Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 8
1.1. Метаболический синдром и артериальная гипертония как его составляющая . 8
1. 2. Артериальная гипертония как проявление нарушений жирового обмена . 15
1.3. Роль симпато-адреналовой системы в патогенезе метаболического синдрома. 21
1. 4. Лечение метаболического синдрома. 27
1. 5. Методы контроля эффективности лечения больных артериальной гипертонией в условиях санатория 36
Глава II. Материал и методы исследования. 42
2. 1. Критерии включения и исключения больных в исследование 42
2. 2. Методы исследования. 43
Глава III. Результаты собственных исследований 55
3. 1. Общая характеристика больных 55
3.2. Состояние липидного, углеводного и пуринового обменов, симпато-адреналовой системы, показатели центральной и периферической гемодинамики у больных АГ с различной массой тела 60
3.3. Результаты клинико-инструментальных методов исследования у больных АГ с различными индивидуальными значениями Р-АРМ 72
3.4. Клинико-инструментальные и лабораторные показатели у больных АГ с метаболическими нарушениями под влиянием комплексного лечения в условиях санатория 74
Выводы 110
Практические рекомендации 111
Список литературы 112
- Метаболический синдром и артериальная гипертония как его составляющая
- Артериальная гипертония как проявление нарушений жирового обмена
- Критерии включения и исключения больных в исследование
- Общая характеристика больных
Введение к работе
Артериальную гипертонию, являющуюся частью метаболического
синдрома, в настоящее время рассматривают как особую форму, при лечении
которой используют, наряду с гипотензивными препаратами,
бальнеотерапию и другие физические факторы, улучшающие
метаболические процессы [76, 78]. Считают, что определяющую роль в
патогенезе метаболических нарушений играет изменение
инсулинстимулированного усвоения глюкозы клетками периферических тканей, т. е. инсулинорезистентность (Reaven G.M., 1988 и 2003; Landsberg L., 1996). Однако, с одной стороны, не у всех больных АГ и ожирением выявляют инсулинорезистентность, с другой стороны, показано, что инсулинорезистентность может являться одной из составляющих метаболического синдрома (Borona Е., 1998; Haffher S., 1999). При сочетании артериальной гипертонии с СД типа 2 или НТГ, дислипидемией, гиперурикемией частота выявления инсулинорезистентности составляет 95 % [87]. Распространенность метаболического синдрома в общей популяции довольно высока и колеблется от 14 до 24 % (Бутрова С.А., 2004).
Включение в терапию артериальной гипертонии санаторно-курортных факторов оказывает неспецифическое воздействие на сосудистый тонус и метаболические процессы в организме.
В настоящее время эффективность лечения больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями в условиях санатория принято оценивать, наряду с клиническими параметрами: самочувствием больных, снижением АД, уменьшением доз принимаемых гипотензивных, антиангинальных и сахароснижающих препаратов, и лабораторными методами, характеризующими метаболические процессы в организме (липидный, углеводный, пуриновый обмены) в динамике, а также - по показателю неспецифических реакций адаптации, рассчитанному по лейкоцитарной формуле [25]. Оценка метаболических показателей в динамике в условиях санатория не только достаточно сложна, так как связана
с дополнительными материальными затратами, но и малоинформативна вследствие короткого пребывания в санатории. В связи с этим оправдан поиск методов контроля эффективности лечения больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями в условиях санатория, которые наряду с объективными и количественными характеристиками, были бы недороги, нетрудоемки и отражали патогенетические механизмы регуляции обменных процессов.
Цель исследования - разработать комплекс методов оценки эффективности лечения больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями в условиях санатория.
Задачи исследования:
Исследовать показатели липидного, углеводного и пуринового обменов у больных АГ с нормальной и повышенной массой тела.
Изучить состояние симпато-адреналовой системы по величине Р-адренорецепции мембран эритроцитов (р-АРМ) у больных АГ с метаболическими нарушениями в динамике.
Оценить тип адаптационной реакции и уровень реактивности организма по лейкоцитарной формуле у больных АГ с метаболическими нарушениями в динамике.
Исследовать показатели центральной и периферической гемодинамики у больных АГ с метаболическими нарушениями в процессе лечения в условиях санатория и сопоставить их с величинами Р-АРМ.
Оценить влияние комплексного лечения больных АГ с метаболическими нарушениями в условиях санатория на клиническое состояние больных, реактивность и тип адаптационной реакции, величину р-адренорецепции мембран эритроцитов и сосудистый тонус.
Научная новизна
Впервые в условиях санатория проведено комплексное обследование больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями, у которых оценены состояние липидного, углеводного, пуринового обменов,
исследованы показатели центральной и периферической гемодинамики, изучена активность симпато-адреналовой системы по величине (3-адренорецепции мембран эритроцитов (р-АРМ), тип адаптационной реакции и уровень реактивности организма по лейкоцитарной формуле. Все основные исследования проведены в динамике.
Установлено, что у больных АГ с полным и неполным метаболическим синдромом по мере повышения индекса массы тела и степени абдоминального ожирения нарастают нарушения липидного, углеводного и пуринового обменов.
На основании результатов исследования показателя р-адренорецепции мембран эритроцитов ((3-АРМ) установлено, что у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями отмечается десенситизация адренорецепторов как отражение повышенной активности симпато-адреналовой системы, усугубляющаяся по мере выраженности нарушений метаболических процессов в организме у больных АГ.
Впервые показано, что динамичным параметром, способным
объективно, количественно отражать эффективность лечения больных АГ с
метаболическими нарушениями в условиях санатория, наряду с
распространенным методом оценки сосудистого тонуса, определяемым по
показателю реографического индекса методом периферической
реовазографии, является величина Р-АРМ, отражающая степень
десенситизации адренорецепторов в условиях повышенной активности симпато-адреналовой системы.
Практическая значимость
У больных АГ с повышенной массой тела целесообразно включить в план обследования наряду с показателями, характеризующими состояние метаболических процессов в организме - липидного, углеводного и пуринового обменов, величину р-адренорецепции мембран эритроцитов (Р~ АРМ), отражающую степень десенситизации адренорецепторов под влиянием эндогенных катехоламинов.
Для оценки эффективности лечения больных АГ с метаболическими нарушениями в условиях санатория могут быть рекомендованы исследование величины (З-адренорецепции мембран эритроцитов ({3-АРМ) и реографический индекс, как динамичные, нетрудоемкие, количественные критерии.
Положения, выносимые на защиту
У больных артериальной гипертонией по мере повышения массы тела нарастают изменения липидного, углеводного и пуринового обменов и степень десенситизации адренорецепторов, определяемая по показателю Р-АРМ.
При исследовании показателей центральной и периферической гемодинамики, величины Р-АРМ, типа реакции адаптации и уровня реактивности, наиболее динамичными являются величина Р-АРМ и значения реографического индекса, что позволяет рекомендовать их в качестве объективных, количественных критериев эффективности лечения больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями в условиях санатория.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику терапевтического отделения Базового санатория им. Ломоносова, санатория «Дружба — Геленджиккурортсервис».
Публикации
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе одна статья в центральном журнале.
Апробация работы
Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедр внутренних болезней и ревматологии с/ф МГМСУ, эндокринологии и диабетологии ФПДО ММА им. И.М.Сеченова, врачей поликлиники № 35 Юго-Восточного округа г. Москвы и врачей ГКБ № 67 г. Москвы 20 октября 2004 г.
Метаболический синдром и артериальная гипертония как его составляющая
Согласно современным представлениям, объединяющей основой всех проявлений метаболического синдрома является первичная инсулинорезистентность и связанная с ней системная гиперинсулинемия. Предположение о важной роли инсулина в атерогенезе высказывалось неоднократно [31, 44, 71, 269]. Гиперинсулинемия, с одной стороны, является компенсаторной, то есть необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; с другой - патологической, способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД типа 2, ИБС и других проявлений атеросклероза [142]. Гиперинсулинемия в результате популяционных исследований признана важнейшим фактором риска этих заболеваний [103, 108, 237, 250, 257]. Инсулинорезистентность - это снижение реакции инсулин-чувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации. Изучение генетических факторов, обусловливающих развитие инсулинорезистентности, показало ее полигенный характер. В развитии нарушений чувствительности к инсулину могут иметь значение мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, рз-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-а, разобщающего протеина (UCP-1), а также молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина (увеличение экспрессии Rad-белка и UPC-1 - ингибитора тирозинкиназы инсулинового рецептора в мышечной ткани, снижение мембранной концентрации и активности внутриклеточных транспортеров глюкозы — GLUT-4 в мышечной ткани) [15, 4]. Важную роль в развитии и прогрессировании инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических расстройств играет жировая ткань абдоминальной области, нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению, повышенная активность симпатической нервной системы.
Ожирение не было включено G. Reaven в первоначальное описание синдрома X, однако многие авторы едины во мнении, что абдоминальное ожирение является неотъемлемым компонентом метаболического синдрома [260, 112]. В литературе давно обсуждается вопрос о влиянии локализации жировой ткани на толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину. Популяции, в которых выявлена высокая распространенность СД типа 2 -индейцы Пима, американцы мексиканского и японского происхождения [164, 198], характеризуются большой частотой абдоминального ожирения и инсулинорезистентности, чем популяции европеоидной расы. Распределение жировой ткани в теле человека подвержено генетическому контролю [112] (рис.1). Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Еще в 1985 г. M.Modan и соавт. [200] предположили, что гиперинсулинемия может служить связующим звеном между АГ, ожирением и НТГ. Сочетание гиперинсулинемии с артериальной гипертонией наиболее часто встречается у больных сахарным диабетом типа 2 и у лиц с ожирением [200,116, 189,223,241,134]. Данные, полученные при эпидемиологическом исследовании, поведенном в Сан Антонио (США) выявили, что среди не страдающих сахарным диабетом потомков родителей-диабетиков была обнаружена гиперинсулинемия, которая ассоциировалась с большой распространенностью АГ [217]. Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление: в стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса [ 36, 109, 98, 113, 154, 159, 166, 172, 171, 184, 206, 225, 226, 235, 239, 240, 242, 247,248, 254, 255, 266, 258]. стимулирует активность ренин-ангиотензиновой системы [28, 29, 30, 56, 106, ПО, 190,244,245, 199,270]. блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, К+ и Са2+-зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание К+, приводящее к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям [13, 28, 29]. в повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов [9, 13, 28, 36, 158, 234, 9, 263]. « стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущее за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления [13, 28, 36, 234, 263]. Ранняя диагностика метаболического синдрома - это в первую очередь предупреждение или отсрочка манифестации СД типа 2, АГ и атеросклеротических сосудистых заболеваний. Важно разработать оптимальную схему ранней диагностики и выявления больных, относящихся к группе высокого риска развития метаболического синдрома.
Артериальная гипертония как проявление нарушений жирового обмена
Взаимосвязь между АГ и ожирением подтверждена в многочисленных исследованиях. Во Фрамингемском исследовании выявлена четкая связь частоты АГ с возрастом и увеличением массы тела [156]. По данным этого исследования, впервые выявленная АГ в 70 % случаев сочетается с ожирением или избыточной массой тела.
Гетеборгское проспективное эпидемиологическое исследование не только подтвердило роль ожирения как фактора риска развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета и смерти от любых причин, но и продемонстрировало зависимость этих показателей от типа ожирения [224].
Установлено, что отложение жировой клетчатки в абдоминальной области (андроидное ожирение, синоним: висцеральное, центральное, абдоминальное, «верхнее») более четко связано с заболеваемостью и смертностью, чем ее накопление в области бедер (гиноидное ожирение, синонимы: илеофеморальное, глютеофеморальное, «нижнее»), или чем ИМТ [1, 102, 129, 161, 162, 163]. Отношение окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ) является наиболее простым показателем, который используется для оценки характера распределения жировой ткани. Мужчины и женщины входят в группу риска в том случае, если оно больше или равно, соответственно, 0,90 и 0,80 [175]. Отношение ОТ / ОБ является независимым от ИМТ маркером риска смерти [174, 191]. Проспективные исследования показали, что большая масса абдоминальной жировой ткани связана с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [174, 175, 176, 177, 185], дислипопротеинемии, сахарного диабета типа 2 [111] как у мужчин, так и у женщин.
Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность (3-адренорецепторов (особенно pV типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую а2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение [213, 97]
При увеличении массы висцерального жира в кровоток через систему воротной вены поступает избыточное количество свободных жирных кислот, которое может в 20 - 30 раз превышать их концентрацию, наблюдаемую при отсутствии висцерального ожирения. В результате этого печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот (СЖК) [112].
Повышение уровня СЖК в портальном и системном кровотоке вызывает целый ряд нарушений углеводного и жирового обмена, а также изменения системы фибринолиза и функции эндотелия. В печени СЖК активируют глюконеогенез, что приводит к увеличению продукции глюкозы печенью и развитию гипергликемии натощак. В системном кровотоке они снижают активность фосфатидилиндозитол-3-киназы инсулинового рецептора [231] и угнетают транспорт глюкозы внутрь клеток, что также способствует развитию гипергликемии (эффект липотоксичности) [84]. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle [13], СЖК, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза - жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии (рис. 2).
Критерии включения и исключения больных в исследование
В соответствии с целью и задачами исследования, нами в 2001 - 2003 гг. проводилось обследование и лечение пациентов в Базовом санатории имени М. В. Ломоносова, отвечающих критериям включения и исключения. Критериями включения в группу наблюдения и лечения явились: о наличие артериальной гипертонии длительностью не менее 6 месяцев; о ИМТ 25.0-39.9 кг/м2; возраст 18 - 65 лет. Критерии включения в контрольную группу те же, но ИМТ 20.0 - 24.9. Критерии исключения: ИБС, недостаточность кровообращения II и III степени, пороки сердца, мерцательная аритмия, АВ-блокада I—III ст., перенесенное ОНМК, перемежающаяся хромота, гепатиты, цирроз печени, хронические воспалительные заболевания почек в стадии обострения, заболевания крови (анемии, лейкозы и др.). АГ тяжелого течения (ДАД в покое свыше 115 мм.рт.ст.) Беременность; алкоголизм. « Стигмы вторичного ожирения. К вторичному ожирению относили: эндокринное (болезнь или синдром Иценко-Кушинга, инсулинома, гипотиреоз, гиперпролактинемия), церебральное или «гипоталамическое» (адипозогенитальная дистрофия, синдромы Морганьи-Стюарта-Мореля, Клейне-Левина), ожирение, обусловленное наследственными синдромами (Беквита-Видемана, Барде-Бидля, Прадера-Вилли, Альстрема, Клайнфельтера, Тернера), ожирение, индуцированное приемом лекарственных средств (глюкокортикостероидов, пероральных контрацептивов, антисеротониновых препаратов [перитол], трициклических антидепрессантов, пизотифена, тиоридазина [сонапакс]). Всего обследовано 106 человек (39 мужчин, 67 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (средний возраст 47 лет). Общеклинические методы Всем пациентам проводили общеклиническое исследование: оценку жалоб, анамнеза и сопутствующих болезней, физикальное обследование, выполняли общие анализы крови, мочи, регистрировали ЭКГ. Запись ЭКГ осуществляли в 12-и стандартных отведениях на аппарате фирмы Hewlett Packard (США). Всем обследуемым измеряли АД на обеих руках (первые 3 дня ежедневно, в последующем каждые 2-4 дня в зависимости от исходного уровня АД). Измерение АД проводили в положении больного сидя, манжету накладывали на плечо на уровне сердца. За час до измерения АД исключали употребление кофе и крепкого чая, за 30 минут - курение. Исключали также применение симпатомиметиков, в том числе назальные и глазные капли. Измерение АД проводили в покое после 5-минутного отдыха. В случае если процедуре измерения АД предшествовала значительная физическая или эмоциональная нагрузка, период отдыха продляли до 15-30 минут. Для оценки уровня АД на каждой руке выполняли не менее трех измерений с интервалом не менее минуты, при разнице 8 и более мм рт.ст. производили 2 дополнительных измерения. За конечное (регистрируемое) значение принимали среднее из двух последних измерений (ДАТ-1 [65]). Соматометрический метод Окружность талии (ОТ) измеряли в самой узкой части тела, располагающейся между нижним ребром и крыльями подвздошных костей, с точностью до 0.001 м. Окружность бедер (ОБ) измеряли ниже больших бедренных бугров, на уровне наиболее выступающих частей ягодиц, с точностью до 0.001 м. Вычисляли индекс ОТ/ОБ, на основе которого осуществляли фенотипирование первичного ожирения. При значениях ОТ/ОБ 0.9 у мужчин и 0.8 у женщин диагностировали абдоминальное ожирение. Измерение массы тела проводили на весах медицинских РП-150 МГ с точностью до 0.05 кг. Рост (в единицах СИ - длина) измеряли ростомером медицинским с точностью до 0.005 м. Вычисляли ИМТ = масса тела (кг) / рост2 (м). Все антропометрические измерения проводили натощак в утренние часы. Для характеристики степени ожирения использовали критерии ВОЗ (1997) [262], представленные в таблице 1. Диагноз метаболического синдрома устанавливали в соответствии с критериями комитета экспертов Национальной образовательной программы США по холестерину, посвященной выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина крови у взрослых (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованными в 2001 г. [126]. Основные компоненты метаболического синдрома по критериям АТР III представлены в таблице 2.
Общая характеристика больных
Было обследовано и проведено лечение 106 больным АГ с различной массой тела (39 мужчин, 67 женщин) в возрасте от 18 до 65 лет (таблица 5). Большинство пациентов были в возрасте от 40 до 60 лет, в то время, как пациентов до 20 лет и старше 60 было наименьшее количество (35 чел., 33.02 %). Средний возраст обследованных составил 46,39 ± 1.00 лет. Эти данные представлены на рисунке 4. У всех больных согласно критериям ВОЗ/МО АГ (1999) и ДАГ 1 (2000) имела место АГ. Длительность АГ была от 8 месяцев до 30 лет (в среднем 8,04 ±0.62 лет). Для оценки степени ожирения использовали критерии ВОЗ (1997) [262] (таблица 1). Все больные основных групп имели повышенную массу тела, ИМТ у них колебался от 26 до 39, 9 кг/м2 (в среднем 30,77±0.45 кг/м2) и ОТ/ОБ - от 0,82 до 1,12 (в среднем 0,87±0.01). В соответствии с критериями ВОЗ по величине ИМТ все обследуемые были разделены на четыре труппы. Первая контрольная группа (19 чел.) представлена лицами с нормальной массой тела, преимущественно женщинами (14 чел.), которых было почти в 3 раза больше, чем мужчин (4чел.). Колебания ИМТ в этой группе находились в диапазоне от 20.0 до 24.5 кг/м2 (в среднем 22.50 ± 0.27 кг/м2). Рисунок 5. Распределение больных АГ в зависимости от ИМТ. Состав трех основных групп обследуемых был следующим. Вторая группа с избыточной массой тела (24 чел.) имели колебания ИМТ от 25.0 до 29.0 кг/м2 (в среднем 27.28 ± 0.23 кг/м2). В этой группе, напротив, преобладали мужчины (14 чел.), женщин было 10 чел. Наибольшее количество больных (42 чел.) были лица с ожирением I степени -третья группа; ИМТ у них колебался от 30.0 до 34.5 кг/м2 (в среднем 31.79 ± 0.22 кг/м2). Женщин (28 чел.) в этой группе было вдвое больше, чем мужчин (14 чел.). Четвертую группу составили лица с ожирением II степени (21 чел.). ИМТ в этой группе обследованных был наибольшим -от 35.0 до 39.9 кг/м2 (в среднем - 36.65 ± 0.35 кг/м2) и более чем в 2 раза преобладали женщины (15 чел.) против 6 мужчин. Распределение больных в зависимости от ИМТ представлено на рисунке 5. При анализе метаболических показателей наиболее выраженными были изменения средних значений общего холестерина (6.3±0.15 ммоль/л) и ХС ЛПНП (4.28±0.13 ммоль/л). Другие параметры липидного обмена (триглицериды, ХС ЛПВП), углеводного (глюкоза) и пуринового обмена (мочевая кислота) по средним величинам не выходили за пределы физиологической нормы (таблица 6). В тоже время индивидуальные значения этих показателей у части больных свидетельствовали о нарушениях метаболических процессов. В группе больных с нормальной массой тела признаков абдоминального ожирения (АО) и метаболических нарушений (по критериям АТР III) не выявлено. У больных с избыточной массой тела АО наблюдалось у 16.7 % больных, биохимические признаки метаболического синдрома (повышение уровней ТГ, ХС ЛПВП и/или глюкозы) - у 45.8 % (рисунок 6). В группе лиц с ожирением I степени процент больных с АО возрастал в 3,5 раза (57.1%) и другие метаболические нарушения имели место у 73.8% обследованных. При ожирении II степени АО имелось почти у всех больных (90.8 %) и лабораторные признаки метаболического синдрома - более чем у половины (52.4 %).
