается с белком mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих). Активированный mTOR блокирует клеточный цикл развития в основном гладкомышечных клеток на этапе перехода из фазы G1 в фазу S, а также ингибирует миграцию гладкомышечных клеток в интиму. Таким образом, останавливается образование неоинтимы - ключевого механизма внутристентового рестенозирования.
Исследуемая популяция
Функциональный класс стенокардии оценивался согласно Классификации Канадского кардиологического общества. Под нестабильной стенокардией понимались случаи ухудшения течения ИБС: появление стенокардии покоя, впервые возникшая стенокардия по крайней мере III ФК (в течение 2-х месяцев), отчетливое ухудшение течения ранее стабильной стенокардии, за исключением случаев постинфарктной стенокардии. Случаи развития стенокардии в течение 2-х недель после развития ОИМ были выделены в отдельную группу ранней постинфарктной стенокардии.
Мы учитывали основные факторы риска ИБС: пол, возраст, курение, гиперлипидемию, АГ, СД 2 типа. С учетом постоянных изменений значений, определяемых как нормальный уровень холестерина, мы считали, что у больного имеется гиперлипидемия, если у него ранее выставлялся диагноз гиперлипидемии либо уровень общего холестерина на момент включения был равен или превышал 5,0 ммоль/л.
Диагноз ИМ устанавливался на основании критериев ESC/ACC 2000 г. Фиксация конечной точки проводилась на основании официальных медицинских и юридических документов, а в случае невозможности - при опросе родственников. Для определения тяжести поражения коронарного русла использовалась классификация АСС/АНА (смотри Таблицу 1). о Концентричность о Неангулированный сегмент о Ровные контуры о Слабовыраженный кальциноз либо его отсутствие о Отсутствие окклюзии, устьевого поражения, бифуркационного поражения, признаков тромба.
2. Поражение типа В о Концентрическое поражение протяженностью от 10 до 20 мм. о Эксцентрическое поражение о Умеренная извитость проксимального сегмента о Умеренно ангулированный пораженный сегмент (от 45 до 90 ). о Умеренный или выраженный кальциноз о Окклюзия сроком менее 3-х месяцев о Устьевой либо бифуркационный стеноз о Признаки тромба 3. Поражение типа С о Диффузное поражение (протяженность более 20 мм) о Выраженная извитость проксимального сегмента о Ангулированность пораженного сегмента более 90 о Окклюзия сроком более 3-х месяцев о Дегенерированные венозные шунты с наличием стенозов.
Внутристентовыи рестеноз определялся как выявленное при повторной ангиографии сужение в месте имплантации стента больше или равно 50%. В качестве критерия долгосрочной эффективности СПС использовалась частота потребности в проведении повторной реваскуляризации миокарда (коронарное шунтирование/ЧКВ) вследствие развития внутристентового рестеноза.
В своей работе для определения ТС мы использовали классификацию ARC (Academic Research Consortium), которая в настоящее время является общепринятой (Таблица 2)
Поздний тромбоз 30 дней-1 год; Очень поздний тромбоз, через 1 год и более Доказанный тромбоз стента:
1)тромбоз, подтвержденный при ангиографии кровоток по шкале TIMI 0, при этом окклюзия начинается в месте установки стента или в 5 мм проксимальнее или дистальнее места установки, при наличии ангиографических признаков тромба либо кровоток по шкале TIMI 1,2,3 при этом нарушение кровотока начинается в месте установки стента или в 5 мм проксимальнее или дистальнее места установки стента, при наличие ангиографических признаков тромба и обязательном развитии у пациента в течение 48 часов, предшествующих ангиографии по крайней мере одного из указанных клинических признаков: а) появление типичной клиники стенокардии в покое б) появление ишемических изменений на ЭКГ в) типичное повышение и снижение маркеров повреждения миокарда (возникающее не во время процедуры)
Клинико-ангиографические характеристики больных
Всего согласно критериям включения/исключения в исследование было включено 613 пациентов (338 пациентам был имплантирован СПС и 275 пациентам - ГМС). Среднее время наблюдения составило 41±0,53 месяцев. Исходные клинические характеристики пациентов указаны в Таблице 3. В целом, в обеих группах подавляющее большинство пациентов составляли мужчины (85-87 %) среднего возраста (53 года). В обеих группах отмечалась высокая распространенность факторов риска ИБС, частота встречаемости которых между группами достоверно не различалась. Средний уровень холестерина был невысоким, так как значительное количество пациентов принимала липидснижающую терапию. СПС значительно чаще использовались в случае стабильной стенокардии, в то время как ГМС отдавалось предпочтение в случае ранней постинфарктной стенокардии. Достоверно чаще в группе ГМС встречался постинфарктный кардиосклероз. У 15,7 % пациентов в группе ГМС и у 11% в группе СПС было указание в анамнезе на ранее проводившуюся реваскуляризацию миокарда (4KB и КШ).
При проведении КАГ частота выявления 1, 2, 3-х сосудистого поражения в группе СЛП была примерно одинаковой (соответственно 34%, 32%, 33%) и достоверно не отличалось отличалась от пациентов, которым был имплантирован ГМС (см. Таблицу 4). В обеих группах довольно часто встречалось тяжелое поражение типа С (25,7%-32,0 %), что подтверждает высокий сердечно-сосудистый риск исследуемой популяции. У каждого пятого пациента имплантация стента проводилась без предилятации. Часто проводилось стентирование бифуркационных, а также окклюзионных поражений. Табл. 4 Ангиографические характеристики пациентов
Наиболее часто стентировались крупные артерии ПНА, ОА, ПКА. На долю более мелких артерий приходилось менее 4% всех проводившихся вмешательств. В среднем, СПС были достоверно длиннее и меньше диаметром (Таблица 5). Наиболее часто проводилась установка 1-2 стентов. При необходимости имплантации 3-х стентов достоверно чаще использовался СПС (5,1 % против 1,5%). Эту тенденцию подтверждает и расчет по группам среднего количества стентов имплантированных у одного пациента. Таблица 5. Характеристики стентирования В группе СПС отмечалось значительно более частое использование в момент проведения первичной процедуры блокаторов ИЬЯПа рецепторов (25% против 12%, р-0,002). В Таблице 6 представлены данные по приему пациентами лекарственных препаратов на момент завершения исследования. В целом, в обеих группах приверженность к терапии, которая влияет на прогноз пациентов с ИБС на момент завершении исследования, была выше, чем в регистрах пациентов, которым не проводилась 4KB, Так, например, частота приема статинов составляла 70%, бетаблокаторов более 80%. Однако, в течение 3,5 лет наблюдения 13% больных в группе СПС и 8% в группе ГМС прекратили принимать аспирин. Пациенты в группе СПС принимали тиенопиридины в течение более длительного времени (8,7 против 7,1 месяцев, р-0,013). Распределение частоты приема тиенопиридинов по месяцам указано на Рис. 1. В группе ГМС в течение указанного срока наблюдения было отмечено 3 смерти от рака легких, 1 смерть от рака желудка, 3 смерти от инсульта, 2 фатальных ИМ, 8 случаев смерти от острой сердечно-сосудистой недостаточности. В группе СПС умерли 20 человек: 13 случаев смерти от острой сердечнососудистой недостаточности, 2 случая рака легких, 1 фатальное кровотечение из ЖКТ, 3 фатальных инсульта, 1 фатальный ИМ. Таким образом, в структуре смертности в обеих группах преобладали сердечно-сосудистые причины, что отражает высокий сердечно-сосудистый риск включенных больных. Рисунок 3. Общая смертность
